Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ KIM CHI

NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC








HÀ NỘI, NĂM 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ KIM CHI


NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 62.72.04.05

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung





HÀ NỘI, NĂM 2015
LỜI CAM ÐOAN



Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu
và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác
giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác.


Hà Nội, tháng 4 năm 2015
Tác giả luận án

Nguyễn Thị Kim Chi

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được bản Luận án Tiến sĩ này, nghiên cứu sinh đã được hướng
dẫn khoa học bởi GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền và PGS.TS Khu Thị Khánh Dung. Với
tất cả tấm lòng mình, nghiên cứu sinh xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy về
định hướng khoa học, sự tận tâm chỉ dẫn trong suốt quá trình nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức,
Khoa sơ sinh, Khoa Hô hấp, Khoa Miễn dịch – Dị ứng, Khoa Vi sinh, Khoa Sinh hóa
và Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện để nghiên
cứu sinh được thực hiện nghiên cứu của mình.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại
học và Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên
môn để nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược – Trường
Cao đẳng Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được đi học.
Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Liên Hương và TS. Phạm Thúy Vân đã có
những chỉ dẫn về học thuật giúp nghiên cứu sinh giải quyết những vướng mắc trong quá
trình nghiên cứu.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các công
trình nghiên cứu được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ công việc,
hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ được giao.
Và cuối cùng là lời cảm ơn nghiên cứu sinh dành cho cha, mẹ, chồng, các con và
những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh duy trì nghị lực để đi hết
chặng đường nghiên cứu.
Hà Nội, tháng 4 năm 2015
Tác giả

Nguyễn Thị Kim Chi

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM
AMINOGLYCOSID 3
1.1.1. Dược động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid 3
1.1.2. Dược lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid 4
1.1.3. Mối liên hệ dược động học/dược lực học (PK/PD) và ứng dụng 13
1.2. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM) CÁC AMINOGLYCOSID 15
1.2.1. Giới thiệu chung về TDM 15
1.2.2. Các phương pháp tính liều dùng trong TDM aminoglycosid 17
1.2.3. Các phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong TDM aminoglycosid 22
1.2.4. Giám sát an toàn trong TDM aminoglycosid 23
1.3. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMINOGLYCOSID VÀ VIỆC SỬ DỤNG
AMIKACIN Ở TRẺ EM 26
1.3.1. Sự thay đổi dược động học của AG ở trẻ em 26
1.3.2. Chế độ liều dùng và hướng dẫn sử dụng AG ở trẻ em 27
1.3.3. Một số hướng dẫn TDM aminoglycosid trên trẻ em 29
1.3.4. Sử dụng amikacin ở trẻ em 29
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TDM AMINOGLYCOSID
TRÊN TRẺ EM 33

1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới 33
1.4.2. Các nghiên cứu trong nước 34
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
36
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36
2.1.1. Bệnh nhân 36
2.1.2. Vi khuẩn 36
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37
2.2.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 37
2.2.2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi
Trung ương 37
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.3.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 37
2.3.2. Thử nghiệm TDM AMK trên trẻ em tại bệnh viện Nhi TƯ 44
2.3.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 47
2.4. XỬ LÝ KẾT QUẢ 49
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51
3.1. XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 51
3.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 51
3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với amikacin
tại bệnh viện Nhi TƯ 56
3.1.3. Xây dựng qui trình TDM AMK bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo 61
3.2. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI
BỆNH VIỆN NHI TƯ 69
3.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM 69
3.2.2. Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng TDM 76
Chương 4. BÀN LUẬN 83
4.1. VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 83
4.1.1. Về các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 83
4.1.2. Về MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp 86

4.1.3. Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương pháp
mô phỏng Monte
Carlo 95
4.2. VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH
VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG 100
4.2.1. Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM 100
4.2.2. Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM 105
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 109
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt Chú giải
AAP
Viện Nhi khoa Hoa kỳ (American Academy of Pediatrics)
ADR
Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction)
AG
Aminoglycosid
AKIN
Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury
Network)
AMK
Amikacin
AUC
0-24

Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian trong 24 giờ (Area
under the curve 0 – 24)

BNFC Dược thư Anh cho Trẻ em (Bristish National Formulary for
Children)
BV
Bệnh viện
CFR
Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response)
Cl
Hệ số thanh thải (Clearance)
Clcr
Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinine)
CLSI
Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (The Clinical
And Laboratory Standards Institute )
C
peak

Nồng độ đỉnh
Cs Cộng sự
CT
Can thiệp
C
trough

Nồng độ đáy
EID
Liều giãn cách (Extended Interval Dose)
EUCAST
Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh
(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
GFR

Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate)
Gr (-)
Gram âm
Gr (+)
Gram dương
KCT Không can thiệp
Chữ viết tắt Chú giải
k
e

Hằng số tốc độ thải trừ
KS
Kháng sinh
MDD
Chế độ liều nhiều lần mỗi ngày (Multiple-Daily Dose)
MIC
Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)
ODD
Chế độ liều một lần một ngày (Once-Daily Dose)
PAE
Tác dụng sau kháng sinh (Post Antibiotic Effects)
PD Dược lực học (Pharmacodynamics)
PK
Dược động học (Pharmacokinetics)
PTA
Tỷ lệ đạt đích PK/PD (Pharmacokinetic/Pharmcodynamic target
attainment)
RIFLE
Tiêu chuẩn đánh giá các giai đoạn bệnh thận (Risk, Injury, Failure,
Loss, End Stage Kidney Disease)

t
1/2

Thời gian bán thải (Half- life)
TDM
Giám sát thuốc điều trị (Therapeutic Drug Monitoring)
TE
Trẻ em
TLTK Tài liệu tham khảo
TƯ
Trung ương
Vd
Thể tích phân bố (Volume of distribution)


DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT




























Tên viết tắt Tên đầy đủ
A. baumannii Acinetobacter baumannii
E. coli Escherichia coli
K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae
M. catarrhalis Moraxella catarrhalis
M. pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
S. aureus Staphylococcus aureus
S. marcescens Serratia marcescens
Strep. pneumoniae Streptococcus pneumoniae
Strep. pyogenes Streptococcus pyogenes
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm của vi khuẩn với các AG 9
Bảng 1.2. Toán đồ Hull-Sarubbi 18
Bảng 1.3. Các thông số dược động học của AG theo lứa tuổi 27
Bảng 1.4 Hướng dẫn TDM aminoglycosid ở trẻ em 29
Bảng 1.5. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ sơ sinh 31

Bảng 1.6. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 33
Bảng 1.7. Một số nghiên cứu về dược động học của amikacin trên trẻ sơ sinh 34
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy/ /kháng với AMK 42
Bảng 3.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân 51
Bảng 3.2. Phân bố Ctrough amikacin của trẻ dưới 1 tuổi 55
Bảng 3.3. Kết quả xác định các thông số dược động học của AMK 56
Bảng 3.4. Tỉ lệ nhạy/kháng AMK của vi khuẩn Gr (-) qua kháng sinh đồ 58
Bảng 3.5. Kết quả vi khuẩn nhạy/kháng với AMK bằng phương pháp E – test 59
Bảng 3.6. Nồng độ đáy amikacin giữa các lớp tuổi 63
Bảng 3.7. Kết quả nồng độ Cpeak lý thuyết và mô phỏng tại mức liều 20mg/kg 63
Bảng 3.8. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh 67
Bảng 3.9. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) trên trẻ 1 tháng – 1 tuổi 68
Bảng 3.10. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 68
Bảng 3.11. Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 70
Bảng 3.12. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh 74
Bảng 3.13. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 75
Bảng 3.14. Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân 77
Bảng 3.15. Nồng độ creatinin máu ở lớp trẻ sơ sinh 80
Bảng 3.16. Nồng độ creatinin máu ở bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi 81
Bảng 3.17. Đánh giá chức năng thận sau khi dùng AMK ở hai nhóm 81


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Các toán đồ trong TDM aminoglycosid 18
Hình 2.1. Xác định MIC AMK trên vi khuẩn Gr (-) bằng phương pháp E - test 42
Hình 3.1. Kết quả Cpeak amikacin của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu 52
Hình 3.2. Kết quả nồng độ AMK của quần thể bệnh nhân dưới 1 tuổi 53
Hình 3.3. Kết quả nồng độ C6h ở hai nhóm tuổi bệnh nhân 54
Hình 3.4. Phân loại nồng độ đáy AMK trên bệnh nhân dưới 1 tuổi 55
Hình 3.5. Các vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp 57

Hình 3.6. Phân bố MIC AMK của vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm 60
Hình 3.7. Phân bố MIC AMK của quần thể vi khuẩn Gr (-) 61
Hình 3.8. Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích PTA tại mức liều dùng hiện tại (15mg/kg) 62
Hình 3.9. PTA tại mức liều mô phỏng (20mg/kg) 64
Hình 3.10. Tỉ lệ đạt đích PTA theo MIC thực tế của vi khuẩn ở trẻ sơ sinh 65
Hình 3.11. Tỉ lệ đạt đích PTA trên MIC thực tế ở trẻ 1 tháng – 1 tuổi 66
Hình 3.12. Nồng độ đỉnh AMK của 2 nhóm bệnh nhân 71
Hình 3.13. Phân bố nồng độ đỉnh tại các mức liều dùng 72
Hình 3.14. Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ sơ sinh 73
Hình 3.15. Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 74
Hình 3.16. Kết quả nồng độ đáy AMK trên hai nhóm bệnh nhân 76
Hình 3.17. Phân bố các mức nồng độ đáy AMK 77
Hình 3.18. Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều 78
Hình 3.19. Nồng độ creatinin máu trước khi dùng AMK 79
Hình 3.20. Nồng độ creatinin máu sau khi dùng AMK 80




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo
nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh
nhân nhằm tối ƣu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [24],
[119]. Tại nhiều nƣớc trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có
khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid.
Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt
khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, đƣợc chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn
nặng nhƣ nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện và các nhiễm khuẩn do các vi

khuẩn đã kháng với các kháng sinh trong nhóm nhƣ gentamicin hoặc tobramycin [22].
Thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi ở trẻ em. Với đặc điểm tác dụng phụ thuộc nồng độ,
AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ƣu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần
nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn [42], [132]. Do bản chất phân cực mạnh,
AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ
sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở ngƣời lớn tại cùng mức liều
dùng [105], [25]. Việc tăng mức liều dùng cho đối tƣợng này là rất cần thiết nhằm đảm
bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế vi khuẩn kháng thuốc [45], [74], [100].
Tuy nhiên, AMK cũng nhƣ các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại
tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai [60], [125]. Ở trẻ sơ sinh, do
chức năng thận còn chƣa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở ngƣời
lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc [42]. Vì vậy, việc TDM các AG thƣờng chú trọng
việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (C
peak
) cho hiệu quả diệt khuẩn
tối ƣu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (C
trough
) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy
khi dùng thuốc kéo dài [119].
Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở
các nƣớc phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên
hầu khắp các nƣớc. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG
vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh
nhóm AG ở trẻ em thì hầu nhƣ chƣa đƣợc áp dụng ở một bệnh viện nào.
Tại bệnh viện Nhi TƢ, mỗi năm AMK đƣợc sử dụng với số lƣợng lớn vì đây là
bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng [4].


2

Việc giám sát điều trị trong thực hành sử dụng thuốc là một đòi hỏi cấp thiết. Vì vậy,
với mong muốn bƣớc đầu triển khai và đƣa vào sử dụng một qui trình TDM
aminoglycosid trên trẻ em đơn giản và dễ sử dụng nhằm mục đích đảm bảo việc điều
trị an toàn và hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dƣới 1 tuổi
tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng”
Với các mục tiêu cụ thể nhƣ sau:
1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi
2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi
Trung ƣơng.
Từ đó đƣa ra các khuyến cáo về việc áp dụng chế độ giám sát điều trị khi sử dụng
AMK khi điều trị cho trẻ em ở Việt Nam.




3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM
AMINOGLYCOSID
1.1.1. Dƣợc động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid
Các aminoglycosid (AG) đƣợc hấp thu nhanh chóng từ các vị trí tiêm bắp và đạt
nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng sau khi tiêm bắp từ 30 đến 90 phút hoặc sau 30 phút
kể từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch liều tƣơng đƣơng trong khoảng thời gian 30 phút.
Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, đặc biệt là trong tình trạng sốc, hấp thu thuốc có thể
giảm tại các vị trí tiêm bắp vì sự tƣới máu kém.
Do bản chất phân cực, các AG không thấm vào hầu hết các tế bào, hệ thần kinh
trung ƣơng và mắt. Thuốc gắn không đáng kể với albumin huyết tƣơng. Thể tích phân
bố của AG ở ngƣời lớn là từ 2,5 – 3,0 L/kg, tƣơng đƣơng với 25% trọng lƣợng nạc của

cơ thể và xấp xỉ lƣợng dịch ngoại bào [33]. Nồng độ thuốc trong các dịch tiết và mô
thấp. Thuốc tích lũy và đạt nồng độ cao trong vỏ thận và ở nội, ngoại dịch tai trong,
điều này có khả năng góp phần làm tăng độc tính trên thận và tai. Nồng độ thuốc đạt
đƣợc trong dịch phế quản, đờm, dịch màng phổi, hoạt dịch và mật bằng tƣơng đƣơng
với 20% đến 50% nồng độ trong huyết thanh. Sự thâm nhập của các AG vào các
khoang phúc mạc và màng ngoài tim tăng khi có viêm [113]. Nồng độ thuốc đạt đƣợc
trong dịch não tủy theo đƣờng tiêm thƣờng dƣới mức điều trị [133]. Nồng độ thuốc
trong dịch não tủy khi không bị viêm thấp hơn 10% so với trong huyết tƣơng, nồng độ
này có thể đạt gần 25% khi có viêm màng não [133].
Các AG hầu nhƣ rất ít bị chuyển hóa, thuốc đƣợc bài tiết gần nhƣ hoàn toàn theo
con đƣờng lọc qua cầu thận. Phần lớn liều dùng thuốc đƣờng tiêm đƣợc bài xuất trong
nƣớc tiểu ở dạng không đổi trong 24 giờ đầu, hầu hết đƣợc thải trừ trong 12 giờ đầu
tiên. Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tƣơng dao động từ 2 - 3 giờ ở những
bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng. Tốc độ thải trừ thuốc qua thận bằng khoảng
2/3 sự thải trừ creatinin tại cùng thời điểm, điều này cho thấy một lƣợng thuốc đƣợc tái
hấp thu ở ống lƣợn gần [33], [44]. Sau khi dùng một liều đơn, các AG chỉ đƣợc lọc
qua thận từ 80% đến 90%, và phải sau 1-2 ngày điều trị 100% liều dùng mới đƣợc tìm
thấy trong nƣớc tiểu. Thời gian thải trừ chậm trễ này có thể biểu thị sự bão hòa AG tại


4

các vị trí gắn thuốc trong các mô, đặc biệt là mô thận [115]. Tốc độ thải trừ thuốc từ
các vị trí này lâu hơn đáng kể so với từ huyết tƣơng; thời gian bán thải của các AG từ
các vị trí gắn ở các mô ƣớc tính từ 30 - 700 giờ [33]. Vì lý do này, một lƣợng nhỏ AG
có thể đƣợc phát hiện trong nƣớc tiểu trong vòng 10 đến 20 ngày sau khi ngừng dùng
thuốc.
1.1.2. Dƣợc lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng
Các AG khuếch tán qua các kênh nƣớc hình thành bởi các phân tử protein có cấu

trúc xốp (porin) đính trên màng ngoài của vi khuẩn Gr (-) để thâm nhập vào khoảng
chu chất (periplasmic). Việc vận chuyển AG qua màng tế bào chất phụ thuộc một phần
vào vận chuyển điện tích vì đòi hỏi điện thế màng. Pha vận chuyển này, đƣợc gọi là
vận chuyển phụ thuộc năng lƣợng I (EDP1), bị giới hạn về tốc độ và có thể bị kìm hãm
hoặc bị ức chế bởi các cation hóa trị hai (Ca
2+
và Mg
2+
), việc tăng áp lực thẩm thấu,
đặc biệt là sự giảm pH và điều kiện yếm khí. Hai điều kiện sau làm giảm khả năng duy
trì điện thế màng của các vi khuẩn. Do đó, tác dụng diệt khuẩn của AG bị giảm đáng
kể trong môi trƣờng yếm khí của những ổ áp-xe, trong nƣớc tiểu có tính axit làm tăng
áp lực thẩm thấu và trong các điều kiện khác làm giới hạn EDP1 nhƣ việc bảo tồn quá
trình lọc đối với những tác động của trục phản xạ khứ hồi ống-cầu thận (tubulo-
glomerular feedback) [113].
Các AG có hoạt tính diệt khuẩn nhanh, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ.
Mặc dù cơ chế chính xác vẫn chƣa đƣợc biết đầy đủ, có nhiều bằng chứng về khả năng
thuốc ức chế tổng hợp protein và gây sai lệch trong quá trình dịch mã của mRNA
ribosome của vi khuẩn [79]. Do đó các protein bất thƣờng có thể đƣợc chèn vào màng
tế bào, dẫn đến thay đổi tính thấm và kích thích thêm việc vận chuyển AG. Pha vận
chuyển này phụ thuộc năng lƣợng II (EDP2) liên quan đến sự phá vỡ cấu trúc của
màng tế bào chất, có thể do các protein bất thƣờng. Quá trình này phù hợp với diễn
biến đã đƣợc quan sát về sự rò rỉ của các ion phân tử lƣợng nhỏ, tiếp theo là các phân
tử lớn hơn và cuối cùng là các protein từ các tế bào vi khuẩn trƣớc khi chết do tác
dụng của AG. Tiến trình phá vỡ vỏ tế bào, cũng nhƣ những quá trình khác mang tính
chất sống còn của tế bào, có thể giúp giải thích các độc tính của AG. Nhờ có sự tƣơng


5

quan chặt chẽ giữa hoạt tính diệt khuẩn và khả năng gây dịch mã nhầm, ngƣời ta xác
định rằng đây là cơ chế chính gây chết tế bào do AG gây ra [79], [116], [127].
1.1.2.2. Phổ tác dụng
Hoạt tính kháng khuẩn của các AG theo xu hƣớng chủ yếu là chống lại trực
khuẩn Gr (-) hiếu khí. Phổ tác dụng của thuốc bao gồm E. coli, Klebsiella,
Enterobacter spp, Acinetobacter, Pseudomonas, Serratia, các loài Proteus, và
Providencia. Tobramycin và gentamicin thể hiện hoạt tính tƣơng tự nhau đối với hầu
hết các trực khuẩn Gr (-), mặc dù tobramycin thể hiện hoạt tính mạnh hơn đối với P.
aeruginosa và một số Proteus spp. Nhiều trực khuẩn Gr (-) có khả năng kháng
gentamicin cũng sẽ có khả năng kháng tobramycin vì có các enzym bất hoạt qua trung
gian plasmid. Trong một số trƣờng hợp, AMK và netilmicin vẫn có tác dụng đối với
các chủng vi khuẩn kháng gentamicin vì các thuốc này ít đóng vai trò cơ chất cho các
enzym bất hoạt AG [33].
Các vi khuẩn hiếu khí khác cũng nhạy cảm với AG nhƣng hiếm khi đƣợc chỉ
định trên lâm sàng, bao gồm Neisseria gonorrhea, Nesseria meningitidis, và
Haemophilus influenza. Các AG có ít hoạt tính chống lại các vi khuẩn kỵ khí hoặc kỵ
khí tuỳ ý trong điều kiện yếm khí. Vi khuẩn yếm khí thƣờng không có tính kháng
giống nhau đối với tất các các AG và các vi khuẩn kỵ khí tùy tiện có khả năng kháng
cao hơn khi mọc trong điều kiện yếm khí [94].
Các AG cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn Gr (+) nhƣ S.aureus,
S.epidermidis, Strep. pneumoniae, Strep.pyogenes và một số loài Enterococcus spp.
Thuốc thể hiện tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh tác dụng trên thành tế bào vi
khuẩn Gr (+), đặc biệt với các trƣờng hợp nhiễm tụ cầu vàng, trực khuẩn mủ xanh và
Enterococcus spp. Tuy nhiên việc sử dụng các AG trên lâm sàng để điều trị vi khuẩn
Gr (+) ít đƣợc khuyến cáo do Strep.pneumoniae và Strep.pyogenes có tính kháng thuốc
mạnh [33], [100].
1.1.2.3. Tác dụng sau kháng sinh (PAE)
Tác dụng sau kháng sinh (PAE) là tác dụng diệt khuẩn kéo dài sau khi nồng độ
thuốc trong huyết thanh đã giảm xuống thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Đây
cũng là một đặc điểm của các AG, thời gian PAE phụ thuộc nồng độ thuốc trong máu.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy AG thƣờng có thời gian PAE từ 0,5-7,5 giờ. Một số


6

yếu tố ảnh hƣởng đến PAE của thuốc bao gồm vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian
tiếp xúc với kháng sinh, và sự phối hợp kháng sinh. Thời gian PAE sau khi tiếp xúc
với P. aeruginosa của gentamicin là 2,2 giờ và tobramycin là 2,1 giờ, trong khi đó
PAE của 2 thuốc này với E. coli là 1,8 giờ và 1,2 giờ [100].
Thời gian PAE thay đổi tùy thuộc vào kháng sinh phối hợp đồng thời. Đối với
các thuốc ức chế tổng hợp thành tế bào, các AG thể hiện tác dụng hiệp đồng (lâu hơn ít
nhất là một giờ so với tổng PAE của từng thuốc) dẫn đến kéo dài thời gian PAE trên S.
aureus và Streptococcus. Đối với trực khuẩn Gr (-), sự phối hợp các AG với các kháng
sinh khác chủ yếu cho tác dụng hiệp cộng (tƣơng đƣơng với tổng PAE của từng thuốc)
hoặc không thay đổi (tƣơng đƣơng với PAE dài nhất của một kháng sinh). Việc tiếp
xúc nhiều lần của E. coli và P. aeruginosa với AGs làm giảm đáng kể thời gian PAE
đồng thời giảm tác dụng diệt khuẩn đã đƣợc chứng minh trên lâm sàng. Điều này có
thể do vi khuẩn phát triển tính kháng thích nghi hoặc thay đổi tính kháng chọn lọc do
tiếp xúc nhiều lần với thuốc [100].
Nghiên cứu in vivo cho thấy thời gian PAE chịu ảnh hƣởng bởi độ pH môi
trƣờng và khả năng miễn dịch ở vật chủ. Các thử nghiệm lâm sàng chứng tỏ môi
trƣờng acid làm giảm thời gian PAE và sự huy động bạch cầu làm kéo dài thời gian
PAE lên tới khoảng 2-3 lần. Thời gian PAE đối với các chủng thuộc họ
Enterobacteriaceae sau khi dùng gentamicin liều 8mg/kg dao động từ 1,4 – 7,3 giờ.
Cũng nhƣ PAE in vitro, liều dùng càng cao thời gian PAE càng lớn. PAE của
tobramicin liều 4,12 và 20mg/kg là 2,2; 4,8 và 7,3 giờ. Trên động vật, PAE của AMK
đối với K. pneumoniae tăng 1,5 -2,5 lần tại mức liều tƣơng ứng [100].
Đặc tính PAE của các AG là cơ sở cho việc dùng thuốc với chế độ liều ODD.
Đặc biệt, thông qua việc giám sát nồng độ thuốc trong máu, PAE giúp cho việc thiết
kế liều dùng nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm thiểu sự kháng thuốc [142].

1.1.2.4. Tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn
Nhiều nhóm kháng sinh thể hiện tác dụng hiệp đồng với AG, đặc biệt với các
kháng sinh nhóm beta-lactamhoặc vancomycin. Cơ chế về tác dụng hiệp đồng đƣợc đề
xuất là sự gia tăng về độ xốp của thành tế bào vi khuẩn do các kháng sinh nhóm beta-
lactam. Điều này cho phép nhiều AG thấm qua thành tế bào vi khuẩn dẫn đến tăng
nồng độ thuốc trong tế bào làm tăng cƣờng tác dụng diệt khuẩn của thuốc. Khi phối


7

hợp một thuốc tác dụng trên thành tế bào với một AG (streptomycin và gentamicin
đƣợc thử nghiệm rộng rãi nhất) tạo ra một tác dụng hiệp đồng in vitro kháng lại
Enterococcus spp, trực khuẩn mủ xanh, Klebsiella sp. và tụ cầu vàng. Việc phối hợp
AG với các beta-lactam kéo dài thời gian PAE trên S. aureus và P. aeruginosa từ 1 –
3,3 giờ so với PAE dài nhất của từng thuốc. Tuy vậy, các AG khác nhau về tác dụng
hiệp đồng và có thể đặc hiệu đối với từng vi khuẩn. Gentamicin nói chung có tác dụng
hiệp đồng tốt hơn các kháng sinh nhóm AG khác [124].
1.1.2.5. Cơ chế kháng của vi khuẩn đối với các aminoglycosid
Vi khuẩn đề kháng đối với AG theo ba cơ chế sau: bất hoạt thuốc bằng cách thay
đổi vị trí gắn tại ribosome, mất tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc, hoặc
do các enzym bất hoạt kháng sinh. Trong đó bất hoạt AG do enzyme là cơ chế phổ
biến nhất, liên quan đến rất nhiều loại enzyme khác nhau và kiểu hình kháng thuốc, cơ
chế kháng này rất khó dự đoán mà chƣa có phƣơng pháp nào đủ tinh vi để đọc diễn
giải [33], [116], [124].
 Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc
Đây là kiểu đề kháng tự nhiên của vi khuẩn Gr (-) với AG, có thể do sự xâm
nhập của thuốc từ màng ngoài của vi khuẩn vào khoảng chu chất bị chậm, nhƣng sự
kháng thuốc này là ít có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Một số chủng Pseudomonas
aeruginosa và các trực khuẩn Gr (-) khác thể hiện tính kháng AG có thể thông qua
trung gian nhiễm sắc thể và dẫn tới khả năng kháng chéo với tất cả các AG. Sự đề

kháng này đƣợc xem là ở mức độ vừa phải (vi khuẩn có độ nhạy cảm trung gian) [33],
[88].
 Thay đổi các vị trí gắn trên ribosome của vi khuẩn
Cơ chế kháng này chỉ đặc hiệu với streptomycin nên các chủng Enterococcus vẫn
còn nhạy cảm với sự kết hợp giữa penicillin và gentamicin. Vì các thuốc đƣợc gắn tại
nhiều vị trí gắn trên cả hai tiểu đơn vị ribosome và không thể đạt mức độ kháng cao do
việc bất hoạt từng vị trí gắn [20], [33], [124].
 Bất hoạt thuốc do các enzym của vi khuẩn
Bất hoạt thuốc do enzyme là một trong những cơ chế kháng phổ biến nhất của
các AG, quá trình này gây ra kháng thuốc ở mức độ cao. Các gen mã hóa cho các


8

enzyme bất hoạt AG chủ yếu đƣợc tìm thấy trên các plasmid và transposon. Các
enzyme này đƣợc cho là có nguồn gốc từ các vi khuẩn đã sản xuất ra các AG hoặc từ
sự đột biến các gen mã hóa cho các enzyme liên quan đến quá trình hô hấp tế bào vi
khuẩn [33], [61]. Các enzym bất hoạt các AG bằng cách phosphoryl hóa, adenyl hóa,
hoặc acetyl hóa đặc hiệu với từng nhóm hydroxyl hoặc amin trong phân tử thuốc. Có
hơn 50 enzym khác nhau, đã đƣợc xác định, thuộc ba họ enzyme bất hoạt các AG là:
N-Acetyltransferases (AAC) - xúc tác phản ứng acetyl hóa một nhóm amin phụ thuộc
vào acetyl CoA; O-Adenyltransferases (ANT) - xúc tác phản ứng adenyl hóa một
nhóm hydroxyl phụ thuộc vào ATP; O-Phosphotransferases (APH) - xúc tác phản ứng
phosphoryl hóa một nhóm hydroxyl phụ thuộc ATP. Trong đó phổ biến nhất là các
enzym AAC(6), ANT(2) và APH(3) [20], [88], [116].
AMK là một cơ chất chỉ phù hợp với một vài trong số các enzym bất hoạt thuốc,
chuỗi bên phân tử AMK có thể bảo vệ kháng sinh này khỏi bị bất hoạt bởi các enzym
đó. Do vậy nhiều chủng vi khuẩn có khả năng kháng nhiều loại kháng sinh khác lại có
xu hƣớng nhạy cảm với AMK. Các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae ít kháng với
các AG hơn là P. aeruginosa. Các chủng Enterococcus faecalis và E. faecium có khả

năng đề kháng mạnh với tất cả các AG trên lâm sàng [88].
1.1.2.6. Độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh nhóm AG
Mỗi AG có hoạt tính nội tại riêng đối với từng chủng vi khuẩn. Hoạt tính nội tại
của gentamicin, tobramicin, và netilmicin lớn hơn nhiều so với AMK trong các báo
cáo [124]. Tobramicin thể hiện nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên trực khuẩn mủ
xanh và các loài Proteus thấp hơn gentamicin và netilmicin [112].
Trong những năm 70, MIC tobramicin trên những vi khuẩn nhạy cảm thông
thƣờng khoảng 0,25 – 0,4µg/ml, và 0,4-0,8 µg/ml đối với Pseudomonas. MIC của
gentamicin cũng tƣơng tự nhƣ tobramicin, ngoại trừ với Pseudomonas, các vi khuẩn
này thƣờng có MIC ≥ 2µg/ml [54]. Cho tới nay, hầu hết các loài Pseudomonas có MIC
tobramicin từ 1- 2µg/ml, và có tới 40% MIC gentamicin của Pseudomonas các loài là
> 4µg/ml [54], [157]. Các nghiên cứu cho thấy trong số các vi khuẩn thuộc họ
Enterobacteriaceae, vi khuẩn nhạy cảm nhất với AG là E. coli và các vi khuẩn kém
nhạy cảm hơn là Enterobacter spp., Citrobacter spp. và Serratia spp. Các chủng P.


9

aeruginosa nhạy cảm với các AG hơn so với các chủng Acinetobacter sp. [12], [13],
[161].
Việc đánh giá tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh thực sự đóng vai trò quan
trọng trong chiến lƣợc lựa chọn kháng sinh phù hợp và hạn chế tình trạng vi khuẩn
kháng kháng sinh. Tuy nhiên, tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn “nhạy” hoặc “kháng” cũng
có nhiều điểm không tƣơng đồng giữa hai tổ chức có uy tín lớn trên thế giới là Viện
tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm của Hoa Kỳ (CLSI) và Ủy ban Châu Âu về Thử
nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (EUCAST). Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm
của vi khuẩn với các AG đƣợc trình bày trong Bảng 1.1.
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm của vi khuẩn với các AG
Vi khuẩn
Kháng sinh

Nồng độ
*
CLSI [138]
MIC (μg/mL)
EUCAST [165]
MIC (μg/mL)
S ≤
I
R ≥
S ≤
R>
Enterobacteriaceae
Gentamicin
10 μg
4
8
16
2
4
Tobramycin
10 μg
4
8
16
2
4
AMK
30 μg
16
32

64
8
16
Kanamycin
30 μg
16
32
64
-
-
Netilmicin
30 μg
8
16
32
2
4
P.aeruginosa
Gentamicin
10 μg
4
8
16
4
4
Tobramycin
10 μg
4
8
16

4
4
AMK
30 μg
16
32
64
8
16
Netilmicin
30 μg
8
16
32
4
4
Acinetobacter spp.
Gentamicin
10 μg
4
8
16
4
4
Tobramycin
10 μg
4
8
16
4

4
AMK
30 μg
16
32
64
8
16
Netilmicin
30 μg
8
16
32
4
4
Chú thích: *: Nồng độ kháng sinh trong môi trƣờng: Khoanh giấy khuếch tán: (thạch
Mueller-Hinton – MHA); Pha loãng canh thang Mueller-Hinton đã điều chỉnh cation (CAMHB);
Pha loãng trên thạch: MHA.
1.1.2.7. Độc tính của kháng sinh nhóm aminoglycosid
 Độc tính trên thính giác
Dùng bất kỳ một AG nào cũng có thể dẫn đến rối loạn chức năng tiền đình và
thính giác. Nghiên cứu trên động vật và trên ngƣời đã chứng tỏ sự tích lũy dần các
thuốc này trong nội dịch (endolymph) và ngoại dịch (perilymph) của tai trong. Sự
khuếch tán thuốc trở lại vào máu diễn ra chậm, phụ thuộc nồng độ và thuận lợi khi
nồng độ thuốc trong huyết tƣơng giảm tới đáy [60], [33]. Thời gian bán thải các AG


10

trong dịch tai dài gấp 5-6 lần trong huyết tƣơng. Các nghiên cứu cho thấy độc tính trên

tai của các AG có nhiều khả năng xảy ra ở những bệnh nhân có nồng độ thuốc trong
huyết tƣơng liên tục tăng cao và có liên quan đến đột biến trên một gen RNA ribosome
ở ty thể [33], [160], [69].
Cơ chế gây độc trên tai của AG là do sự phá hủy dần các tế bào lông nhận cảm ở
trung tâm mào bóng của ống bán khuyên và cơ quan Corti của ốc tai, giảm sự rung
động của các lông nhận cảm [125]. Với liều tăng dần và tiếp xúc kéo dài, tổn thƣơng
tiến triển từ đáy của ốc tai (là nơi xử lý những âm thanh có tần số cao) đến đỉnh (là nơi
nhận biết những âm thanh có tần số thấp). Dùng AG nhiều lần lặp đi lặp lại, mỗi đợt
điều trị có thể dẫn đến sự mất mát các tế bào nhiều hơn và có thể dẫn đến điếc vĩnh
viễn [145]. Mất thính lực sau khi tiếp xúc với thuốc cũng có thể nặng hơn ở những
bệnh nhân đã bị suy giảm thính lực từ trƣớc. Các AG khác nhau về khả năng ảnh
hƣởng đến chức năng tiền đình và ốc tai. Streptomycin và gentamicin ảnh hƣởng chủ
yếu trên tiền đình, trong khi AMK, kanamycin, và neomycin lại ảnh hƣởng nhiều đến
chức năng thính giác; tobramycin ảnh hƣởng nhƣ nhau đến cả hai [125], [155]. Việc
xác định tỷ lệ độc tính trên tai của AG là vô cùng khó khăn vì thuốc ảnh hƣởng đến
việc nghe âm thanh ở tần số cao sớm hơn việc nghe ở tần số thấp. Hơn nữa, chỉ khi
khả năng nghe giảm đi 25-30 dB bệnh nhân mới phát hiện ra [38].
 Độc tính trên thận
Các AG sau khi lọc qua cầu thận đƣợc giữ lại trong các tế bào biểu mô nằm ở các
phân đoạn S1 và S2 của ống lƣợn gần. Tại đó thuốc gắn vào các anion có trên diềm
bàn chải của tế bào biểu mô ống thận và đƣợc vận chuyển vào trong tế bào [91].
Nghiên cứu độc tính trên thận của gentamicin cho thấy, sự tích lũy thuốc trong tế bào
biểu mô ống thận là do sự có mặt của một phức hợp thụ thể nội bào đƣợc hình thành
bởi megalin và cubulin, là những protein vận chuyển và các cation hữu cơ bên trong tế
bào. Sau đó thuốc thâm nhập và tích lũy trong khoang nội mô, thể Golgi và lƣới nội
chất (ER), gây ra chèn ép ER, và cho các đáp ứng với protein mới sinh. Khi nồng độ
thuốc vƣợt quá ngƣỡng xác định sẽ gây phá vỡ sự ổn định màng tế bào và tái phân
phối thuốc vào tế bào chất. Từ đó thuốc tác động trên ty thể để mở ra con đƣờng nội
tại của quá trình tế bào chết theo chƣơng trình [115].

11

Cơ chế hóa sinh giải thích sự tổn thƣơng tế bào ống thận có liên quan đến các rối
loạn về cấu trúc màng tế bào. AG ức chế các enzym phospholipase, sphingomyelinase,
ATPase, làm thay đổi chức năng của ty thể và ribosome. Vì các AG có các cation có
khả năng tƣơng tác với phospholipid có chứa các anion, các thuốc này có thể làm giảm
sự tổng hợp các hormon có nguồn gốc màng và các chất truyền tin thứ cấp trong tế bào
nhƣ prostaglandin, inositol phosphat và diacylglycerol. Sự rối loạn chuyển hóa
prostaglandin có thể lý giải cho những tổn thƣơng ở ống thận và giảm tốc độ lọc ở cầu
thận [115].
Theo Lopez-Novoa [83], các AG có tác dụng gây co mạch và co các tế bào cơ
trơn biệt hóa quanh mạch máu thận từ đó làm giảm tƣới máu thận, giảm hệ số siêu lọc
và giảm sức lọc cầu thận dẫn tới suy thận cấp. Trên mạch máu thận, AG hoạt hóa quá
trình điều hòa ngƣợc cầu ống thận (tubulo-glomerular feedback) làm tăng kháng trở
mạch, từ đó làm giảm lƣu lƣợng máu tới thận.
Biểu hiện đầu tiên của tổn thƣơng thận là sức lọc cầu thận giảm sau nhiều ngày
điều trị. Sau đó là giai đoạn suy thận không giảm niệu đƣợc cho là do AG tác dụng lên
ống lƣợn xa gây giảm nhạy cảm của biểu mô ống góp đối với hormone chống bài niệu
nội sinh. Sau vài ngày dùng AG, khả năng cô đặc nƣớc tiểu giảm, xuất hiện một ít
protein niệu và các cặn lắng (trụ niệu) trong suốt và dạng hạt. Khoảng 8% đến 26%
bệnh nhân sử dụng AG trong nhiều ngày sẽ phát triển suy thận nhẹ và luôn có thể hồi
phục vì các tế bào biểu mô ống lƣợn gần có khả năng tái sinh [83], [104]. Khi có sự
bão hòa hấp thu thuốc tại các vị trí liên kết ở các mô thì độc tính của thuốc giảm dần
[33], [124], [155]. Sự thải trừ AG không tiến triển song song cùng với sự hồi phục sức
lọc của thận. Trên thực tế sự cải thiện chức năng thận thông qua ƣớc tính độ thanh thải
AG diễn ra muộn hơn [124].
 Độc tính trên thần kinh cơ
Cho tới nay, AG đƣợc thấy là có thể gây ra phản ứng bất lợi, tuy không phải là
hay gặp, đó là phong bế cấp tính thần kinh cơ và gây ngừng thở [94]. Các thuốc nhóm

AG khác nhau về mức độ ức chế thần kinh cơ; neomycin có khả năng ức chế mạnh
nhất trong các AG hiện nay, sau đó là streptomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin
và tobramycin. Ở ngƣời, tác dụng ức chế thần kinh cơ thƣờng xảy ra sau khi nhỏ một
liều lƣợng lớn một AG vào trong màng phổi hoặc màng bụng, tuy nhiên, phản ứng của


12

thuốc có thể theo đƣờng tĩnh mạch, tiêm bắp, thậm chí đƣờng uống. Hầu hết các
trƣờng hợp phản ứng đã xảy ra đều liên quan đến việc gây mê hoặc dùng các thuốc ức
chế thần kinh cơ khác. Bệnh nhân bị nhƣợc cơ đặc biệt dễ bị ức chế thần kinh cơ do
AG. Các biểu hiện lâm sàng của phản ứng này bao gồm yếu cơ hô hấp, liệt mềm và
giãn đồng tử [33]. Tác dụng ức chế thần kinh cơ do AG gây ra nói chung đều liên quan
đến liều dùng và tự giảm dần khi ngừng dùng thuốc [124]. Tiêm tĩnh mạch muối canxi
là lựa chọn ƣu tiên trong điều trị độc tính phong bế thần kinh cơ của các AG. Ngoài ra,
chất ức chế acetylcholinesterase cũng đã đƣợc sử dụng với mức độ thành công khác
nhau [33].
1.1.2.8. Mối liên hệ giữa độc tính và nồng độ thuốc trong máu
Các nghiên cứu trên động vật và trên ngƣời đã liên tục chứng minh sự hấp thu
của tế bào thận từ đó gây độc là bão hòa với gentamicin và netilmicin, nhƣng liên hệ
tuyến tính với nồng độ tobramycin trong máu [20], [42]. Các đặc tính của động học
bão hòa hấp thu thuốc cho thấy nồng độ đỉnh trong máu cao không gây độc thận hơn
nồng độ đỉnh trong máu thấp. Kết quả nghiên cứu của Contreras [40] cho thấy việc
tăng dần nồng độ thuốc trong máu trong khoảng thời gian từ 48 – 96 giờ làm tăng
nguy cơ ngộ độc thận. Nguy cơ ngộ độc thận do tăng nồng độ đáy cao gấp đôi
(OR=16,4) so với tăng nồng độ đỉnh (OR=8). Sự gia tăng nồng độ đáy cho thấy việc
giảm đáng kể tốc độ lọc cầu thận và là dấu hiệu đầu tiên của ngộ độc thận do AG, xuất
hiện sớm hơn dấu hiệu tăng creatinin máu [104].
Các quan sát in vitro cho thấy nồng độ gentamicin > 2 µg/ml là điều kiện cần
thiết để tạo ra một hiệu ứng gây độc mức độ nhẹ tế bào biểu mô ống lƣợn gần trong

môi trƣờng nuôi cấy [95]. Raveh [118] nghiên cứu trên bệnh nhân dùng gentamicin và
AMK chế độ liều ODD, kết quả cho thấy sự gia tăng nồng độ creatinin máu (≥ 50%)
có liên hệ chặt chẽ tới sự gia tăng nồng độ đáy > 1,1 µg/ml. Cho đến nay, nồng độ thực
sự của các AG để có khả năng gây độc trên thận vẫn chƣa xác định cụ thể đối với từng
thuốc. Y văn khuyến cáo việc lựa chọn khoảng cách liều của gentamicin/tobramycin
sao cho đạt đƣợc nồng độ đáy < 0,5 µg/ml trong tối thiểu 4 giờ; hầu hết C
trough
đƣợc
chấp nhận ở mức < 2 µg/ml. Các khuyến cáo về nồng độ đáy hiện vẫn chƣa có đầy đủ
bằng chứng trên lâm sàng [42].


13

Do đặc điểm dƣợc lực học của các AG là tác dụng diệt khuẩn nhanh phụ thuộc
vào liều dùng ngay sau liều đầu tiên, tiếp theo là tác dụng PAE (tức là thuốc vẫn duy
trì tác dụng kháng khuẩn trong khi nồng độ giảm xuống dƣới MIC), nồng độ đáy thấp
không nhất thiết gây giảm hiệu quả, nhƣng có thể làm giảm độc tính [107].
1.1.3. Mối liên hệ dƣợc động học/dƣợc lực học (PK/PD) và ứng dụng
1.1.3.1. Mối liên hệ giữa hiệu quả điều trị và nồng độ thuốc trong máu
Cả nồng độ đỉnh trong huyết thanh (C
peak
) và diện tích dƣới đƣờng cong nồng độ
thời gian (AUC) trong mối liên hệ với MIC của vi khuẩn gây bệnh là những chỉ số
quan trọng thể hiện hiệu quả tác dụng của AG. Mô hình in vitro và in vivo đã chứng
minh tác dụng diệt khuẩn của AG là phụ thuộc nồng độ, tức là nồng độ cao hơn sẽ cho
tác dụng nhanh hơn trên các vi khuẩn tiếp xúc với thuốc [20]. Thông số AUC có khả
năng dự đoán hiệu quả điều trị của các AG. Kết quả nghiên cứu PK/PD tobramicin của
Smith trên 23 bệnh nhân viêm phổi (AG đƣợc sử dụng đơn độc với chế độ liều MDD)
cho thấy việc điều trị thành công trên lâm sàng liên hệ với tỉ số AUC

24
/MIC ≥ 110
(p<0,01) [131]. Tỉ lệ thành công trên lâm sàng là 80% ở bệnh nhân đạt AUC
24
/MIC
cao hơn điểm gãy chuẩn (110) và tỉ lệ này là 47% trên bệnh nhân không đạt (p<0,01)
[131].
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết thứ phát do P.
aeruginosa sau viêm phổi, nhiễm khuẩn ống thông mạch máu, nhiễm trùng đƣờng tiểu
và các nhiễm khuẩn khác, hiệu quả điều trị trên lâm sàng có liên quan đến tỉ số
AUC/MIC ≥ 64 và thất bại lâm sàng có liên hệ với tỷ số AUC/MIC ≤ 39 ( p = 0,002)
[158]. Liều tối ƣu đƣợc dùng cho khả năng điều trị khỏi bệnh trên lâm sàng với xác
suất là 90% [49]. Đối với gentamicin, mô phỏng Monte Carlo đã chỉ ra rằng mức liều
5 mg/kg/ODD trong 7 ngày cho phép đạt đƣợc AUC = 60 – 75 và có hiệu quả đối với
vi khuẩn có MIC = 1,0 µg/ml [49]. Vì vậy, chế độ liều dùng, mức liều và MIC rất quan
trọng để xác định kết quả điều trị. Việc tối ƣu hóa thông số PK/PD có liên quan mật
thiết đến việc tăng hiệu quả trên bệnh nhân [27].
Các nghiên cứu PK/PD cũng cho thấy C
peak
tƣơng quan chặt chẽ với AUC ở bệnh
nhân dùng phác đồ ODD [6], [36]. Bên cạnh việc đánh giá hiệu quả điều trị thông qua
tỉ số AUC/MIC, các nghiên cứu trên lâm sàng đã chỉ ra mối quan hệ giữa nồng độ đỉnh
(C
peak
) và kết quả lâm sàng, bao gồm cả tỷ lệ tử vong và chữa khỏi trên lâm sàng ở