Slide bài giảng thuốc điều trị ung thư

Đ i h c Y Dạ ọ ược
Thành ph H Chí ố ồ
Minh
TS. Thái Khắc Minh
Bộ Môn Hóa Dược
/>www.facebook.com/thaikminh

Ken Thai (thaikminh)
THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Một số định nghĩa
- Khối u, ung thư (neoplasms): một dạng phát triển mới
và bệnh hoạn của mô.
-
neoplasm lành tính
-
neoplasm ác tính
Neoplasms ác tính
- Wilm’s tumor, Hodgkin’s disease, Kaposi sarcoma.
- myeloma và lymphoma
- carcinomas
- sarcomas
Leukemia: sản xuất gấp đôi, gấp ba lượng bạch cầu bình thường
+ leukemia cấp tính: can thiệp vào sự sản xuất bình
thường những tế bào máu trắng trưởng thành.
+ leukemia mạn tính: sản xuất những tế bào máu trắng
trưởng thành bất thường
-
Di căn (metastases): khối u ác tính cuối cùng sẽ di căn nếu không
điều trị.

tế bào của khối u ác tính

phát tán khỏi khối u ban đầu
hệ bạch huyết và mạch máu

khối u thứ cấp.
CÁC BỆNH UNG THƯ CÓ THỂ CHỮA KHỎI
Ung thư nhau, bạch cầu cấp trẻ em dòng lympho
Bệnh Hodgkin, một số ung thư lympho (Burkin)
Ung thư tinh hoàn, K buồng trứng
Ung thư tử cung
Bướu Wilm
Sarcom cơ vân bào thai
Sarcom Ewing
Tăng bạch cầu tủy ở người lớn
-
Những nguyên tắc quan trọng
•
Sự tăng trưởng (proliferation)
Hai mặt quan trọng của đời sống tế bào:
(1)sự tổng hợp ADN cùng sự gián phân để tạo những tế bào mới
(2) sự biệt hóa tế bào để tạo ra những tế bào được biệt hóa.
Sự hoạt hóa khác thường của yếu tố tăng trưởng hay
sự biểu hiện giảm của chất ức chế tăng trưởng sẽ dẫn
đến mất việc kiểm soát bình thường sự tăng trưởng, đưa
đến sự sinh sôi nẩy nở tế bào gia tăng bất thường.
Nguyên nhân căn cơ của những sự khác thường nầy ở
mức độ tế bào chưa được xác định một cách hoàn toàn.
Tuy nhiên, người ta tin là do proto-oncogen, gen kiểm soát
sự tăng trưởng và biệt hóa bình thường, được chuyển
thành oncogen.
Oncogen làm biến đổi cơ chế kiểm soát tế bào, kích thích

những tiến trình cổ vũ sự phát triển tế bào.
* Chu kỳ tế bào (CKTB) và sự điều hòa
- G1/S và G2/M: 2 điểm kiểm sóat chủ yếu trong CKTB
- Yếu tố tăng trưởng và chất ức chế tăng trưởng (p53)
Ở những khối u, phần tế bào phát triển gia tăng so với tế
bào ngủ và chết nên có sự gia tăng hệ thống về số
lượng tế bào.
Ở những khối u, tế bào mới được tạo ra trong những
vùng thiếu oxy, gần trung tâm khối u hơn và ‘poorly
perfused’ (được sinh ra trong tình trạng không tăng
trưởng). Những tế bào này không nhạy cảm với thuốc.
Sau khi khối u tiếp xúc với hóa trị liệu, đa số những tế
bào ở phía ngoài, chủ yếu trong tình trạng tăng trưởng
nhạy cảm và bị tiêu; những tế bào ở tình trạng không
tăng trưởng có thể chuyển thành tình trạng tăng trưởng.
Để diệt tận gốc khối u cần phải nhiều chu kỳ hóa trị
liệu ung thư.
Căn bản sinh hóa về ung thư
- Kết quả của sự đa đột biến
- Quá trình hình thành ung thư và sự di căn bao gồm:
(1) Sự đột biến khởi đầu
(2) Giai đoạn tiến triển xảy ra trong suốt thời gian tế bào đột
biến phát triển được trợ giúp bằng cách tiếp xúc với những
hợp chất non-genotoxic khác.
(3) Một khối u nhỏ lành tính được tạo thành hay một chứng
loạn sản nhẹ xảy ra trong thời gian phát triển của
phenotype ác tính
(4) Khối u ác tính sơ khởi được hình thành
(5) Tế bào long ra, và định vị tại một vị trí xa và khối u thứ hai
hình thành (di căn).

Initiators, ít nhất ở những liều thấp, không gây ung thư,
mặc dù chúng thường xuyên gây đột biến. Không có sự
kích thích thứ cấp, sự chuyển dạng thành tế bào ác tính
không xảy ra. Tuy nhiên, nếu những tế bào nầy tiếp xúc với
một promoter, sự trỗi dậy của phenotype ác tính sẽ xảy ra.
Promoters trong sự vắng mặt của initiator nói chung sẽ
không gây độc tính trên gen (genotoxic) hay gây đột biến
gen (mutagenic).
Vài promoter quan trọng bao gồm:
-
12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetat (TPA)
- thuốc trừ sâu clor hữu cơ
- hormone thí dụ estrogen.
- Hóa chất
benzo[a]pyren
benzo[a]pyren 7,8-oxid
O
7,8-dihydrobenzo[a]pyren 7,8-diol
epoxid
hydroxylase
HO
OH
CYP450
CYP450
HO
OH
O
Guanin
HN
NH

N
N
N
O
OH
HO
OH
Sự họat hóa chuyển hóa của benzo[a]pyren
Đột biến điểm
trường hợp tồn tại dai dẳng
Ung thư
Chất sinh ung thư Lọai ung thư Nguồn từ môi trường
β-Naphtylamin bàng quang phẩm nhuộm
Amiang phổi
Bức xạ ion hóa phổi, xương quặng uranium
Hydrocarbon da, phỗi tiếp xúc hắc ín, sản phẩm đốt
Đa nhân thơm cháy (combustion products)
Ánh sáng UV da người tắm nắng, làm việc dứơi nắng

Aflatoxin gan thực phẫm bị nhiễm
Khói thuốc lá phỗi, miệng người hút thuốc
Tác nhân alkyl hóa xương, bang quang tác nhân hóa trị liệu ung thư
Nguồn các chất sinh ung thư
-
Virus oncogenic
Có nhiều ung thư ở người mà nguyên nhân có
thể liên quan đến virus.
-
Biểu hiện gen bị biến đổi
(1) biểu hiện oncogen bất thường hay gia tăng hoặc

(2) hoạt tính bị giảm của những chất kìm hãm khối u
(anti-oncogen).
Thí dụ: sự đột biến của p53 có thể cho phép sự
sinh sôi nẩy nở của những tế bào đột biến.
Điều trị ung thư
- Phẫu thuật
- Xạ trị
- Hóa trị liệu
- Nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu
(là những thuốc được phát triển nhằm can thiệp vào hoạt động của một
hoặc nhiều protein liên quan đến ung thư)
Bao gồm 2 nhóm
Kháng thể đơn dòng (hay Điều trị miễn dịch): 9 thuốc
Các phân tử nhỏ: 12 thuốc
Protein dung hợp: 1 thuốc
Doanh số của các thuốc điều trị ung thư nhóm hóa trị liệu và nhóm điều
trị hướng mục tiêu năm 2005-2009 tại Hoa kỳ. Doanh số cho thấy có sự
tăng về thị phần của nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu.
Thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu
Phân chia thị phần của các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu năm
2009 tại thị trường Hoa kỳ.
Tổng doanh số đạt 10,4 tỷ USD và doanh số của 5 thuốc hàng đầu
chiếm 86% doanh số.
(Đơn vị tỷ USD)
50% doanh số
phân tử nhỏ
5 thuốc hàng đầu
chiếm 86% doanh số
Các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu được chấp thuận sử dụng
Mở rộng các chỉ định của imatinib dựa trên sự chấp thuận của

Cục quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US FDA) từ năm 2001-2009
Imatinib
2009: doanh số imatinib tại Mỹ đạt 1,1 tỷ USD và doanh số trên toàn cầu đạt
3,95 tỷ USD.
Dự kiến năm 2014, doanh số trên toàn cầu của imatinib có thể được nhiều hơn
5 tỷ USD
Thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu
Các thụ thể liên kết tyrosin kinase
Imatinib (Gleevec
®
, Glivec
®
, Novartis)
thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR, epidermal growth factor receptor)
Small ligands:
Gefitinib (Iressa
®
, AstraZeneca, 2003, đã rút khỏi
thị trường),
Erlotinib (Tarceva
®
, Genentech/OSIP, 04.2005)
cho ung thư phổi, tụy và các dạng khác,
Lapatinib (Tycerb
®
, GlaxoSmithKline, 03.2007)
cho ung thư vú và phổi,
Kháng thể đơn dòng:
Cetuximab (Erbitux
®

, ImClone, Bristol-Myers
Squibb, 2004)
Panitumumab (Vectibix
®
, Amgen, 11.2006)
zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab
Mục đích của hóa trị liệu: là điều trị một ung thư đặc hiệu
- làm giảm kích thước của khối u trước khi giải phẫu,
- làm khối u nhạy cảm hơn đối với xạ trị,
- hoặc chặn đứng di căn sau khi khối u được lấy đi.
Hữu ích trong loại trừ khối u kích thước nhỏ; kém hiệu quả ở khối u lớn vì ở
khối u lớn thì sự tưới máu bị kém và các tác nhân hóa trị liệu ung thư khó vào
đến bên trong.
Thiếu tính chọn lọc của những tác nhân hóa trị liệu đối với tế bào bình thường
so với tế bào ác tính.
Tế bào ác tính, sinh sôi nẩy nở nhanh, bắt giữ những chất ngoại bào (thu
nhận thuốc) ở một tốc độ lớn hơn tế bào bình thường.
Một vài loại tế bào bình thường sinh sôi nẩy nở nhanh như tế bào tóc, tế bào
tủy xương, tế bào viền của dạ dày-ruột
rụng tóc, ức chế hệ miễn dịch, buồn nôn và tiêu chảy. Những tác
dụng nầy sẽ biến mất khi ngừng hóa trị liệu.
Hóa trị liệu ung thư
Thành công của hóa trị liệu ung thư
Sự phát hiện sớm là đóng vai trò quan trọng để có được tỉ lệ
sống sau 5 năm vì những khối u như thế thường nhỏ và
những khối u thứ hai thường không xuất hiện.
Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU
1. TÁC NHÂN ALKYL HÓA
2. CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA VÀ CHẤT TƯƠNG ĐỒNG
NUCLEOSID

3. KHÁNG SINH KHÁNG UNG THƯ
4. TÁC NHÂN CHỐNG PHÂN BÀO
5. HORMON LIỆU PHÁP
6. THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÁC
Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU
1. TÁC NHÂN ALKYL HÓA
Nitơ mustard:
Meclorethamin, Clorambucil, Melphalan,
Estramustin, Cyclophosphamid, Ifosphamid
MESNA: giải độc
Aziridin (Ethyleneimin):
Thiotepa
Methan sulfonat
: Busulfan
Nitrosourea:
Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU),
Streptozocin
Triazen:
Dacarbazin (DTIC), Temozolomid
Hợp chất platinum:
Cisplatin, Carboplatin
2. CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA VÀ CHẤT TƯƠNG ĐỒNG
NUCLEOSID
-
Chất chống chuyển hóa pyrimidin: cấu trúc tương tự Cytosin
(C), Thymin (T), và Uracil (U)
U: 5-Fluorouracil (5-FU), 5-Ethynyluracil, Floxuridin (5-
fluorodeoxyuridin) , Cytarabin (ARA-C), Gemcitabin
-
Chất chống chuyển hóa purin: Adenin (A) - Guanin (G)

G: 6- Mercaptopurin (6-MP), 6-Thioguanin,
A: Fludarabin phosphat, Cladribin (2-chloro fludarabin)
-
Các chất chống chuyển hóa khác
Acid folic: Methotrexat (MTX)
Chất giải độc tế bào: Calcium leucovorin
Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU
3. KHÁNG SINH KHÁNG UNG THƯ
-
Bleomycin: glycopeptid - đa cơ chế, tạo phức chelat là
chính
-
Dactinomycin hay actinomycin D: lèn vào DNA, ức
chế topoisomerase
-
Mitomycin C: alkyl hóa
-
Anthracyclin: Doxorubicin, Daunorubicin, idarubicin,
epirubicin, valrubicin: lèn vào DNA, ức chế topoisomerase
-
Mitoxantron: lèn vào DNA, ức chế topoisomerase
Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU