Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung Ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ KIM CHI

NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng
Mã số: 62.72.04.05

TÓM TĂT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC




Hà Nội, năm 2015

2



Công trình được hoàn thành tại : …………………………………

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung

Phản biện 1 : …………………………………………
Phản biện 2 : …………………………………………
Phản biện 3 : …………………………………………
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp
tại : …………………………………………………
Vào hồi ………… giờ……….ngày……….tháng…… năm
Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện :
Thư viện Quốc gia VN
Thư viện trường ĐH Dược HN






3


DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

1. Nguyễn Thị Kim Chi, Khu Thị Khánh Dung, Nguyễn Trung Hằng,
Nguyễn Thị Hồng Hà, Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên
Hương, Phạm Thúy Vân (2010), "Khảo sát nồng độ amikacin trong
máu ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi TW năm 2009", Tạp chí Nhi
khoa, 3(3&4), tr. 70-73.
2. Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh
Dung (2013), " Khảo sát chế độ liều dùng amikacin ở trẻ dưới 1 tuổi
tại bệnh viện Nhi Trung ương ", Tạp chí Dược học, 51(418), tr. 14-
22.
3. Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh

Dung, Lê Thị Minh Hương, Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thị Hồng Hà
(2013), "Đánh giá qui trình giám sát điều trị qua xác định nồng độ
AMK trong huyết tương tại bệnh viện Nhi TƯ", Tạp chí Dược học,
53(450), tr. 35-41.
4. Nguyễn Thị Kim Chi, Phạm Thị Hương Lý, Hoàng Thị Kim
Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Đào Minh Tuấn, Trần Thị Chi Mai
(2015), “Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo trong lựa chọn liều dùng
amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ương”, Tạp
chí Dược học, 55 (466), tr. 7-12.

4


A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM)
dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc
hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ưu hiệu quả
điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [2], [13]. Tại nhiều
nước trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có
khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid.
Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid
(AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí,
được sử dụng rộng rãi ở trẻ em điều trị các nhiễm khuẩn nặng như
nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện … [1]. Với đặc tính diệt
khuẩn phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi
nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần nồng độ ức chế tối
thiểu (MIC) trên vi khuẩn [18]. AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào.
Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc
trong máu giảm đi rất nhiều so với ở người lớn tại cùng mức liều

dùng [3], [12]. Việc tăng mức liều dùng cho đối tượng này là rất cần
thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế sự kháng
thuốc của vi khuẩn [6], [9], [11].
Tuy nhiên, AMK cũng như các kháng sinh nhóm AG khác có
khả năng gây hoại tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình,
ốc tai [8] [14]. Ở trẻ sơ sinh, do chức năng thận còn chưa hoàn thiện
nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở người lớn làm tăng nguy
cơ ngộ độc thuốc [5]. Vì vậy, việc TDM các AG thường chú trọng
việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (C
peak
) cho
hiệu quả diệt khuẩn tối ưu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (C
trough
)
an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy khi dùng thuốc kéo dài [5].

Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng
sinh nhóm AG ở các nước phát triển. Các nghiên cứu về TDM với
kháng sinh nhóm AG phát triển trên hầu khắp các nước. Tuy vậy, ở
Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG vẫn là một lĩnh
vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng
sinh nhóm AG ở trẻ em thì hầu như chưa được áp dụng ở một bệnh
viện nào. Tại bệnh viện Nhi TƯ, mỗi năm AMK được sử dụng với số
lượng lớn vì đây là bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là
những bệnh nhân có bệnh nặng. Việc giám sát điều trị thuốc là một
đòi hỏi cấp thiết.
2

2. MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
2.1 Mục tiêu của luận án

1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2.2. Nội dung luận án
- Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi với các
nội dung:
+ Xác định các thông số dược động học của AMK trên trẻ em
dưới 1 tuổi
+ Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy
cảm với AMK
+ Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô
phỏng Monte Carlo
- Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại
bệnh viện Nhi Trung ương:
+ Đánh giá tính hiệu quả của qui trình TDM amikacin
+ Đánh giá tính an toàn của qui trình TDM amikacin
3. Ý NGHĨA CỦA LUẬN ÁN
Trước thực tế vi khuẩn ngày càng phát triển tính kháng với
các kháng sinh trong đó có các AG, việc tăng liều dùng là rất cần
thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế kháng thuốc. Song điều
quan trọng hơn là việc can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu
nhằm đảm bảo an toàn trên bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em. Luận án đã
áp dụng các nguyên lý PK/PD để xây dựng qui trình TDM AMK nói
riêng và có thể vận dụng để xây dựng phương pháp TDM nói chung
cho các AG hoặc các kháng sinh khác nhằm đảm bảo sử dụng thuốc
hiệu quả và an toàn.
3

4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
- Công bố các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em Việt

Nam
dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi TƯ.
- Xây dựng qui trình TDM amikacin phù hợp với thực trạng sử dụng
amikacin, MIC amikacin trên vi khuẩn và các thông số dược động
học của amikacin ở trẻ em dưới 1 tuổi tại Việt Nam.
- Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo để đánh giá hiệu quả điều trị của
kháng sinh thông qua tỉ lệ đạt đích PK/PD tại các mức liều dùng đối
với quần thể vi khuẩn Gram âm và từng loại vi khuẩn Gram âm riêng
biệt. Đây là những số liệu có giá trị giúp thầy thuốc lâm sàng lựa
chọn liều và chế độ liều phù hợp.
- Chế độ liều TDM amikacin (20mg/kg/24 giờ) cho hiệu quả điều trị
tăng rõ rệt đồng mà vẫn đảm bảo an toàn trên bệnh nhân. Việc áp
dụng qui trình này trên trẻ em dưới 1 tuổi tại các bệnh viện là hoàn
toàn khả thi.
5. CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN
Gồm 110 trang, 25 bảng, 23 hình, 166 tài liệu tham khảo bằng tiếng
Việt và tiếng Anh. Bố cục như sau: đặt vấn đề 2 trang; tổng quan 33
trang; đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang; kết quả
nghiên cứu 32 trang; bàn luận 26 trang; kết luận và kiến nghị 2 trang.

B. NỘI DUNG LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Đã phân tích được những thông tin liên quan đến mối liên hệ
dược động học, dược lực học (PK/PD) của amikacin và kháng sinh
nhóm aminoglycosid và ứng dụng trong giám sát điều trị thuốc
4

(TDM). Đã tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến việc sử
dụng amikacin và TDM các kháng sinh nhóm AG ở trẻ em.

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Bệnh nhân
Trẻ từ mới sinh cho tới 1 tuổi được chẩn đoán nhiễm khuẩn,
đang điều trị nội trú và có thời gian sử dụng AMK ≥ 3 ngày tại bệnh
viện Nhi Trung Ương.
Phân lớp để thử nghiệm:
- Trẻ sơ sinh (từ mới sinh đến 28 ngày tuổi) sinh đủ tháng và
có cân nặng ≥ 2,5kg.
- Trẻ từ 29 ngày đến 1 tuổi
2.1.2. Vi khuẩn
Tất cả các chủng vi khuẩn được xác định kết quả cấy vi khuẩn
dương tính từ các loại bệnh phẩm của bệnh nhân đang điều trị tại các
khoa phòng ở bệnh viện Nhi Trung Ương từ 10/2010 đến 06/2011.
Các vi khuẩn phải được xác định là vi khuẩn Gr (-) gây bệnh
và có kết quả kháng sinh đồ được lưu trữ tại khoa Vi sinh – bệnh
viện Nhi TƯ.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu xây dựng qui trình TDM
amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
2.2.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên
trẻ em dưới 1 tuổi
Nghiên cứu cắt ngang trên 75 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn thuộc
khoa Sơ sinh và khoa Miễn dịch - Dị ứng, bệnh viện Nhi TƯ từ
5

03/2009 đến 05/2012. Các bệnh nhân dùng amikacin liều
15mg/kg/ODD. Mỗi bệnh nhân được lấy 3 mẫu máu (sau khi tiêm
amikacin liều thứ 3) tại các thời điểm 1 giờ, 6 giờ và 24 giờ kể từ khi
bắt đầu tiêm/truyền. Định lượng nồng độ amikacin trong máu bằng

kỹ thuật EMIT (Enzyme-Multiplied Immunoassay Technique), với
thuốc thử của hãng Siemens trên máy Beckman Coulter AU640, tiến
hành tại khoa Sinh hóa – bệnh viện Nhi TƯ.
Các thông số dược động học (ke, Vd, Cl, t
1/2
) của AMK được
tính toán theo mô hình dược động học một ngăn tuyến tính bậc một
[4].
Nghiên cứu được tiến hành thông qua sự chấp thuận của HỘI
ĐỒNG ĐẠO ĐỨC - bệnh viện Nhi Trung Ương (xem phụ lục 4).
2.2.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp
nhạy cảm với AMK
Nghiên cứu cắt ngang trên 426 chủng vi khuẩn Gr (-) gây bệnh
thường gặp tại bệnh viện và có kết quả kháng sinh đồ nhạy cảm với
amikacin được xác định MIC AMK bằng phương pháp E-test.
Việc phân lập và xác định vi khuẩn gây bệnh và xác định MIC
AMK bằng phương pháp E-test được tiến hành theo các nguyên tắc
xét nghiệm vi sinh thường qui và được tiến hành tại khoa Vi sinh -
bệnh viện Nhi TƯ.
Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy cảm với amikacin: căn cứ
theo EUCAST 2011 [17]. Các vi khuẩn được đánh giá nhạy cảm với
amikacin nếu có MIC ≤ 8 µg/ml.
2.2.1.3. Xây dựng chế độ TDM amikacin bằng phương pháp mô
phỏng Monte Carlo
Sử dụng các thông số dược động học (ke, Vd) của bệnh nhân
để mô phỏng C
peak
tại mức liều TDM. Sử dụng dữ liệu C
peak
của bệnh

6

nhân và MIC của vi khuẩn để mô phỏng tỉ số C
peak
/MIC. Dữ liệu ke,
Vd, C
peak
được đưa vào theo mô hình phân phối log chuẩn. Dữ liệu
MIC được đưa vào theo mô hình phân phối tùy biến (custom
distribution).
Đánh giá khả năng đạt hiệu quả của chế độ liều dùng amikacin
thông qua tỉ lệ bệnh nhân đạt chỉ số PTA và CFR được xác định như
sau:
- PTA (Pharmcodynamic target attainment): là tỷ lệ bệnh
nhân có C
peak
gấp 8 lần các giá trị MIC giả định.
- CFR (Cumulative fraction of response): là tỷ lệ bệnh nhân
có C
peak
/MIC ≥ 8.
Tính C
peak
dự kiến theo mô hình dược động học một ngăn, thải
trừ bậc 1 và phương trình động học tuyến tính theo công thức
Sawchuk – Zaske [4].
2.2.2. Thử nghiệm TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
Nghiên cứu can thiệp có đối chứng trên 193 bệnh nhân được
tiến hành tại khoa Sơ sinh, khoa Hô hấp, bệnh viện Nhi TƯ từ tháng
7/2011 đến 12/2012. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên

cứu được chia làm 2 nhóm:
Nhóm can thiệp (CT- 1): là nhóm bệnh nhân được can thiệp
liều dùng và giãn khoảng cách liều theo qui trình TDM.
Nhóm không can thiệp (KCT- 2): bệnh nhân sử dụng liều
ban đầu theo phác đồ hiện tại (15mg/kg ODD).
Bệnh nhân được lấy máu để đo C
peak
và C
trough
để đánh giá tính
hiệu quả và an toàn của chế độ liều TDM. Những bệnh nhân không
đạt C
trough
an toàn được giãn khoảng cách liều 36 giờ.
7

‐Đánh giá tính hiệu quả của thử nghiệm TDMthông qua chỉ
số PTA và CFR theo phương pháp mô phỏng Monte Carlo. Error!
Reference source not found.
- Đánh giá tính an toàn của thử nghiệm TDM thông qua tỉ lệ
bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy (C
trough
< 2,5 µg/ml) và tỉ lệ bệnh
nhân xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận được xác định theo tiêu chuẩn
RIFLE [7].
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Xây dựng qui trình TDM AMK trên trẻ em dưới 1 tuổi
3.1.1. Xác định các thông số dược động học của AMK
3.1.1.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân
Bảng 3.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân

Đặc điểm Sơ sinh(N=32)
1 tháng – 1 tuổi
(N=43)
Tuổi 4 (1-7) ngày 3 (2-8) tháng
Cân nặng 3,2 ± 0,4 (kg) 6,1 ± 2,2 (kg)
Creatinin
máu
73,7 ± 29,1(µmol/L)
0,83 ± 0,44 (mg/dl)
35,3 ± 5,4 (µmol/L)
0,4 ± 0,06 (mg/dl)
Lớp trẻ sơ sinh có phân bố tuổi tập trung ở khoảng dưới 1 tuần
tuổi. Lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có phân bố tuổi lệch về phía 3 tháng
tuổi.
3.1.1.2. Kết quả nồng độ thuốc trong máu
Bảng 3.2. Kết quả nồng độ amikacin trong máu
Nồng độ (µg/ml)
Sơ sinh
(N=32)
1 tháng – 1 tuổi
(N=43)
p
C
peak
27,3 ± 7,8 32,2 ± 7,4 0,021
C
6h
9,1 ± 3,7 5,0 ± 2,8 0,000
8


Nồng độ đỉnh (C
peak
) và nồng độ tại 6 giờ (C
6h
) ở trẻ từ 1 tháng
– 1 tuổi cao hơn hẳn so với lớp trẻ sơ sinh.
3.1.1.3. Các thông số dược động học (ke, Vd, Cl, t
1/2
) của AMK

Bảng 3.3. Các thông số dược động học của AMK ở trẻ em
Thông số
DĐH
Sơ sinh
(N = 32)
Từ 1 tháng – 1 tuổi (N
= 43)
p
k
e
(h
-1
) 0,22 ± 0,05 0,38 ± 0,10 0,000
t
1/2
(h) 3,37 ± 0,83 1,94 ± 0,58 0,000
Vd (L/kg) 0,45 ± 0,12 0,34 ± 0,11 0,014
Cl (L/h. kg)
0,09 (0,03 -
0,28)

a

0,13 ± 0,04
0,001
b

a
: Trung vị (khoảng tin cậy 95%);
b
: test Mann–Whitney U.
Ke, Vd ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi cao hơn hẳn so với ở trẻ sơ
sinh. Thời gian bán thải của AMK ở trẻ sơ sinh cao hơn hẳn so với ở
trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi. Cl thể hiện sự dao động mạnh ở lớp trẻ sơ
sinh.
3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp
nhạy cảm với amikacin tại bệnh viện Nhi TƯ

3.1.2.1. Kết quả kháng sinh đồ của các vi khuẩn Gr (-)
Bảng 3.4. Kết quả kháng sinh đồ của vi khuẩn Gr (-)
Vi khuẩn
Nhạy (S) Kháng (R)
Tổng
N % N %
K
hác
*
5
100,0
00,05
A

cinetobacter baumannii 30
90,9
39,133
E
nterobacter cloaceae 24
72,7
9 27,3 33
P
seudomonas aeruginosa 40
70,2
17 29,8 57
Serratia marcescens 61
78,2
17 21,8 78
E
scherichia coli 58
70,7
24 29,3 82
9

K
lebsiella pneumoniae 56
40,6
82 59,4 138
Tổng 274
100,0
152 0,0 426
*
: Vi khuẩn khác: Acinetobacter haemolyticus (1), Citrobacter freundii (1),
Serratia rubidasa (1), Pseudomonas stutzeri (2).

Phần lớn các vi khuẩn (~70%) đều nhạy cảm với AMK.



3.1.2.2. Kết quả MIC E – test amikacin của vi khuẩn Gr (-)
Bảng 3.5. Kết quả MIC E – test amikacin của vi khuẩn Gr (-
Vi khuẩn
Nhạy (S) Kháng (R)
Tổng
N % N %
A. baumannii
20 66,7 10 33,3
30
E.cloaceae
21 87,5 3 12,5
24
P. aeruginosa
25,3 3694,7
38
Serratia marcescens
26 68,4 12 31,6
38
Escherichia coli
37 92,5 3 7,5
40
Kleb. pneumoniae
38 95,0 2 5,0
40
Tổng 144 68,6 62 31,4 210
 . P. aeruginosa gần như kháng hoàn toàn (94,7%).

3.1.2.3. Phân bố MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm
10





11

3.1.2.4. Kết quả MIC E-test AMK của quần thể vi khuẩn Gr (-)

Hình 3.1. Phân bố MIC E-test của quần thể vi khuẩn Gr (-)
- Hầu hết (88,7%) các vi khuẩn có phân bố MIC từ 1- 6 µg/ml.
Phổ biến nhất là vi khuẩn có MIC = 4 - 6 µg/ml.
3.1.3. Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô
phỏng Monte Carlo
3.1.3.1. Đánh giá khả năng đạt đích của chế độ liều dùng hiện tại











Hình 3.2. PTA tại mức liều dùng hiện tại (15mg/kg)
1.4
13.4
17.6
15.5

19.0
21.8
11.3
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
MIC=1 MIC=1.5 MIC=2 MIC=3 MIC=4 MIC=6 MIC=8
MIC E - test (N =142)
Tỉ lệ
MIC
90
=8(µg/ml)
MIC
50
=4(µg/ml)
PTA%
12

Mức liều hiện tại (15mg/kg) cho khả năng đạt hiệu quả điều trị
ở trẻ sơ sinh trên các vi khuẩn có MIC ≤ 2 và trên các vi khuẩn có
MIC = 4 ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi.
3.1.3.2. Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng hiện tại
Bảng 3.6. Nồng độ đáy amikacin giữa các lớp tuổi
C
trough

Sơ sinh (N=32)

Từ 1 tháng – 1 tu
ổ
i
(N=43)
p
N % N %
< 2,5 (µg/ml) 14 43,8 41 95,3
0,000
≥ 2,5 (µg/ml) 18 56,2 2 4,7
- Hầu hết (95,3%) trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có nồng độ đáy < 2,5
(µg/ml). Tuy nhiên, tỉ lệ này tương đối cao (56,2%) ở trẻ sơ sinh.
3.1.3.3. Mô phỏng Monte Carlo đánh giá hiệu quả điều trị


Hình 3.3.Tỉ lệ đạt đích PTA tại các mức liều mô phỏng
13

Ở trẻ sơ sinh: Mức liều 20mg/kg cho tỉ lệ PTA là 80,7% trên vi
khuẩn có MIC = 4. Ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi: Mức liều 20mg/kg cho
tỉ lệ PTA 83% đối với vi khuẩn có MIC = 6. Cả 2 trường hợp đều
cho thấy có sự tăng đáng kể PTA so với mức liều thực tế (15mg/kg).
3.1.3.4. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR
Bảng 3.7. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR
Vi khuẩn
Sơ sinh CFR (%) Từ 1 tháng – 1 tuổi CFR (%)
15mg/kg 20mg/kg 15mg/kg 20mg/kg
Quần thể VK 47,1 67,2 54,0 84,7
A.baumanii 15,8 37,5 18,3 65,3
Serratia 14,8 44,5 20,9 79,5
E. cloaceae 44,2 61,4 54,5 81,5

K.pneumoniae 61,8 77,5 64,6 94,0
E
.coli 75,4 92,2 84,8 99,4
Mức liều hiện tại (15mg/kg) cho CFR < 50% trên bệnh nhân.
Mức liều dùng lên 20mg/kg: CFR tăng 17%.
3.1.3.5. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
Bảng 3.8. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
TT Nội dung Yêu cầu
1 Liều dùng ban đầu 20 mg/kg
2 Khoảng cách liều ban đầu 24 giờ
3 Mục tiêu can thiệp C
trough

4 Đích nồng độ đáy C
trough
< 2,5 µg/ml
5 Biện pháp can thiệp C
trough
Giãn liều (36 giờ)
6 Giám sát: Creatinin máu trước và
sau khi dùng thuốc
Không tăng quá 1,5 lần
so với ban đầu.
- Qui trình TDM amikacin dựa trên cơ sở tăng mức liều dùng
ban đầu, chỉ giám sát nồng độ đáy và giãn liều dựa trên kết quả nồng
độ đáy với khoảng cách giãn ban đầu là 36 giờ.
14

3.2. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM
DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TƯ

3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.9. Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm bệnh nhân
CT – 1
(N=103)
KCT – 2
(N=90)
p
Lớp sơ sinh (N = 113)
Số lượng bệnh nhân
N=59 N=54
p
Tuổi (ngày) 7 (5-12)
*
12 (9-15)
*
0,798
Cân nặng (kg) 3,4 ± 0,5 3,3 ± 0,4 0,098
Creatinin máu (µmol/L) 40,4 ± 12,8 44,3 ± 12,8 0,130
Lớp trẻ từ 1 tháng -1 tuổi (N = 80)
Số lượng bệnh nhân
N= 44 N= 36 p
Tuổi (tháng) 3,5 (2 - 7)
*
7 (3 – 9)
*
0,227
Cân nặng (kg) 6,3 ± 2,4 7,1 ± 2,5 0,143
Creatinin máu (µmol/L) 32,2 ± 6,7 33,7 ± 7,5 0,172
*: Trung vị (khoảng tin cậy 95%)

- Có sự tương đồng về tuổi, cân nặng và chức năng thận ở bệnh hai
nhóm (p > 0,05).
3.2.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM
3.2.2.1. Kết quả nồng độ đỉnh (Cpeak)
Bảng 3.10. Nồng độ đỉnh amikacin giữa hai nhóm
Phân lớp CT – 1
(N=103)
KCT – 2
(N=90)
Sơ sinh 44,7 ± 8,1 31,7 ± 7,0
Từ 1 tháng – 1 tuổi 49,5 ± 7,8 34,5 ± 6,2



15

3.2.2.2. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) trên trẻ sơ sinh
Bảng 3.11. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh
Vi khuẩn
Nhóm CT – 1
(N = 59)
Nhóm KCT – 2
(N = 54)
Quần thể vi khuẩn 68,2 53,2
E. coli 97,8 85,0
K. pneumoniae 80,0 68,7
E. cloacae 55,8 48,3
S. marcescens 42,4 24,2
A. baumannii 37,6 17,9
Tại mức liều dùng 20mg/kg:

- CFR trên trẻ sơ sinh ở nhóm CT – 1 là 68,2%, tăng 15% so
với mức liều 15mg/kg, đạt với hầu hết vi khuẩn E. coli (97,8%) và K.
pneumoniae (80,0%), đạt với hơn nửa số chủng E. cloacae. Tuy
nhiên, CFR vẫn thấp (< 50%) đối với S. marcescens và A. baumannii
(32,6 % – 42,4%).

3.2.2.3. Mô phỏng CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
Bảng 3.12. Mô phỏng CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
Vi khuẩn
Nhóm CT – 1
(N = 44)
Nhóm KCT – 2
(N = 36)
Quần thể vi khuẩn 87,9 60,2
E. coli 100,0 90,0
K. pneumoniae 97,6 70,3
E. cloacae 79,9 55,8
S. marcescens 79,7 30,5
A. baumannii 68,8 26,5
Tại mức liều dùng 20mg/kg:
- CFR của lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi đạt với hầu hết số bệnh
nhân (87,9%), tăng 27,7% so với mức liều 15mg/kg. CFR đạt hoàn
16

toàn (100%) đối với vi khuẩn E. coli và gần hết (97,6%) đối với K.
pneumoniae, đạt ~ 80% với S. marcescens và E. cloacae và đạt với
hơn nửa số vi khuẩn A. baumannii (55,1%).
3.2.3. Kết quả nồng độ đáy (C
trough
) AMK trên trẻ dưới 1 tuổi

Bảng 3.13. Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân
C
trough
(µg/ml)
Nhóm CT – 1
(N = 103)
Nhóm KCT – 2
(N = 90)
p
N % N %
Sơ sinh
< 2,5 49 83,0 41 75,9
0,347
≥ 2,5 10 17,0 13 24,1
Từ 1 tháng –
1 tuổi
< 2,5 38 86,4 33 91,7
0,455
≥ 2,5 6 13,6 3 8,3
Tỉ lệ bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy giữa nhóm CT-1 và
KCT-2 ở cả trẻ nhân sơ sinh và trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi là tương đương
nhau.
3.2.4. Kết quả C
trough
sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều

Hình 3.4. Kết quả C
trough
sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều
- Tất cả các trường hợp bệnh nhân được can thiệp sau khi giãn

khoảng cách liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt <2,5 µg/ml.

0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
0246810121416
Trướcgiãnliều Saugiãnliều
C
trough
(µg/ml)
STT
17

3.2.5. Kết quả giám sát chức năng thận trên bệnh nhân
3.2.5.1. Đánh giá nguy cơ độc trên thận sau khi dùng AMK
Bảng 3.14. Đánh giá chức năng thận ở hai nhóm
N (%)
Nhóm CT – 1
(N = 103)
Nhóm KCT – 2
(N = 90)
p
Có nguy cơ 3 (2,9%) 1 (1,1%)
0,625
*
Không có nguy cơ 100 (97,1%) 89 (98,9%)
*

: Fisher's Exact Test;
**
: Khoảng tin cậy 95%
- Hầu hết (≥ 97%) bệnh nhân cả hai nhóm không thấy có nguy
cơ ngộ độc thận. Có 3 bệnh nhân nhóm CT – 1 (2,9%) và 1 bệnh
nhân nhóm KCT – 2 (1,1%) có xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận. Tỉ lệ
bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc thận trên cả hai nhóm là tương tự
nhau (p > 0,05).

Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. VỀ VIỆC XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMIKACIN
TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI
4.1.1. Về các thông số dược động học của AMK ở trẻ dưới 1 tuổi
4.1.1.1. Về thể tích phân bố của AMK và nồng độ đỉnh
Các thông số dược động học của AG ở trẻ sơ sinh được báo cáo
qua các nghiên cứu trên thế giới rất dao động. Trong nghiên cứu của
chúng tôi, Vd trung bình của AMK ở trẻ sơ sinh (0,45 ± 0,11

L/kg)
cao hơn so với ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi (0,34 ± 0,11 L/kg) và so
với người lớn (0,15 – 0,25 l/kg) [10], [12], [15], [16]. Vd của trẻ từ 1
tháng - 1 tuổi giảm xuống gần bằng ở người lớn 0,34 ± 0,11 (L/kg).
Thể tích phân bố cao là một chỉ báo quan trọng nói lên nồng
độ đỉnh của thuốc trong máu có thể thấp dẫn đến không đạt tác dụng
diệt khuẩn. Tại mức liều dùng 15mg/kg/ODD, C
peak
trung bình ở lớp
trẻ sơ sinh và ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi trong nghiên cứu của
chúng tôi dao động từ 28,3 ± 7,8g/ml đến 32,2 ± 7,4 g/ml. Với
18


C
peak
AMK trung bình trên quần thể trẻ < 1 tuổi đạt ~ 30 µg/ml,
chúng tôi thấy rằng khả năng đạt hiệu quả diệt khuẩn chỉ có thể tối
ưu trên những vi khuẩn có MIC AMK ≤ 3g/ml. Với những vi khuẩn
có MIC AMK > 3g/ml, để đạt đích nồng độ có hiệu quả diệt khuẩn
cần phải nâng mức liều cao hơn mức liều hiện tại (15mg/kg).
4.1.1.2. Về sự thải trừ AMK và nồng độ đáy của thuốc
Trong nghiên cứu của chúng tôi, t
1/2
trung bình của AMK ở trẻ
sơ sinh là 3,37 ± 0,83

giờ, cao hơn so với ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
(~2 giờ). Hệ số thanh thải ở lớp trẻ sơ sinh dao động mạnh (0,03 -
0,28
L/giờ.kg) và thấp hơn ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi (0,13 ± 0,05
L/giờ.kg).
Thời gian bán thải cao và hệ số thanh thải thấp sẽ cho kết quả
nồng độ đáy tăng trên bệnh nhân. Các nghiên cứu trên trẻ em, đặc
biệt là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, cho thấy nồng độ đáy dao động và khó
dự đoán. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở chế độ dùng
liều 15mg/kg/24 giờ, tỉ lệ bệnh nhân sơ sinh có mức nồng độ đáy ≥
2,5 µg/ml là 56,2%. Nồng độ đáy ở số trẻ từ 1-3 ngày tuổi cao hơn rõ
rệt so với các trẻ còn lại (p<0,05). Từ đó chúng tôi thấy rằng cần có
thêm những nghiên cứu sâu hơn về nồng độ đáy đối với những phân
lớp trẻ sơ sinh trong giai đoạn này. Ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi, chỉ
có 2 bệnh nhân (4,7%) có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml. Vì vậy chúng tôi
thấy rằng giám sát nồng độ đáy, nếu cần giãn rộng khoảng cách liều

hơn 24 giờ cho các trẻ sơ sinh trong tuần đầu sau đẻ là hết sức cần
thiết trong TDM amikaicin.
4.1.2. Về MIC amikacin của vi khuẩn gr (-) gây bệnh thường gặp
4.1.2.1. Về vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp
Các vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp bao gồm Klebsiella
pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, P. aeruginosa và
Acinetobacter baumannii. Trong số các vi khuẩn này Klebsiella
pneumoniae sp. chiếm tỉ lệ cao nhất (27,2%), sau đó là E. coli và
Serratia marcescens (~15%).
19

Nếu căn cứ trên tỉ lệ vi khuẩn nhạy với AMK thì có thể thấy
rằng việc điều trị kháng sinh này có thể được áp dụng với hầu hết số
vi khuẩn. Tuy nhiên, nếu căn cứ vào kết quả MIC
90
thì khó có thể
đánh giá được hiệu quả điều trị đối với các trường hợp này. Điều này
cho thấy một thực tế là tỉ lệ vi khuẩn nhạy với AMK có thể rất cao,
song với kết quả MIC
90
lớn như vậy thì hiệu quả điều trị thực sự của
AMK có thể chỉ đạt với một tỉ lệ rất khiêm tốn.
Kết quả MIC của vi khuẩn Gr (-) qua nghiên cứu của chúng tôi
cho thấy phổ biến nhất là vi khuẩn có MIC = 6 µg/ml (21,8%) và 4
µg/ml (19,0%). Điều này gợi ý việc tăng liều dùng amikacin nhằm
đạt mục tiêu C
peak
tối thiểu ở ngưỡng 32-48 µg/ml.
4.1.3. Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương
pháp mô phỏng Monte Carlo

Mức liều dùng hiện tại (15mg/kg) thể hiện CFR ở trẻ sơ sinh
rất thấp (< 50%). Khi tăng mức liều lên 20mg/kg, CFR đã cải thiện
rõ rệt (~ 70%). Tuy nhiên, đối với các vi khuẩn A.baumanii và
Serratia marcescens đáp ứng vẫn ở mức độ thấp (< 50%). Ở trẻ từ 1
tháng – 1 tuổi, mức liều hiện tại (15mg/kg) chỉ đạt CFR đối với
khoảng một nửa (54%) số bệnh nhân đối với cả quần thể vi khuẩn.
Nếu tăng mức liều dùng lên 20mg/kg: CFR tăng đáng kể với hầu hết
số bệnh nhân (~85%) và với phần lớn (> 65%) các vi khuẩn
A.baumanii và Serratia marcescens. Từ những kết quả trên, chúng tôi
thấy rằng mức liều amikacin 20mg/kg là có cơ sở để đưa vào sử
dụng trên trẻ em.
Cũng qua việc ứng dụng mô phỏng Monte Carlo chúng tôi
thấy rằng, các thông số dược động học của amikacin ở trẻ dưới 1 tuổi
là những dữ liệu quan trọng để thiết kế mức liều dùng phù hợp và
hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân sau này. Từ đó, qua việc cập nhật kết
quả MIC của vi khuẩn tại bệnh viện, thầy thuốc lâm sàng có thể linh
hoạt trong việc lựa chọn mức liều dùng và phương án can thiệp trên
bệnh nhân trong sử dụng amikacin. Ứng dụng này cũng có thể được
20

phát triển cho việc đánh giá khả năng đạt hiệu quả điều trị và thiết kế
liều dùng của các kháng sinh khác.
4.1.3.1. Về qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
Kết quả mô phỏng Monte Carlo đánh giá hiệu quả điều trị
amikacin tại mức liều dùng 20mg/kg đã cho thấy tỉ lệ bệnh nhân đạt
đích PK/PD tăng vượt trội. Chính vì những lý do này, chúng tôi đã lựa
chọn mức liều 20 mg/kg để đưa vào qui trình TDM amikacin trên trẻ
em.
Vì đặc tính PAE của aminoglycosid phụ thuộc vào liều dùng
nên việc tăng mức liều dùng sẽ kéo dài thời gian PAE. Việc giãn

khoảng cách liều tạo ra khoảng thời gian vi khuẩn không tiếp xúc với
kháng sinh từ đó làm giảm sự đề kháng thích nghi của vi khuẩn.
Khoảng cách liều ban đầu trong qui trình TDM là 24 giờ được
đưa vào qui trình TDM nhằm đảm bảo an toàn trên bệnh nhân và
khoảng liều giãn cách được lựa chọn là 36 giờ để phù hợp với thực tế
sử dụng thuốc tại bệnh viện.
4.2. VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI
1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
4.2.1. Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM
Mức liều dùng 20mg/kg/ODD trong nghiên cứu của chúng tôi
đã cho kết quả C
peak
tăng rõ rệt trên trẻ sơ sinh (41,1 ± 6,2 µg/ml) và
ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi (49,5 ± 7,8 µg/ml). Như vậy, hiệu quả điều trị
có thể hy vọng đạt được trên những vi khuẩn có MIC = 6 µg/ml.
Chúng tôi thấy rằng với khả năng đạt C
peak
như vậy và với việc kiểm
soát tốt nồng độ đáy, qui trình TDM amikacin với mức liều dùng ban
đầu là 20mg/kg ODD có khả năng đem lại hiệu quả trên trẻ em dưới
1 tuổi đối với phần lớn các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae (K.
pneumoniae, E. coli, Enterobacter, Serratia, A. baumanii). Từ đó
cho thấy có thể áp dụng mức liều này làm liều dùng ban đầu trong
điều trị kinh nghiệm các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm
21

với AMK. Việc dùng liều duy trì vẫn phải dựa trên kết quả từ các
giám sát an toàn cho bệnh nhân. Đối với những trường hợp nhiễm
khuẩn nặng hoặc đã xác định vi khuẩn đa kháng kháng sinh, việc
tăng liều dùng ở mức cao hơn cần phải được cân nhắc kỹ bên cạnh

việc phối hợp với các kháng sinh còn nhạy cảm khác.
4.2.2. Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hơn nửa số bệnh
nhân trong cả hai nhóm có mức nồng độ đáy < 1 µg/ml, hầu hết số
bệnh nhân (86,7 – 93,2%) có nồng độ đáy < 2,5µg/ml và đặc biệt là
không có bệnh nhân nào có nồng độ đáy > 5 µg/ml cho thấy mức độ
an toàn trong sử dụng thuốc khá cao. Việc tăng mức liều dùng không
làm tăng tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml chứng tỏ rằng
việc tăng mức liều dùng vẫn đảm bảo tỉ lệ an toàn cao trên bệnh nhân
(> 80%). Tất cả các trường hợp bệnh nhân sau khi giãn khoảng cách
liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt < 2,5 µg/ml. Việc tăng mức
liều dùng AMK (20mg/kg) trong thử nghiệm TDM không làm tăng
nguy cơ độc trên thận cho bệnh nhân.
Mức liều dùng trong qui trình TDM giúp làm tăng hiệu quả
điều trị mà không làm tăng độc tính so với mức liều dùng cũ. Biện
pháp can thiệp giãn cách khoảng liều có thể đảm bảo an toàn trên
bệnh nhân khi tăng liều dùng. Từ đó có thể thấy rằng mục tiêu của
việc can thiệp giãn liều nhằm giảm tích lũy thuốc trên thận đã đạt
được và việc áp dụng chế độ liều dùng trong qui trình TDM là hoàn
toàn khả thi.
