Biến dị di truyền, đột biến và đa hình

BIẾN DỊ DI TRUYỀN
ĐỘT BIẾN VÀ ĐA HÌNH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ
BỘ MÔN DI TRUYỀN Y HỌC

PGS. TS. HÀ THỊ MINH THI
1. ĐỘT BIẾN
(MUTATION)
! Đột biến là sự thay đổi trong trình tự nucleotide
hoặc sắp xếp của DNA.
! Có ba mức độ đột biến:
o  Đột biến genome: thay đổi số lượng NST.
o  Đột biến nhiễm sắc thể: ảnh hưởng đến cấu trúc
của từng NST riêng lẻ.
(đột biến genome và NST có thể gọi chung là đột biến NST)
o  Đột biến gene: ảnh hưởng đến từng gene riêng lẻ.
ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI
o  Đột biến gene: ảnh hưởng đến từng gene riêng lẻ.
THAY THẾ NUCLEOTIDE
!  Là đột biến điểm.
!  Đồng hoán – Dị hoán
o  Đồng hoán (transition):
purine ! purine
pyrimidine ! pyrimidine
o  Dị hoán (transversion):
purine "! pyrimidine
!  Các loại chính:
o  Đột biến sai nghĩa (50%)
o  Đột biến kết thúc chuỗi
(vô nghĩa, hoặc ngược lại)
o  Đột biến vị trí cắt nối

(đột biến xử lý RNA)
o  Đột biến vùng điều hòa: hiếm
CHÈN/MẤT ĐOẠN
!  Chèn hoặc mất đoạn nhỏ
(25%)
!  Chèn hoặc mất đoạn lớn



(Ngoài ra còn có các loại đột
biến khác như đảo đoạn…)
CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN CHÍNH
!  Sự thay thế một cặp nucleotide làm thay đổi nghĩa của một
mã bộ ba (codon) tương ứng.
!  Ví dụ: Bệnh hồng cầu hình liềm (đột biến gene β-globin)
ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE
ĐỘT BIẾN SAI NGHĨA
! Đột biến vô nghĩa: Sự thay thế 1 cặp nucleotide làm cho
codon mã hóa acid amin trở thành codon kết thúc.
o  mRNA thường không ổn định và không thể dịch mã.
o  Nếu dịch mã được thì protein cắt cụt dễ bị thoái hóa.

ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE
ĐỘT BIẾN KẾT THÚC CHUỖI
gln
147
! Ngược với đột biến vô nghĩa:
Đột biến làm cho một codon kết thúc trở thành mã
hóa cho một acid amin.
Có thể phá vỡ chức năng điều hòa ở vùng 3’ không

dịch mã.
ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE
ĐỘT BIẾN KẾT THÚC CHUỖI
Hb Constant Spring (Hb CS)
! Đột biến liên quan đến các nucleotide quan trọng
ngay tại hoặc gần vị trí cho 5’(chỗ nối exon-intron)
và vị trí nhận 3’ (chỗ nối intron-exon)
! rối loạn sự cắt nối, thậm chí mất vị trí cắt nối.

HẬU QUẢ
o  Còn một phần hoặc toàn bộ intron trong mRNA
trưởng thành.
o  Mất một phần hoặc toàn bộ exon trong mRNA
trưởng thành.
ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE
ĐỘT BIẾN VỊ TRÍ CẮT NỐI (ĐỘT BIẾN XỬ LÝ RNA)
! Có thể tạo ra những vị trí cho/nhận mới cạnh tranh
với vị trí bình thường

HẬU QUẢ
Có một tỷ lệ intron không được cắt chính xác.
ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE
ĐỘT BIẾN VỊ TRÍ CẮT NỐI (ĐỘT BIẾN XỬ LÝ RNA)
! Nếu tính ngẫu nhiên thì dị hoán gấp đôi đồng hoán,
tuy nhiên thực tế các đột biến thay thế nucleotide
gây bệnh di truyền điển hình là đồng hoán.
! Các cytosine đặc biệt là trong 5’-CG-3’ dễ bị methyl
hóa hơn, sau đó khử amin thì: C > T.
(Chiếm >30% đột biến thay thế nucleotide)
ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE

ĐIỂM NÓNG ĐỘT BIẾN
! Số nucleotide mất/thêm là bội số của 3
! mất hoặc thêm các acid amin tương ứng tại vị trí
đột biến.
BỆNH XƠ NANG (ĐB GENE CFTR)

ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE
MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN NHỎ
! Số nucleotide mất/thêm không phải là bội số của 3
! đột biến dịch khung (frameshift mutation).
ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE
MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN NHỎ


CƠ CHẾ
! Rối loạn tái tổ hợp giữa
các đoạn lặp:
o  Tái tổ hợp không cân bằng
giữa các đoạn tương đồng
trên hai chromatid chị em
hoặc hai NST tương đồng,
tạo ra mất đoạn hoặc nhân
đoạn. VD: α-thalassemia
o  Tái tổ hợp bất thường giữa
hai trình tự lặp lại trên
cùng một mạch DNA, tùy
hướng của đoạn lặp mà tạo
ra mất đoạn hoặc đảo
đoạn. VD: hemophilia A.

ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE
MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN LỚN
CƠ CHẾ (tt)
! Chuyển vị thông qua phiên mã ngược
(retrotransposition):
o  Thành viên của họ LINE được phiên mã thành RNA, rồi
phiên mã ngược thành DNA, sau đó chèn vào genome.
! Còn nhiều trường hợp chưa rõ cơ chế.

ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE
MẤT HOẠC CHÈN ĐOẠN LỚN
MỘT SỐ BỆNH DI TRUYỀN ĐIỂN HÌNH
!  Mất đoạn lớn trong gene:
o  Duchenne (gene dystrophin NST X)
o  U xơ thần kinh type 1 (gene NF1: Neurofibromatosis 1)
!  Mất 1 vài copy của đám gene:
o  α-thalassemia (mất 1 trong 2 gene α-globin ở NST 16)
!  Biến dị số copy của gene:
o  Bệnh mù màu đỏ-lục: thay đổi số copy gene sắc tố nhìn màu
lục trong đám gene sắc tố nhìn màu đỏ và lục trên NST X.
!  Chèn đoạn lớn trong gene:
o  Hemophilia A (chèn đoạn LINE vào exoncủa gene yếu tố VIII)
!  Đảo đoạn:
o  Hemophilia A (đảo đoạn chứa exon 1-22, chiếm ~ 50%)
ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE
MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN LỚN
! Tăng số lần lặp bộ ba trong quá trình sinh giao tử
! Cơ chế: Sai sót trong nhân đôi (“trượt” ở vùng lặp lại)
! Bệnh Hungtinton:
o  Tăng số lần lặp lại CAG trong exon 1 gene HD (Hungtinton

disease) trên NST 4 (allele bình thường lặp lại 10-26 lần,
tiền đột biến: 27-35 lần, đột biến hoàn toàn: > 36 lần)
o  Triệ u chứng: rối loạn TK vận động tiến triển, nhận thức,
tâm thần.
! Hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X syndrome):
o  Tăng số lần lặp lại CGG trong vùng 5’-UTR của gene FMR1
(Fragile X mental retardation 1) trên NST X (allele bình
thường lặp lại 6-54 lần, tiền đột biến: 55-200 lần, đột biến
hoàn toàn: > 200 lần)
o  Triệ u chứng: chậm phát triển tâm thần kèm biểu hiện tự kỷ.
ĐỘT BIẾN ĐỘNG (DYNAMIC MUTATION)
BỆNH BỘ BA NUCLEOTIDE LẶP LẠI
Gen FMR1
HỘI CHỨNG NST X DỄ GÃY
2. ĐA HÌNH
(POLYMORPHISM)
! Khi các biến dị thường gặp với tỷ lệ các allele trên
1% trong quần thể, nó được xem là đa hình
(polymorphism).
! Ngược lại, khi một allele có tần suất dưới 1% thì
được gọi là biến dị hiếm.
! Không có mối tương quan đơn thuần giữa tần suất
allele và hậu quả của nó lên tình trạng sức khỏe
người mang.
KHÁI NIỆM ĐA HÌNH DI TRUYỀN
! SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
! Indel (Insertion – Deletion Polymorphism)
! CNP (Copy number Polymorphism):

CÁC LOẠI ĐA HÌNH

o  Là loại đa hình đơn giản nhất và thường gặp nhất.
o  Do sự thay thế nucleotide tại một vị trí trên
genome.
o  Tần suất: trung bình gặp 1 lần trên mỗi 1000 bp.
o  Thường chỉ có hai allele.
o  SNP được quan tâm khi nó có liên quan đến tính
dễ mắc bệnh (nguy cơ) hoặc trực tiếp gây nên
bệnh.

SNP
o  Loại đơn giản: Chèn hoặc mất 2-100 nucleotide.
Chiếm gần 50%. Có hai allele.
o  STRP (Short tandem repeat polymorphism): là một
dạng vi vệ tinh (đoạn lặp 2,3 hoặc 4 bp). Có hàng
ngàn vị trí đa hình loại này trong genome. Nhiều
allele (>=5)
o  VNTR (Variable number tandem repeat): là một
dạng tiểu vệ tinh với đoạn lặp 10-100 bp, lặp hàng
trăm hàng ngàn lần. Nhiều allele (có thể hàng
chục) ! không có hai người không họ hàng lại có
cùng các allele. Là cơ sở của “dấu vấn tay DNA”.

INDEL
! Thay đổi số copy của các đoạn lớn DNA 200 bp – 2
Mb. 2 hoặc nhiều allele. Là loại đa hình mới phát
hiện, vai trò còn chưa rõ.

CNP
! Là những marker di truyền hữu ích trong lập bản đồ
gene.

! Chẩn đoán trước sinh bệnh lý di truyền, phát hiện
dị hợp tử.
! Lập ngân hàng máu, định type mô phục vụ truyền
máu và ghép tạng.
! Là cơ sở cho y học cá nhân hóa dựa trên genome
(genomic-based personalized medicine): có đa hình
làm tăng hoặc giảm nguy cơ bệnh, biến chứng sau
mổ, hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc.
! Ứng dụng trong pháp y, huyết thống.

VAI TRÒ CỦA ĐA HÌNH TRONG
NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH