thuốc điều trị tăng lipid máu

CHƯƠNG 2: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG LIPID MÁU
MỤC TIÊU
1. Trình bày được vai trò lipid máu với cơ thể.
2. Phân loại được các typ tăng lipid máu
3. Liệt kê 3 nguyên tắc điều trị rối loạn lipid máu (RLLPM)
4. Kể được những biện pháp điều trị RLLPM không dùng thuốc
5. Trình bày được các mục tiêu điều trị RLLPM theo ATP III.
6. Nêu được các đặc tính dược lý của một số nhóm thuốc: statin, fibrat,
resin gắn acid mật.
1. LIPID MÁU VÀ VAI TRÒ LIPID MÁU TRONG CƠ THỂ
Trong máu có hai loại lipid chính: cholesterol và triglycerid. Lipid
không thể tan trong môi trường nước của máu, vì vậy chúng phải vận chuyển
trong máu bằng cách gắn với protein để tạo những hạt lipid chứa protein gọi là
lipoprotein.
Tất cả lipoprotein có cùng 1 cấu trúc tổng quát: Gồm 1 lõi kỵ nước
chứa lipid không có cực (cholesterol ester và triglycerid), bao quanh là
phospholipid, cholesterol tự do (cholesterol không ester hoá) và một số
apolipoprotein. Các apolipoprotein cần thiết để duy trì cơ cấu của lipoprotein
cũng như để gắn vào receptor và là cofactor cho các enzym chuyển hoá
lipoprotein. Tính chất lưỡng cực (kỵ nước và thân nước) của phospholipid và
apolipoprotein ở bề mặt cho phép các lipid di chuyển được trong huyết tương.
Các loại lipoprotein khác nhau về thành phần lipid và apolipoprotein (Bảng
1).
Bảng 2.1. Thành phần cấu tạo của các lipoprotein (%)
Lipo-
protein
Cholesterol
tự do
Cholesterol
Ester hoá
Triglycerid Phospholipid Apoprotein

VLDL 6 - 8 12 - 14 55 - 65 12 - 18 5 -10
LDL 5 - 10 35 - 40 8- 12 20 - 25 20 - 24
HDL 3 - 5 14 -18 3 - 6 20 - 30 45 - 50
IDL 7 - 9 27 - 33 15 - 27 19 - 23 15 -19
Do cấu tạo khác nhau nên lipoprotein cũng có tỷ trọng khác nhau:
VLDL: Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp.
37
LDL: Lipoprotein có tỷ trọng thấp
HDL: Lipoprotein có tỷ trọng cao
IDL: Lipoprotein có tỷ trọng trung gian (High - Intermediary)
Các lipoprotein trên thuộc hệ thống nội sinh. Lipoprotein ngoại sinh có
chylomicron. Chylomicron vận chuyển lipid thức ăn từ ruột đến mô ngoại biên
và gan. Chylomicron bản thân không gây VXĐM
Sau đây là sáu loại lipoprotein chính là:
* Hệ thống ngoại sinh
- Chylomicron
Là loại lipoprotein rất giàu triglycerid được thành lập từ acid béo và
cholesterol thức ăn hấp thu ở thành ruột. Trong tế bào ruột, acid béo được
ester hoá lại và cùng với cholesterol sát nhập vào phần lõi của chylomicron
mới được thành lập. Lớp ngoài là apoA-I, A-II, A-IV, ApoB-48. Khi
chylomicron vào vòng tuần hoàn sẽ được nhận thêm apoC-H, C-III và E. Các
lipoprotein lipase nằm ở bề mặt nội mô mao mạch xúc tác phản ứng tách
triglycerid khỏi lipoprotein. Các triglycerid này tạo năng lượng ở cơ hoặc
được tích trữ ở mô mỡ.
- Chylomicron remnant
Là phần còn lại của chylomicron sau khi mất triglycerid và apoC. Tế
bào gan nhanh chóng bắt giữ các chất này thông qua receptor LDL, LRP (LDL
receptor related protein) và receptor gắn apoE.
* Hệ thống nội sinh
- VLDL (Very low density lipoprotein)

Là lipoprotein giàu triglycerid (50-60%) được thành lập ở gan, có
nhiệm vụ vận chuyển hầu hết triglycerid nội sinh đến các mô ngoài gan.
VLDL được cấu tạo bởi apoB-100, cholesterol, triglycerid nội sinh và
phospholipid.
- IDL (intermediate density lipoprotein)
IDL được tích trữ ở gan thông qua receptor LDL hoặc LRP, một nửa
IDL còn lại trở thành LDL. Thời gian bán huỷ của IDL ngắn (vài phút đến
giờ) nên mức IDL trong huyết tương rất thấp. Thời gian bán huỷ của LDL dài
(khoảng 2 ngày) nên đến 2/3 số lượng chylomicron là do LDL cung cấp.
38
- LDL (Low density lipoprotein)
LDL được thành lập từ VLDL và Lp (a) lipoprotein. LDL là lipoprotein
vận chuyển cholesterol chính ở loài người, cholesterol dự trữ chính trong máu.
Điều chỉnh số lượng receptor LDL ở gan bằng chế độ ăn và bằng thuốc là cơ
sở để giảm mức LDL trong máu.
- HDL (high density lipoprotein)
HDL được thành lập từ 2 nguồn: Trực tiếp từ gan và ruột từ các thành
phần bề mặt còn lại sau khi thuỷ phân chylomicron và VLDL.
Ngoài ra còn có lipoprotein(a) = Lp(a): đó là mảnh LDL gắn với apo(a)
bằng cầu nối disulfur.
LDL là tác nhân mang cholesterol đến thành mạch còn HDL vận
chuyển cholesterol ra khỏi thành mạch, do vậy nguy cơ xơ vữa động mạch và
bệnh tim mạch sẽ tăng khi có tăng LDL và giảm HDL máu.
LDL được thành lập từ VLDL nên nồng độ huyết tương của 2 chất này
tỷ lệ thuận với nhau: tăng VLDL kéo theo tăng LDL. Vì VLDL nhận
cholesteryl ester từ HDL - cholesterol nên nồng độ huyết tương của 2 chất này
ngược nhau. Nếu tăng VLDL thì HDL - cholesterol giảm.
Một số tính chất lý hóa của những lipoprotein này được nêu ở bảng 2.
Bảng 2.2. Một số tính chất của lipoprotein
Tính chất Chylomicron VLDL LDL HDL

Tỷ trọng < 0,94
0,94 -
1,006
1,006 - 1,063 1,063 - 1,210
Đường kính
(nm)
75 -1200 30 - 80 18 - 25
5 - 12
Nguồn gốc Ruột
Ruột và
gan
Sản phẩm
chuyển hóa
của VLDL
Gan và ruột
Chức năng
sinh lý
Chuyển vận
TG từ thức ăn
đến gan
Chuyển
vận TG và
C . nội
sinh
Chuyển vận
C. nội sinh
tới tế bào
Chuyển vận
C. từ các tế
bào về gan

39
(Ghi chú: TG là triglycerid, C là Cholesterol)
2. RỐI LOẠN LIPID MÁU
Có nhiều nguyên nhân dẫn đến rối loạn lipid máu: do yếu tố di truyền
(gen), do lối sống hoặc do bệnh tật (một số bệnh gây rối loạn chuyển hoá: đái
tháo đường, hội chứng thận hư, thiểu năng tuyến giáp ), do một số thuốc
(thuốc tránh thai, thuốc chẹn β-giao cảm, thuốc lợi tiểu thiazid ).
Bảng 2.3. Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu thứ phát
Nguyên nhân Các chỉ số bị ảnh hưởng
Nhược năng giáp, hội chứng thận
hư, tắc mật, chán ăn do nguyên
nhân tâm lý
Tăng LDL-C
Đái tháo đường typ 2, béo phì, suy
thận, hút thuốc
Tăng TG và/hoặc giảm HDL-C
Nghiện rượu hoặc dùng estrogen
Tăng TG nhưng HDL-C có tchiều
hướng tăng hơn là giảm, nguy cơ tim
mạch có thể không tăng
Rối loạn lipid máu được coi là một trong những yếu tố nguy cơ quan
trọng nhất dẫn đến vữa xơ động mạch (VXĐM).
2.2. Phân loại các typ tăng lipid máu
Fredrickson (1965) phân loại rối loại lipid thành 5 typ, sau này typ II
được tách thành IIa và IIb (bảng 3).
Bảng 2.3. Các typ rối loạn lipoprotein máu (theo Fredrickson)
Typ I IIa IIb III IV V
Cholesterol
↑ ↑
bt

Triglycerid
↑↑
bt
Lipoprotein
↑
chylo
micron
↑ LDL
↑ LDL
↑ VLDL
↑ IDL ↑ VLDL
↑ VLDL
+ chylo
micron
40
Theo Turpin, 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu xảy ra ở 3 typ:
IIa, IIb và IV, và 99% các trường hợp VXĐM nằm trong các typ IIa, IIb, III và
IV.
Sau đây là một số đặc tính của các typ tăng lipid máu:
Typ I: Tăng triglycerid máu
+ Huyết thanh đục
+ Lipid toàn phần > 2g.
+ Triglycerid tăng 20-30 lần
Bệnh không gây xơ vữa động mạch.
Typ IIa: Tăng cholesterol máu nguyên phát:
+ Huyết thanh trong
+ Lipid toàn phần tăng vừa phải
+ Cholesterol máu tăng rất cao
+ Cholesterol / triglycerid > 2,5
+ Có Tính chất gia đình hoặc không.

Typ IIb: Tăng lipid máu gia đình
+ Huyết thanh có thể trong có thể hơi đục
+ Lipid toàn phần tăng vừa phải, cholesterol tăng rất cao
2 typ này đều hay gây vữa xơ động mạch, u da vàng ở gân, dưới
da.
Typ III: Rối loạn lipoprotein beta máu
+ Huyết thanh không đục hoặc hơi đục
+ Lipid, cholesterol, trong máu đều tăng cao
+ Cholesterol / triglycerid #1.
⇒ Vữa xơ động mạch, u vàng.
Typ IV: Tăng triglycerid nội sinh
+ Huyết thanh đục
+ Lipid toàn phần tăng cao, cholesterol bình thường
+ Cholesterol / triglycerid < 1
Typ V: Tăng triglycerid hỗn hợp
+ Huyết thanh rất đục
+ Triglycerid tăng cao, triglycerid / cholesterol > 2,5
Trên lâm sàng, De Gennes đề xuất một bảng phân loại đơn giản hơn dựa
trên các thông số chính là cholesterol và triglycerid, dễ áp dụng:
41
- Tăng cholesterol máu đơn thuần.
- Tăng triglycerid đơn thuần.
- Tăng lipid máu hỗn hợp (cả cholesterol và triglycerid)
3. ĐIỀU TRỊ TĂNG LIPID MÁU
Điều trị rói loạn lipid máu thực chất là hạ lipid máu nhằm giảm nguy cơ
VXĐM, nguyên nhân của nhiều bệnh tim mạch.
3.1. Nguyên tắc điều trị
1/. Phân loại nồng độ cholesterol huyết để biết khi bắt đầu sử dụng thuốc:
Theo NCEP (National Cholesterol Education Program): bình thường
cholesterol toàn phần <180mg/dl, LDL-Cholesterol <130mg/dl. Nếu nồng độ

cholesterol > 200mg/dl và LDL máu >130mg/dl đã có thể bắt đầu sử dụng
thuốc.
2/. Phải biết sự tăng lipid máu thuộc dạng nào: nguyên phát hay thứ phát. Đối
với tăng lipid máu thứ phát thì việc điều trị nguyên nhân là quan trọng
3/. Phối hợp điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc (chế độ ăn uống và
luyện tập)
3.2. Điều chỉnh rối loạn lipid máu không dùng thuốc
Tập luyện:
Tăng trọng quá mức, béo phì là những dấu hiệu dễ nhận thấy ở những
bệnh nhân có rối loạn lipid máu. Tăng cường hoạt động thể lực: thể dục vừa
sức, đi bộ. Hoạt động thể lực làm tăng HDL-c. Phải tập ít nhất 30 phút mỗi
ngày, tập đều hàng tháng hoặc ít nhất 3 lần mỗi tuần, nếu ngừng tập những kết
quả tốt sẽ mất ngay.
Để đánh giá mức độ béo phì, người ta thường dùng chỉ số khối cơ thể
(BMI).
BMI (kg/m
2
) = Trọng lượng cơ thể (kg) / Chiều cao
2
(m
2
).
WHO (2000) đã đưa ra phân loại các mức độ tắng trọng theo BMI và
mối liên quan của tăng trọng với bệnh tật (bảng 4).
42
Bảng 2.4. Phân loại các mức độ tăng trọng của bệnh nhân
để kiểm soát rối loạn lipid máu
Phân loại
(Theo WHO)
BMI *

(kg/m
2
)
Nguy cơ mắc bệnh liên quan rối
loạn lipid máu
Gầy < 18,5 Thấp (nhưng nguy cơ mắc bệnh
khác có thể tăng)
Bình thường 18,5 - 24,9
Quá cân 25,0 - 29,9 Tăng
Béo phì
≥ 30
Tăng nhiều, đặc biệt liên quan đến
dự trữ lipid ở trung tâm (bụng)
Béo phì độ I 30,0 – 34,9 vừa
Béo phì độ II 35,0 – 39,9 nặng
Béo phì độ III
≥ 40
rất nặng
Ghi chú: Phân loại này dành cho người châu Âu còn với người châu Á như
Việt nam thì có thể thấp hơn, ví dụ > 23 đã được coi là quá cân.
Điều chỉnh trọng lượng cơ thể căn cứ BMI tạo thuận lợi cho kiểm soát
rối loạn lipid máu. Bên cạnh chỉ số BMI, chỉ số vòng bụng/vòng hông cũng
đánh giá tình trạng béo phì. Khi chỉ số này tăng sẽ tăng nguy cơ gặp các bệnh
khác như đái tháo đường, tăng huyết áp
Như vậy những biện pháp luyện tập và tiết chế ăn uống là một phần
không thể thiếu được khi điều trị các rối loạn lipid máu.
Chế độ ăn:
Giảm cân nếu thừa cân. Giảm cân bắt đầu bằng giảm lượng calo ăn vào
đặc biệt quan trọng khi tăng VLDL và IDL. Phải cai rượu vì rượu làm tăng
triglycerid máu. Giảm cân có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu, làm giảm

C và TG máu.
Phải điều chỉnh chế độ ăn trong 2 - 3 tháng, không quá vội vàng dùng
ngay thuốc. Trong nhiều trường hợp, chỉ bằng chế độ ăn hợp lý, nhất là với
43
các rối loạn ở mức độ nhẹ và vừa, kết hợp với giảm cân nếu béo, thì các trị số
C, TG, LDl-c đều giảm rõ rệt Chỉ khi chế độ ăn không đủ hiệu lực, C vẫn >
6,5 mmol/L và/hoặc TG > 2,3 mmol/L thì mới dùng thuốc. Trong khi dùng
thuốc vẫn phải duy trì chế độ ăn hợp lý, 2-3 tháng một lần phải xét ngiệm lại
các thông số.
Áp dụng chế độ ăn ít mỡ, năng lượng do mỡ cung cấp = 20-25% calo
tổng cộng trong đó mỡ bão hoà <8% cholesterol < 200mg/ngày, tăng cường
carbohydrat phức hợp và chất xơ. Nên dùng mỡ không bão hoà đơn dạng cis
(cis monounsaturated fat) như dầu olive, tránh mỡ không bão hoà đơn dạng
trans (có trong magarin).
Bệnh nhân tăng chylomicron huyết và một số bệnh nhân tăng lipid
huyết hỗn hợp (mixed lipemia) phải có chế độ ăn kiêng mỡ nghiêm ngặt 10-
15g/ngày trong đó có 5g phải là dầu thực vật và giàu các acid béo cần thiết và
bổ sung vitamin tan trong dầu.
Giảm mỡ động vật có chứa nhiều acid béo no, các acid này làm tăng C
máu. Ăn dầu thực vật chứa nhiều acid béo không no, ăn cá có nhiều acid béo
không no nhóm omega-3, các acid béo này làm giảm C máu. Giảm các thức ăn
có nhiều cholesterol như bồ dục, óc, tim, gan, lòng đỏ trứng Tăng rau, quả
tươi, uống sữa đậu nành. Hạn chế thuốc lá, bia, rượu, nhất là khi tăng TG tip
IIb, IV, giảm glucid.
* Chế độ ăn cho các typ tăng lipid máu:
Typ I: Giảm mỡ, lượng lipid trong thức ăn < 10-15g/ngày
Tup IIa: Giảm Cholesterol (trứng, óc, gan, bơ ) giảm mớ
Typ IIb, III, IV: Giảm cacbonhydrat: đường, rượu, bia, giảm calo.
Typ V: Giảm mỡ, giảm cacbonhydrat, giảm calo.
3.3. Điều trị rối loạn lipid máu bằng thuốc

3.3.1. Mục tiêu điều trị:
Điều trị rối loạn lipid máu thực chất là hạ lipid máu nhằm giảm nguy cơ
VXĐM, nguyên nhân của nhiều bệnh tim mạch. Mục tiêu điều trị của chứng
rối loạn lipid máu là đưa các thông số lipid về giới hạn bình thưòng hoặc gần
bình thường. Việc lựa chọn mục tiêu điều trị thích hợp phải dựa vào việc phát
hiện và đánh giá các tính chất của các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân như tiền
44
sử suy mạch vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp,
tiểu đường, tăng fibrinogen máu, hút thuốc lá, tình trạng béo phì (chỉ số khối
lượng cơ thể BMI ≥ 25), tuổi ≥ 50. Chỉ dùng thuốc khi chế độ ăn không có
hiệu quả và khi:
- Cholesterol máu > 250mg/dl (6,5mmol/l)
- Triglycerid > 200mg/dl (2,3 mmol/l).
3.3.2. Chiến lược điều trị
Theo chương trình giáo dục cholestrol quốc gia Hoa Kỳ - NCEP
(National Cholesterol Education Program) và hội thảo điều trị cho người lớn -
ATP (Adult Treatent Panel) cập nhật năm 2004 (ATP III update), điều trị rối
loạn lipid nên tuân thủ theo các bước sau:
Bước 1: Phân loại mức độ RLLPM
Việc phân loại dựa vào 3 chỉ số: cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol,
HDL-cholesterol và triglycerid, cụ thể như sau:
Bảng 2.5. Phân loại mức độ RLLPM
LDL - C (mg%) (mmol = mg% x 0,0257)
< 100 (<2,6) Tối ưu
100 – 129 (2,6 – 3,4) Gần tối ưu
130 – 159 (3,4 – 4,1) Cao giới hạn
160 – 189 (4,1 – 4,9) Cao
≥ 190 (≥ 4,9) Rất cao
Cholesterol toàn phần (mg%) (mmol = mg% x 0,026)
< 200 (<5,2) Bình thường

200 – 239 (5,2 – 6,2) Cao giới hạn
≥ 240 (≥ 6,2) Cao
HDL - C (mg%) (mmol = mg% x 0,0257)
< 40 (<1) Thấp
≥ 60 (≥ 1,6) Cao
Triglycerid (mg%)
(mmol = mg% x 0,0115)
< 150 Bình thường
150 - 199 Cao giới hạn
200 - 499 Cao
≥ 500 Rất cao
Bước 2: Xác định sự có mặt của bệnh mạch vành (BMV) hoặc các bệnh lý
tương đương BMV.
45
Trong đó, các bệnh lý tương đương BMV bao gồm: đái tháo đường,
bệnh động mạch ngoại biên, phình động mạch chủ bụng, bệnh động mạch
cảnh có triệu chứng
Bước 3: Xác định các yếu tố nguy cơ (YTNC) chính, bao gồm:
• Hút thuốc lá
• Tăng huyết áp (HA ≥ 140/90 mmHg hoặc đang sử dụng thuốc điều trị
THA)
• HDL cholesterol thấp (< 40 mg/dL)*
• Lịch sử gia đình có người bị bệnh mạch vành sớm (dưới 55 tuổi ở nam
hoặc dưới 65 tuổi ở nữ)
• Tuổi (nam ≥ 45 tuổi; nữ ≥ 55 tuổi)
*HDL-c
≥
60 mg/dL được tính như một yếu tố nguy cơ “negative”; khi có yếu
tố này được trừ bớt 1 trong tổng các yếu tố nguy cơ
Bước 4: Xác định nguy cơ BMV trong vòng 10 năm (NC 10 năm) trên các

bệnh nhân không có BMV hoặc các bệnh lý tương đương BMV đồng thời có ≥
2 YTNC. NC 10 năm được xác định dựa vào bảng xếp loại Framingham – phụ
lục
Bước 5: Phân loại nguy cơ tim mạch và xác định mục tiêu điều trị
Dựa vào các bệnh lý và YTNC của bệnh nhân, có thể phân loại nguy cơ tim
mạch trước khi điều trị thành 4 mức độ như sau:
- Nguy cơ cao: khi BN có BMVhoặc các bệnh lý tương đương BMV
- Nguy cơ cao - trung bình: khi BN có ≥ 2 YTNC đồng thời NC 10 năm
theo bảng xếp loại Framingham từ 10 đến 20%
- Nguy cơ trung bình: khi BN có ≥2 YTNC đồng thời NC 10 năm <10%
- Nguy cơ thấp: khi BN có 0-1 YTNC
Tuỳ mức độ nguy cơ tim mạch của BN, xác định khi nào cần bắt đầu điều trị
và mục tiêu điều trị như sau:
46
Bảng 2.6. Mục tiêu điều trị căn cứ mức LDL-C
Nguy cơ tim
mạch
LDL-C mục tiêu
mg/dl (mmol/l)
LDL-C cần bắt
đầu thay đổi lối
sống
mg/dl (mmol/l)
LDL-C cần bắt
đầu dùng thuốc
mg/dl (mmol/l)
Nguy cơ cao: < 100
Tối ưu: < 70
≥ 70 ≥ 100
Nguy cơ cao-

trung bình
< 130
Tối ưu: < 100
≥ 100 100 - 129
Nguy cơ trung
bình:
< 130 ≥ 130 ≥ 160
Nguy cơ thấp: < 160 ≥ 160 ≥ 190
Bước 6: Bắt đầu điều trị bằng thay đổi lối sống
Bước 7: Sử dụng cácthuốc điều trị RLLP nếu các biện pháp thay đổi lối sống
không giúp đạt LDL - C mục tiêu
Bước 8: Xác định hội chứng chuyển hoá và điều trị.
Hội chứng chuyên hoá, nếu cần thiết, được xác định sau 3 tháng điều trị
bằng thay đổi lối sống.
Bước 9: Điều trị tăng triglycerid
Khi LDL - C đã đạt mục tiêu điều trị mà tryglyceride (TG) vẫn cao ≥
200 mg% thì tiếp tục điều chỉnh theo "non - HDL - cholesterol" (là tổng của
LDL-C và VLDL-C). Bảng 7 hướng dẫn mức độ mục tiêu của “non HDL-C”
cần đạt được.
47
Bảng 2.7. Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo mức độ “không
HDL-C”
Mức độ nguy cơ
LDL-C mục tiêu
(mg%)
“non- HDL - C” mục
tiêu (mg%)
Nguy cơ cao
< 100
Tối ưu là < 70

< 130
Nguy cơ cao-trung bình
< 130
Tối ưu là < 100
< 160
Nguy cơ trung bình < 130 < 160
Nguy cơ thấp < 160 < 190
4. CÁC THUỐC CỤ THỂ
4.1. Niacin (acid nicotinic)
Cơ chế tác đụng
Ở liều cao niacin làm giảm VLDL do ức chế bài tiết VLDL khỏi tế bào
gan hay ức chế tổng hợp apolipoprotein hoặc cholesterol nên làm giảm LDL
huyết (10-15%), tăng HDL huyết (10%) và giảm triglycerid huyết (50%).
Chỉ định
Trị tất cả các dạng tăng lipoprotein huyết (trừ dạng thiếu lipoprotein
lipase) đặc biệt khi tăng triglycerid nặng kết hợp với tăng chylomicron huyết.
Liều thường dùng 2-6g/ngày chia 3 lần, PO vào bữa ăn. Thường bắt đầu liều
nhỏ khoảng 100mg rồi tăng dần liều lên.
Tác dụng phụ
- Giãn mạch da, chứng tỏ bừng (hot flush), ngứa. Đó là các phản ứng
do prostaglandin nên có thể khắc phục bằng cách dùng trước 30 phút - giờ các
thuốc ức chế prostaglandin như aspirin 0,3g hay các thuốc chống viêm không
steroid.
- Gây buồn nôn, tăng nguy cơ loét dạ dày, bệnh gout, tăng đường huyết
ở bệnh nhân tiểu đường. Sử dụng vài ngày có hiện tượng miễn dịch nhanh với
bất cứ liều nào. Đôi khi gây viêm gan. Chống chỉ định: rối loạn chức năng
gan, loét dạ dày, tăng acid uric huyết, có thai.
Liều lượng và cách dùng:
48
Viên 250 mg x 2 lần/ngày khởi đầu sau tăng dần đến 750 mg x 2

lần/ngày hoặc 500 mg x 3 lần/ngày. Uống khi ăn và thường xuyên giamsát
chức năng gan.
4.2. Các fibrate
Cơ chế tác đụng
Tăng ly giải lipid ở ngoại biên và giảm sản xuất triglyceride ở gan.
Giảm VLDL do giảm bài tiết ở gan và tăng phân huỷ lipid thông qua
lipoprotein lipase do vậy giảm triglycerid (40%), tăng HDL (20%), giảm nhẹ
LDL -C (có thể từ 5 - 20%) ở người tăng cholesterol huyết ưu thế
Chỉ định
- Trị tăng triglycerid huyết chủ yếu do tăng VLDL
- Trị rối loạn β - lipoprotein huyết.
Liều thường dùng 600mg/ngày uống 1-2 lần. (30 phút trước bữa ăn
sáng và tối vì tất cả fibrat đều hấp thụ nhanh và hiệu quả lúc no hơn lúc đói.
Tác dụng phụ
Rối loạn đường tiêu hoá (2-5%). Sỏi mật, viêm gan, viêm cơ. Do làm
tăng sỏi mật nên dùng thận trọng cho bệnh nhân có bệnh ở đường dẫn mật.
Thường gặp ban đỏ khi dùng gemfibrozil.
- Chống chỉ định: Rối loạn chức năng gan, thận, sỏi mật, phụ nữ mang
thai và trẻ em.
- Tăng tác dụng các thuốc chống đông máu như coumarin, indanedion.
Liều lượng và cách dùng:
Gemfibrozil (Lopid): viên 300mg hoặc 600mg x 2 lần/ngày.
Clofibrat (Atromid - S): ít dùng vì tăng tai biến đường tiêu hoá trừ
trường hợp rối loạn beta-lipoprotein huyết không đáp ứng với gemfibrozil.
Fenofibrat (Lipidil): Tác dụng giống clofibrat và gemfibrozil nhưng
làm giảm LDL máu mạnh hơn. Liều dùng 100mg x 3/ngày.
4.3. Resin gắn acid mật (bile acid binding resin)
Colestipol, cholestyramin
Là nhựa trao đổi anion, không hấp thu khi uống, không tan trong nước.
Cơ chế tác dụng

49
Acid mật được tái hấp thu ở ruột độ 90%. Sử dụng cholestyramin bằng
đường uống, chất này ở lại ruột chứ không hấp thu vào tuần hoàn vì phân tử
quá lớn. Ở đây Cl của cholestyramin trao đổi với muối mật và tăng đào thải
muối mật qua phân (gấp 10 lần so với khi không có resin) 1g cholestyramin có
thể gắn 100g acid mật. Đồng thời cholestyramin cũng gắn với các steroid
khác như cholesterol trong thức ăn. Sự ngăn cản hấp thu cholesterol thức ăn và
ngăn tái hấp thu acid mật nên làm tăng cường sử dụng cholesterol gan để tổng
hợp acid mật mới để bù vào chỗ bị mất. Vì vậy cơ chế bù gây tăng tổng hợp
receptor LDL (để đưa cholesterol vào tế bào). Sự tăng tổng hợp receptor LDL
làm giảm LDL huyết (20-30%). Thuốc này làm hơi tăng triglycerid huyết vì
vậy cần thận trọng ở các đối tượng có mức triglycerid huyết cao.
Chỉ định
- Trị tăng lipid huyết do tăng LDL.
- Trị tăng cholesterol huyết gia đình dị hợp tử (heterozygous familial
hypercholesterolemia) là dạng còn một gene bình thường để tạo receptor LDL
có chức năng, không dùng trị bệnh tăng lipid huyết đồng hợp tử (homozygous
familial hypercholesterolemia) là dạng cả 2 gene đều bất thường không thể tạo
receptor LDL có chức năng.
- Trị tăng lipid huyết dạng kết hợp (combined hyperlipidemia) phải
dùng thêm niacin để làm giảm VLDL huyết.
- Trị ngứa do ứ mật.
- Trị ngộ độc digitalin vì gắn với digitalin để tăng đào thải qua phân.
Tác dụng phụ
Do không hấp thu vào tuần hoàn nên các chế phẩm an toàn nhất.
Thường gây: táo bón, đầy hơi. Đôi khi ợ nóng và tiêu chảy.
Làm giảm hấp thu, một số thuốc dùng chung như digitalin, thiazid
warfarin, tetracyclin, vancomycin, pravastatin, fluvastatin Trừ niacin, bất cứ
thuốc nào cũng nên uống 1 giờ trước hay 2 giờ sau khi dùng resin.
Liều lượng và cáh dùng:

Colestipol hydroclorid (Colestid): 5 - 10g uống mỗi buổi sáng, có thể
tăng tới 30g mỗi ngày chia nhiều lần khi cần.
50
Cholestyramine (Questran): gói bột 4g. Khởi đầu 1 gói/ngày uống 1
lần vào buổi sáng, có thể tăng tới 24g chia nhiều lần khi cần. Uống trước khi
ăn.
4.4. Thuốc ức chế HMG-CoA reductase (Các statin):
Lovastain và simvastatin là tiền chất (dạng lacton), chỉ trở thành dạng
có hoạt tính khi đến dạ dày - ruột. Uống thuốc lúc lo sẽ làm tăng hấp thu.
Pravastatin và fluvastatin là thuốc có hoạt tính. Chỉ độ 30-50% liều dùng của
lovastatin và pravastatin được hấp thu còn fluvastatin được hấp thu hầu như
hoàn toàn. Tất cả thuốc nhóm này đều chịu tác dụng chuyển hoá qua gan lần
đầu cao. Đào thải chủ yếu qua mật.
Cơ chế tác dụng
Lovastatin dạng có hoạt tính (và các chất đồng loại) có cơ cấu giống
chất trung gian HMG - CoA dạng khử, chất này được sinh ra trong quá trình
tổng hợp mevalonat, một chất quan trọng trong tổng hợp cholesterol nhờ
enzym HMG-CoA reductase vì vậy lovastatin (và các chất đồng loại) ức chế
enzym HMG-CoA reductase làm ức chế tổng hợp cholesterol. Do đó cơ chế
bù gây tăng tổng hợp receptor LDL làm giảm LDL huyết (35%), tăng HDL
(10%) và giảm triglycerid huyết (25%). Nếu phối hợp với resin làm giảm LDL
thêm 20-25%. Nếu phối hợp với niacin làm giảm LDL thêm 15-20%.
Chỉ định
Trị rối loạn lipid huyết do tăng LDL huyết. Thuốc được dùng riêng lẻ
hoặc phối hợp với resin gắn acid mật hoặc niacin. Vì tăng tốc độ tổng hợp
cholesterol xảy ra ban đêm nên thuốc được dùng vào buổi ăn tối, ngày 1 lần.
Bảng 2.8. Phân loại theo độ mạnh (giảm dần)
các thuốc ức chế HMG - CoA reductase
Biệt dược Zocor Mevacor Vasten Lescol
Tên QT Simvastatin > Lovastatin = Pravastatin > Fluvastatin

Liều dùng 5 -10mg 10 - 20mg 10 - 20mg 20 - 40mg
Tác dụng phụ
51
- Tăng hoạt tính aminotransferase (enzym gan) và tăng nhẹ creatinin
kinase (enzym cơ), tăng transaminase. Ngưng thuốc khi nồng độ các enzym
này tăng > 3 lần so với bình thường. Cần theo dõi nồng các enzym này.
- Bệnh cơ, thường xuyên ra khi phối hợp với các thuốc ức chế miễn
dịch như cycloserin hoặc các thuốc hạ lipid khác như gemfibrozil, niacin có
thể gây globin cơ - niệu kịch phát (rhabdomyolysis), suy thận.
Liều dùng:
Pravastatin: 10 - 40mg/ngày
Simvastatin: 10 - 80mg/ngày
Atorvastatin: 10 - 80mg/ngày
Fluvastatin: 20 - 80mg/ngày
Cirivastatin: 0,1 - 0,3mg/ngày
Cách dùng:
Tất cả các thuốc đều uống 1 lần vào buổi tối. Liều khởi đầu là mức liều
nhỏ nhất ở khoảng liều nêu trên; mức này thường được duy trì trong 4 đến 6
tuần, sau đó nếu cần thì tăng từ từ từng bậc 4 tuần với những liều như vậy cho
đến liều tối đa (mức cao nhất ở khoảng trên.
4.5. PROBUCOL (Lorelco)
Thuốc có tính ưa lipid, phân bố vào mô mỡ và tích luỹ ở nên thời gian
bán huỷ rất dài, cần vài tuần mới loại hết thuốc khỏi mô mỡ nếu sử dụng liên
tục.
Probucol gây sản sinh các LDL có cấu trúc bị biến đổi nên dễ bị loại trừ
khỏi máu vì vậy làm giảm LDL máu (10-15%) nhưng cũng làm giảm HDL
(10%); cơ chế chưa rõ, có sự tích tụ cholesterol ở các u vàng (xanthomas).
Probucol chống xơ vữa động mạch không phải do làm giảm lipid máu mà do
bảo vệ LDL khỏi bị oxy hoá nên ngăn thành lập các mảng xơ vữa trong lòng
mạch. Thường gây tiêu chảy, buồn nôn, đầy hơi.

Trước đây probucol dùng trị tăng cholesterol máu nặng và là thuốc duy
nhất trị tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử vì tác động của thuốc không
đòi hỏi receptor LDL chức năng. Làm giảm các u vàng ở gân, bàn tay.
4.6. Neomycin
Kháng sinh loại aminosid, làm giảm lipid máu chỉ khi dùng đường uống.
52
Cơ chế tác dụng
Tạp phức không tan với acid mật ở ruột nên làm giảm LDL máu.
Chỉ định
Tăng cholesterol huyết gia đình không thể dùng các thuốc khác.
Liều thường dùng 0,5 - 2g/ngày, chia nhiều lần.
Tác dụng phụ
Gây buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy. Bội nhiễm do vi khuẩn đề kháng gây viêm
ruột. Độc tính trên tai và thận có thể xảy ra khi suy thận.
Độc tính ít xảy ra ở liều dưới 2g/ngày.
Bảng 2.9. Tóm tắt đặc tính của một số thuốc hạ lipid máu
Tên thuốc
Trên tim-mạch
vành
Sự an toàn
khi sử dụng
lâu dài
Tác động trên
LDL HDL TG
Niacin
↓
An toàn
↓ ↑ ↓
Cholestyramin
↓

?
↓
+/-
↑
Colestipol
↓
?
↓
+/-
↑
Lovastatin ? ?
↓↓ ↑ ↓
Simvastatin ? ?
↓↓ ↑ ↓
Pravastatin ? ?
↓↓ ↑ ↓
Gemfibrozil
↓
Có lẽ không
↓ (nhẹ) ↑ ↓
Ghi chú: ?: chưa rõ; +/-: thay đổi ít., Triglycerid = TG
5. LƯU Ý KHI SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM
5.1. Phối hợp thuốc
Để tránh các tương tác bất lợi có thể xẩy ra khi phối hợp thuốc, chúng
tôi xin liệt kê những kiểu phối hợp được khuyến cáo; các kiểu phối hợp này
tăng được tác dụng hạ lipid máu nhưng không làm tăng tác dụng bất lợi:
5.1. Gemfibrozil + resin gắn acid mật
Điều trị tăng lipid huyết gia đình kết hợp. Làm tăng tai biến sỏi mật.
5. 2. Chất ức chế HMG - CoA reductase + resin gắn acid mật
53

Hiệp lực cao (cả 2 đều làm giảm LDL, chất ức chế HMG - CoA làm
giảm triglycerid để bù vào chỗ làm tăng của resin). Điều trị tăng cholesterol
huyết gia đình, không tác dụng trên dạng tăng lipid huyết dạng kết hợp vì
không kiểm soát được mức VLDL huyết. Pravastatin và fluvastatin phải được
uống 1 giờ trước hoặc 4 giờ sau khi dùng resin để bảo đảm hấp thu.
5.3. Niacin + resin gắn acid mật
Làm giảm đến 55% LDL để trị các dạng tăng lipid huyết do tăng LDL
và tăng VLDL như phối hợp niacin với colestipol để trị bệnh tăng cholesterol
gia đình dị hợp tử. Niacin làm giảm tổng hợp VLDL nên giảmg tổng hợp
LDL, ức chế tổng hợp cholesterol ở gan còn colestipol làm tăng thoái hoá
LDL.
5.4. Niacin + chất ức chế HMG - CoA reductase
Điều trị tăng lipid huyết kết hợp gia đình và tăng cholesterol huyết gia
đình. Cần theo dõi lượng aminotransferase và creatinin kinase.
5.5. Neomycin + niacin
Tăng cholesterol huyết gia đình hoặc tăng lipid huyết kết hợp gia đình.
Bảng 10 tóm tắt đặc tính tác dụng của thuốc và bảng 11 tóm tắt tác
dụng không mong muốn (ADR) và chống chỉ định (CCĐ) của một số nhóm
thuốc chống RLLPM.
Bảng 2.10. Tóm tắt đặc tínhtác dụng của một số thuốc chống RLLPM
Tên thuốc
Trên tim/mạch
vành
Tác động trên
LDL-C HDL-C TG
Niacin
↓ ↓ ↑ ↓
Cholestyramin
↓ ↓
+/-

↑
Colestipol
↓ ↓
+/-
↑
Lovastatin ?
↓↓ ↑ ↓
Simvastatin ?
↓↓ ↑ ↓
Pravastatin ?
↓↓ ↑ ↓
Gemfibrozil
↓ ↓ (nhẹ) ↑ ↓
Ghi chú: ↓ giảm ↑ tăng +/- thay đổi ít ? chưa rõ
54

55
Bảng 2.11. Tóm tắt ADR và CCĐ của các nhóm thuốc chống RLLPM
Nhóm thuốc Tác dụng phụ Chống chỉ định
Ức chế HMG CoA
reductase
(các statin)
Bệnh lý cơ
Tăng men gan
Tuyệt đối:
Bệnh gan cấp hoặc mạn tính
Tương đối:
Dùng cùng một số thuốc*
Nhựa gắn acid mật
Rối loạn tiêu hoá

Giảm hấp thu một số
thuốc khác
Tuyệt đối:
Rối loạn β-lipoprotein máu
TG >400 mg/dL
Tương đối:
TG >200 mg/dL
Niacin
(Acid Nicotinic)
Chứng đỏ bừng
Tăng đường máu
Tăng acid uric máu
(hoặc gout)
Rối loạn đường tiêu hoá
trên
Độc tính trên gan
Tuyệt đối:
Bệnh gan mạn tính
Gout nặng
Tương đối
Đái tháođường
Tăng acid uric máu
Loét dạ dày
Acid Fibric
(các Fibrat)
Khó tiêu
Sỏi mật
Bệnh lý cơ
Tuyệt đối:
Bệnh gan, thận nặng

5.2. Một số tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị RLLPM và
cách xử trí
Các tác dụng phụ (ADR) của các thuốc điều trị tăng lipid máu đã liệt
kê ở trên. Trong số các ADR đó thì các ADR làm giảm bài xuất thuốc hoặc
tổn thương cơ vân trầm trọng là đáng ngại nhất, đòi hỏi phải hiệu chỉnh lại
liều. Để giảm thiểu nguy cơ do ADR gây ra, việc giám sát điều trị dựa vào xét
nghiệm sinh hoá máu và theo dõi lâm sàng là quan trọng. Bảng 9 trình bày
một số biến đổi sinh hoá máu dẫn đến phải điều chỉnh lại chế độ liều của các
thuốc điều trị tăng lipid máu.
56
Bảng 2.12. Những biến đổi sinh hoá máu khi sử dụng thuốc
điều trị tă ng lipid máu và cách xử trí
Những thay đổi sinh hoá máu Cách xử trí
ALT > 1,5 ULN* (thoảng qua) Tạm ngừng thuốc và giám sát ALT
ALT > 1,5 ULN (kéo dài) Ngừng hẳn thuốc và theo dõi ALT
5 > CK > 1,5 ULN
(thoảng qua, không triệu chứng )
Tạm ngừng thuốc, giám sát CK và các
triệu chứng cơ vân
CK > 5 ULN có hoặc không có
triệu chứng cơ vân
Ngừng điều trị và giám sát CK
CK > 1,5 ULN và có triệu chứng cơ
vân
Ngừng điều trị, giám sát triệu chứng cơ
vân và CK
Dùng đồng thời statin và fibrat Giảm nửa liều cho cả 2 thuốc, dùng
riêng rẽ: fibrat uống buổi sáng và statine
uống buổi tối. Giám sát CK và triệu
chứng cơ vân.

Dùng đồng thời các thuốc kìm hãm
cyt.P450 với cùng con đường
chuyển hoá thuốc hạ lipid máu
Giám sát CK, triệu chứng cơ vân và
giảm liều thuốc hạ lipid máu nếu cần
Ghi chú:
- ULN (Upper Limit of Normal) – giới hạn trên mức bình thường.
- CK - Creatinin kinase
5.3. Khuyến cáo sử dụng thuốc điều trị tăng lipoprotein nguyên phát
Tăng lipoprotein nguyên phát nghĩa là tăng không rõ nguyên nhân. Bảng
13 trình bày các loại bệnh tăng lipid máu và các khuyến cáo về sử dụng
thuốc.
57
Bảng 13. Khuyến cáo sử dụng thuốc điều trị tăng lipoprotein
nguyên phát
Loại bệnh Biểu hiện Sử dụng 1
thuốc
Phối hợp
thuốc
Tăng chylomicron
nguyên phát
Tăng chylomicron,
tăng VLDL
Trị bằng chế độ
ăn
Tăng triglycerid máu
gia đình:
- nặng
Tăng VLDL,
tăng chylomicron

Niacin,
gemfibrozil
Niacin +
gemfibrozil
- trung bình Tăng VLDL,
chylomicron (có thể
tăng)
Niacin,
gemfibrozil
Tăng lipoprotein máu
kết hợp gia đình
Tăng VLDL Niacin,
gemfibrozil
Tăng VLDL Niacin, ức chế
reductase, resin
Niacin +
resin (hoặc
ức chế
reductase)
Tăng VLDL, tăng
LDL
Niacin, ức chế
reductase
Niacin +
resin (hoặc
ức chế
reductase)
Rối loạn
betalipoprotein máu
gia đình

Tăng VLDL
remnant, tăng
chylomicron
remnant
Niacin,
gemfibrozil
Gemfibrozil
+ niacin hoặc
niacin + ức
chế
reductase
Tăng cholesterol máu
- Dị hợp tử Tăng LDL
Resin, ức chế
reductase, niacin
Phối hợp 2
hoặc 3 thuốc
- Đồng hợp tử Tăng LDL Niacin Resin +
niacin + ức
chế
reductase
Tăng Lp (a)
lipoprotein
Tăng Lp (a) Niacin Niacin + ức
chế
reductase
Tăng cholesterol máu
không phân loại được
Resin, niacin, ức
chế reductase

KẾT LUẬN
58
Điều trị thành công bệnh rối loạn lipid máu đòi hỏi nhiều yếu tố, trong
đó giúp việc tuân thủ điều trị và giám sát tác dụng không mong muốn là những
công việc đòi hỏi sự tham gia của dược sĩ lâm sàng. Những tai biến phát sinh
do dùng thuốc thường liên quan đến tương tác thuốc hoặc lơ là giám sát điều
trị. Như vậy để góp phần cho bệnh nhân điều trị thành công, người dược sĩ
phải nắm vững các đặc tính tác dụng, tác dụng không mong muốn của thuốc
và giữ được mối liên hệ tốt với người bệnh nhằm xử lý kịp thời những phát
sinh do dùng thuốc gây ra.
59
PHỤ LỤC
LƯỢNG GIÁ NGUY CƠ TIM MẠCH
DỰA VÀO BẢNG XẾP LOẠI FRAMINGHAM
Bước 1: Xác định điểm nguy cơ theo 6 yếu tố:
1. Tuổi
Tuổi (năm) Nam (điểm) Nữ (điểm)
30 – 34 - 1 - 9
35 – 39 0 - 4
40 – 44 1 0
45 – 49 2 3
50 – 54 3 6
55 – 59 4 7
60 – 64 5 8
65 – 69 6 8
70 – 74 7 8
2. LDL - C
LDL- C
(mmol/l)
Nam

(điểm)
Nữ
(điểm)
≤ 2,59
- 3 - 2
2,60 – 3,36 0 0
3,37 – 4,14 0 0
4,15 – 4,92 1 2
> 4,92 2 2
3. HDL - C
HDL – C
(mmol/l)
Nam
(điểm)
Nữ
(điểm)
< 0,90 2 5
0,91 – 1,16 1 2
1,17 – 1,29 0 1
1,30 – 1,55 0 0
≥ 1,56
- 1 - 2
4. Tiểu đường
Tiểu đường Nam Nữ
Không 0 0
Có 2 4
5. Hút thuốc lá
60
Hút thuốc lá
Nam

(điểm)
Nữ
(điểm)
Không 0 0
Có 2 2
6. Huyết áp
Bước 2: Xác định điểm nguy cơ tổng cộng và quy đổi thành % nguy cơ
Bảng đổi nguy cơ tim mạch
(với nam)
Bảng đổi nguy cơ tim mạch
(với nữ)
Điểm nguy cơ
tổng cộng
Nguy cơ TM
trong 10 năm (%)
Điểm nguy cơ
tổng cộng
Nguy cơ TM
10 năm (%)
≤ - 3
1
≤ - 2
1
- 2 2 - 1 2
- 1 2 0 2
0 3 1 2
1 4 2 3
2 4 3 3
3 6 4 4
4 7 5 5

5 9 6 6
6 11 7 7
7 14 8 8
Huyết áp (đối với nam)
Tâm thu
(mmHg)
Tâm trương (mmHg)
< 80 80 - 84 85 - 89 90 - 99
≥ 100
< 120 0 điểm
120 - 129 0 điểm
130 - 139 1 điểm
140 - 159 2 điểm
≥ 160
3 điểm
Huyết áp (đối với nữ)
Tâm thu
(mmHg)
Tâm trương (mmHg)
< 80 80 - 84 85 - 89 90 - 99
≥ 100
< 120 - 3 điểm
120 - 129 0 điểm
130 - 139 0 điểm
140 - 159 2 điểm
≥ 160
3 điểm
61