Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược dập thẳng trong quá trình nén dập

1

BÁO CÁO NGHIM THU
Tên đ tài: NGHIÊN CU NH HNG CA TÁ DC DP THNG
TRONG QUÁ TRÌNH NÉN DP
Ch nhim đ tài: LÊ MINH QUÂN
C quan ch trì: Trung tâm khoa hc công ngh Tr
Thi gian thc hin đ tài: 1/2010 – 8/2011
Kinh phí đc duyt: 80.000.000 đng (Tám mi triu đng chn)
Kinh phí đã cp: theo thng báo s 250/TBKHCN ngày 7/12/2009 s tin
72,000,000 VNĚ (By mi hai triu đng chn).
Mc tiêu:
- Nghiên cu tính chu nén, d
đoán kiu bin dng ca tng loi tá dc riêng r
và ca Ambroxol.
- Nghiên cu tính chu nén ca hn hp Ambroxol và tng loi tá dc dp thng.
Ěánh giá kh nĕng d đoán tính chu nén ca hn hp Ambroxol và tá dc da
trên kt qu thc nghim ca tng thành phn riêng r.
Ni dung:
Công vic d kin Công vic đã thc hin
Ni dung 1:
Nghiên cu tính chu nén riêng
r ca tng loi tá dc đn
dp thng và dc cht
ambroxol.
Ni dung 1:
- Tin hành dp viên vi tá dc đn ln lt là:
Microcrystalline Cellulose, Tinh bt bin tính,
Dicalcium Phosphat, Lactose DC c th thng
đc s dng ti Vit Nam.
- Thay đi các điu kin ca quá trình nén dp

nh lc nén viên và tc đ nén viên. Áp dng
phng trình Heckel và biu đ Heckel đ xác
đnh: đ dc ca đng biu din đng hc bc 1,
2

đ xp, đ cng, kiu bin dng di lc nén ca
tng loi tá dc đn.
- Kt lun v tính chu nén ca mi loi tá dc
nghiên cu. Chng minh bng hình chp SEM.
- Nghiên cu tính chu nén ca dc cht
Ambroxol: tin hành dp viên ch cha thành
phn ambroxol và nghiên cu nh đi vi tá
dc. Chng minh bng hình chp SEM.
Ni dung 2:
Nghiên cu tính chu nén ca
hn hp. Ěánh giá kh nĕng
ngoi suy tham s này t thông
s ca các thành phn riêng r
Ni dung 2:
- Nghiên cu tính chu nén ca hn hp
Ambroxol và các loi tá dc dp thng: thit k
công thc bao gm ambroxol (khong 30% trong
công thc), tá dc đn và magnesium stearate
(không quá 1%). Vì lng magnesium stearate rt
nh do đó có th xem đây ch là hn hp 2 thành
phn. Dp viên và xác đnh các thông s phng
trình Heckel nh trên. Chng minh bng hình
chp SEM.
- T kt qu có đc, phân tích kh nĕng ngoi
suy tính chu nén ca hn hp Ambroxol và tá

dc da trên kt qu thc nghim ca tng thành
phn riêng r.
Các kt qu khác: 2 bài báo khoa hc đĕng trên tp chí chuyên ngành
1. Le Minh Quan, Le Hau (2011), Compaction Kinematics of Directly Compressible
Excipients during Compression, PharmaIndochina VII (Proceeding).
2. Lê Minh Quân, Lê Hu (2012), Nghiên cu đng hc ca quá trình nén dp
trên hn hp hai thành phn, Tp chí Y Hc TPHCM.
3

LI CM N
Trong nhng dòng đu tiên này, tôi mun bày t li cm n sâu sc đn S Khoa
hc Công ngh - Trung tâm Khoa hc Công ngh Tr đã duyt đ tài, cp kinh phí
và to mi điu kin đ tôi hoàn thành đ tài.
Xin chân thành cm n Công ty C phn Dc phm Glomed đã nhit tình giúp đ
v c s vt cht, trang thit b giúp tôi hoàn thành tt thc nghim ca đ tài.
Xin chân thành c
m n B môn Công nghip Dc và B môn Bào ch - Khoa
Dc - Ěi hc Y Dc thành ph H Chí Minh - đã to điu kin thun li v
trang thit b trong sut quá trình thc hin đ tài.
Xin chân thành cm n thy PGS.TS. Lê Hu đã tn tình hng dn, ch bo và
đng viên tôi thc hin tt đ tài.
Mc dù rt c gng hoàn thành đ tài vi tt c
 n lc ca bn thân nhng cǜng
không tránh khi nhng s sut và thiu sót, kính mong nhn đc s góp ý ca hi
đng, quý thy cô và đng nghip đ đ tài hoàn thin hn.

4

TÓM TT Ě TÀI

M đu
Sn xut viên nén theo quy trình dp thng đã đc nghiên cu và áp dng t khá
lâu. Khi áp dng quy trình này, nhng hiu bit v bin đi ca hn hp vt liu
trong quá trình nén dp là rt quan trng. Di tác dng ca lc nén tĕng dn, khi
bt s b nén cht và tri qua các giai đon nh sp xp v trí tiu phân, bin dng
vƿnh vin hay gãy v ht. Phân tích Heckel là phng pháp ph bin nht đ xác
đnh c ch bin dng vt liu xy ra trong quá trình nén dp. Do đó, vic áp dng
phng pháp này trong nghiên cu quá trình nén dp s giúp mang li nhiu thông
tin b ích cho các nhà bào ch khi xây dng công thc và quy trình.
Mc tiêu
Mc tiêu ca đ tài là nghiên cu nh hng ca tá dc dp thng trong quá trình
nén dp.
Phng pháp
Lu tính đc xác đnh thông qua các th
 nghim góc ngh, ch s Carr và t s
Hausner theo quy đnh ca USP32. Thuc tính nén ca các vt liu và hn hp hai
thành phn đc xác đnh bng phng pháp out-of-die theo mô hình Heckel. Kh
nĕng d đoán đng hc nén dp ca h hai thành phn cǜng đc nghiên cu da
trên mô hình đ xut bi Mitrevej. Kh nĕng to liên kt đc nghiên cu da trên
bin thiên đ bn viên theo áp sut nén.
Kt qu
Các vt liu đu có lu tính t khá đn rt tt. Di tác đng ca áp sut nén
Microcel, Comprecel, Microcellac ch yu tri qua bin dng do. Flowlac, Lactose
DKSH, A-Tab và ambroxol cho thy xu hng bin dng gãy v ngay t áp sut
nén thp, tip ni bng bin dng do khi áp sut nén tĕng dn. Tiu phân Eratab
gãy v trong giai đon đu và chy do  áp sut nén t trung bình
đn cao, ch th
bi đon bình nguyên trên đ th Heckel. S sp xp tiu phân không có vai trò
5

quan trng trong trng hp Microcel, trái ngc vi nhng đi tng nghiên cu
khác. D liu v thuc tính nén cho thy Eratab, Comprecel và Microcel có tính
chu nén tt vi h s k cao hn (gii hn đàn hi thp). Tính chu nén ca Flowlac
là thp nht, k tip là A-Tab. H s góc đ th Heckel ca các hn hp hai thành
phn ca tá dc (trong trng hp Eratab, Comprecel, Flowlac) và ambroxol có
th d đoán đc thông qua t l phn trĕm v khi lng ca tng thành phn.
Nghiên cu kh nĕng to liên kt ca tá dc cho thy có s tng quan tuyn tính
gia đ bn viên và áp sut nén trong trng hp Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab,
Microcellac, ambroxol. Trong khi đi vi Microcel, Comprecel và Eratab, đ th
biu din s ph thuc có dng hàm sigmoid. Xu hng đt chm cǜng đc ghi
nhn thông qua đ th biu din ca hn hp ambroxol vi Eratab.
Kt lun
nh hng ca các tá dc đn dp thng thuc 4 nhóm là lactose monohydrate,
tinh bt phun sy, cellulose vi tinh th và dicalcium phosphat khan trong quá trình
nén dp đã đc nghiên cu. Tính chu nén và kh nĕng to liên kt ca các đi
tng đã đc làm rõ. Kh nĕng d đoán thuc tính nén ca h hai thành phn cǜng
đã đc xác nhn. Kt qu nghiên cu có th đc s dng rng rãi trong nghiên
cu xây dng công thc và giúp c đoán các thông s quy trình phù hp trong sn
xut dc phm.
ABSTRACT
Introduction
Tablet manufacturing using direct compression process has increased steadily over
the years. In this process, an understanding of compaction behaviour of excipients is
extremely critical. Powder densification with increasing applied pressure is
normally attributed to particle rearrangement, plastic deformation and/or particle
fragmentation. Heckel analysis is one of the most useful method to determine the
deformation mechanism occuring during compression. Therefore, study of
compaction process using Heckel model is expected to give more meaning
information for formulators.
6

Objective
The purpose of this study was to investigate and quantify compressibility and
compactibility of various directly compressible excipients.
Materials and Methods
Lactose DKSH (DKSH, Switzeland), Flowlac
®
100 (Meggle, Germany), Eratab
®

(Erawan, Thailand), Microcel
®
200 (Blanver, Brasil), Comprecel
®
(Mingtaichem,
Taiwan), Microcellac
®
(Meggle, Germany), A-Tab
®
(Rhodia Inc., France),
Ambroxol (China) and four binary mixture were investigated. Magnesium stearate
was used as a lubricant. Flow properties were estimated by measuring angle of
repose, Carr’s index and Hausner ratio as per USP32. Compression behaviours of
materials and binary mixtures were characterized through Heckel model using out-
of-die method. The ability to predict compaction kinematics of binary mixture was
studied using Mitrevej’s simple model. Compactibility was investigated by quantify
the relationship between tensile strenght and applied pressure.
Results
Flow properties of all materials were found in the range of fair to excellent.
Microcel, Comprecel, Microcellac were found to undergo plastic deformation.

Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab and ambroxol showed fragmentation tendency at
lower applied pressure. Eratab showed fragmentation at the early stage of
compaction process and asperity melting indicated by plateau observed at higher
pressure. Particle rearrangement does not play important role in case of Microcel in
contrast of other materials. Compressibility data demonstrated that the most
compressible are Eratab, Comprecel and Microcel with superior k-value (lower
mean yield pressure) in comparision with the others. The least compressible is
Flowlac, followed by A-Tab. The slope of Heckel plot of a mixture of each
excipient (Flowlac, Eratab, Comprecel respectively) and ambroxol fairly agreed
with the summation of the weight fraction of each component. So the deformation
of the mixture tested (except A-Tab and ambroxol mixture) could be easily
predicted.Compactibility studies in case of Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab,
7

Microcellac, ambroxol showed a linear correlation between tensile strenght and
applied pressure, while an increase of tensile strenght followed sigmoid function
among applied pressure in case of Microcel, Eratab, Comprecel was observed.
Capping tendency showed in case of binary mixture including ambroxol – Eratab.
Conclusion
Compaction kinematics of directly compressible excipients of four classes, namely
lactose monohydratee (Flowlac
®
100, Lactose DKSH), spray dried rice starch
(Eratab
®
), microcrystalline cellulose (Microcel
®
200, Comprecel
®
) and dicalcium

phosphat anhydrous (A-Tab
®
) were established in this study. Compressibility and
compactibility of materials were both investigated and quantified. The ability to
predict compaction kinematics of binary mixture was determined. The data can be
used widely for formulation or to estimate suitable compaction process parameters.
8

MC LC

BÁO CÁO NGHIM THU 1
LI CM N 3
TÓM TT Ě TÀI 4
MC LC 8
DANH SÁCH CH VIT TT 12
DANH SÁCH HÌNH 13
DANH SÁCH BNG 15
BNG QUYT TOÁN KINH PHÍ ĚÃ CHI 16
BNG KINH PHÍ Ě NGH CP TIP 17
CHNG 1. TNG QUAN 18
1.1. QUÁ TRÌNH NÉN DP 18
1.2. ĚNG HC QUÁ TRÌNH NÉN DP 21
1.2.1. Yêu cu ca mô hình đng hc 21
1.2.2. Mô hình đng hc Heckel 21
1.2.3. Mt s mô hình đng hc khác 31
1.3. TNG QUAN THIT B NGHIÊN CU ĚNG HC NÉN DP 33
1.4. MT S YU T NH HNG ĚN PHÂN TÍCH HECKEL 35
1.4.1. Yu t lý hóa ca vt liu 35
1.4.2. Yu t quy trình 36
1.4.3. nh hng ca thit b 36

CHNG 2. NI DUNG VÀ PHNG PHÁP 38
9

2.1. THUC TÍNH NÉN CA CÁC TÁ DC DP THNG VÀ AMBROXOL 38
2.1.1. Mô t 38
2.1.2. Nguyên vt liu 38
2.1.3. Trang thit b 39
2.2. PHNG PHÁP NGHIÊN CU 39
2.2.1. Kho sát tính cht hóa lý 39
2.2.2. Nghiên cu đng hc ca quá trình nén dp 43
2.2.3. Phân tích đ bn c hc (tensile strenght) ca viên nén 46
2.3. THUC TÍNH NÉN CA HN HP HAI THÀNH PHN VÀ KH NĔNG
D ĚOÁN 48
2.3.1. Mô t 48
2.3.2. Phng pháp 48
CHNG III. KT QU VÀ BÀN LUN 50
3.1. NGHIÊN CU THUC TÍNH NÉN CA CÁC TÁ DC ĚN DP
THNG VÀ AMBROXOL 50
3.1.1. Kho sát tính cht hóa lý 50
3.1.2. Nghiên cu quá trình nén dp ca tá dc đn dp thng và AMB 55
3.2. NGHIÊN CU THUC TÍNH NÉN CA CÁC H HAI THÀNH PHN 73
3.2.1. Tính cht hóa lý 73
3.2.2. Ěng hc quá trình nén dp ca h hai thành phn 75
3.3. BÀN LUN 80
3.3.1. Ěi tng và ni dung nghiên cu 81
3.3.2. Phng pháp nghiên cu và thit k thc nghim 82
3.3.3. Kt qu thc nghim 83
10

CHNG IV. KT LUN VÀ Ě NGH 92

3.1. KT LUN 92
3.2. Ě NGH 93
PH LC
TÀI LIU THAM KHO
11

DANH SÁCH CH VIT TT

AMB : Ambroxol
B.E.T. : Brunauer, Emmett, Teller
Ambroxol HCl : Ambroxol hydroclorid
SEM : Hình nh hin vi đin t quét
USP32 : Dc din M 32
12

DANH SÁCH HÌNH

Hình 1.1. Các dng đ th Heckel (a): vt liu loi A; (b): vt liu loi B; (c): vt
liu loi C 23
Hình 2.2. Lu đ các bc tin hành nghiên cu 47
Hình 3.3. Dng tiu phân hình si ca Comprecel không giúp to lu tính tt (đ
phóng đi 1000 ln) 52
Hình 3.4. Hình dng ht ca các ht cu Eratab (đ phóng đi 500 ln) 53
Hình 3.5. B mt nhn ca vi tiu phân Eratab quan sát (đ phóng đi 5000 ln) 53
Hình 3.6. Phân b
 kích thc ht (%) và t l phn trĕm tích lǜy ca các vt liu 54
Hình 3.7. Biu đ Heckel ca các tá dc thuc nhóm A 56
Hình 3.8. Biu đ Heckel ca các tá dc thuc nhóm B 56
Hình 3.9. Biu đ Heckel ca Eratab (thuc nhóm C) 57
Hình 3.10. Cu trúc hin vi ca Eratab ti áp sut nén 30 MPa (đ phóng đi 500

ln) 58
Hình 3.11. Cu trúc hin vi ca Eratab ti áp sut nén 80 MPa (đ phóng đi 500
ln) 58
Hình 3.12. Cu trúc hi
n vi ca Eratab ti vùng bình nguyên (phóng đi 5000 ln)
59
Hình 3.13. Biu đ Heckel ca ambroxol 60
Hình 3.14. S v ht ca ambroxol trong giai đon đu (đ phóng đi 2000 ln) . 60
Hình 3.15. Tiu phân ambroxol bin dng di áp sut nén 170 MPa (đ phóng đi
1500 ln) 61
Hình 3.16. Bin dng do ca Comprecel  130 MPa (a) và 200 MPa (b) (đ phóng
đi 1000 ln) 65
13

Hình 3.17. Bin dng v ca A-Tab ti 150 MPa (đ phóng đi 5000 ln) 66
Hình 3.18. Bin dng do ca A-Tab ti 300 MPa (đ phóng đi 5000 ln) 66
Hình 3.19. Bin dng ca Flowlac  trc (a) và sau gii hn đàn hi (b) (đ phóng
đi 1000 ln) 67
Hình 3.20. Bin thiên đ bn c hc viên nén Flowlac, Lactose, A-Tab,
Microcellac 68
Hình 3.21. S bin dng các tiu phân Microcellac di tác đng lc nén 69
Hình 3.22. Liên kt cài trong trng hp A-Tab
 150 MPa (phóng đi 5000 ln) 70
Hình 3.23. Liên kt cài trong trng hp Flowlac  180 MPa (phóng đi 500 ln) 70
Hình 3.24. Ěng biu din đ bn ca các loi tá dc theo áp sut nén 71
Hình 3.25. Bin thiên đ bn viên nén có thành phn ambroxol 72
Hình 3.26. Liên kt cài c hc  ambroxol ti áp sut nén 200 MPa (đ phóng đi
2000 ln) 73
Hình 3.27. Phân b kích thc ht (%) và t l phn trĕm tích lǜy ca các vt liu 75
Hình 3.28. Biu đ Heckel c

a các h hai thành phn 75
Hình 3.29. S khác bit gia h s k d đoán so vi thc t 78
Hình 3.30. Ěng biu din đ bn theo áp sut nén ca h hai thành phn 79

14

DANH SÁCH BNG

Bng 2.1. Nguyên vt liu đc s dng trong nghiên cu 38
Bng 2.2. Các thit b đc s dng trong nghiên cu 39
Bng 2.3. Công thc điu ch viên nén 43
Bng 2.4. Công thc điu ch viên nén trong nghiên cu hn hp 2 thành phn 48
Bng 3.5. Tính chy ca các vt liu 51
Bng 3.6. Hàm m và phân b kích thc tiu phân ca các nguyên liu 52
Bng 3.7. Phân loi các tá dc nghiên c
u t thc nghim 59
Bng 3.8. Phng trình Heckel ca tng loi tá dc đc nghiên cu 62
Bng 3.9. Các đi lng đc trng cho tng giai đon trong quá trình nén viên 62
Bng 3.10. Các hng s theo mô hình đng hc nén dp ca các vt liu 64
Bng 3.11. Các h s hi quy đng biu din đ bn theo áp sut nén 69
Bng 3.12. Tính chy ca các hn hp 2 thành phn 74
Bng 3.13. Hàm m và phân b kích thc tiu phân ca các hn hp 2 thành phn74
Bng 3.14. Phng trình Heckel ca tng loi tá dc đc nghiên cu 76
Bng 3.15. Các đi lng đc trng cho tng giai đon trong quá trình nén viên 76
Bng 3.16. Các hng s theo mô hình đng hc nén dp ca các hn hp 77
Bng 3.17. D đoán h s k ca h hai thành phn 77
Bng 3.18. H s
hi quy đng biu din bin thiên đ bn theo áp sut nén 79
15

BNG QUYT TOÁN KINH PHÍ ĚÃ CHI

Tên ch nhim đ tài : Lê Minh Quân
Tên đ tài : Nghiên cu nh hng ca tá dc dp thng trong quá trình nén dp
Thi gian đĕng ký: 12/2009 đn 12/2010
Tng kinh phí đc duyt: 80,000,000
Theo thông báo s: 250/TBKHCN ngày 7/12/2009 s tin 72,000,000 VNĚ
Theo thông báo s: /TBKHCN ngày s tin 8,000,000 VNĚ
TT NGÀY NI DUNG S TIN GHI CHÚ
1. Công cht xám 8.400.000
1 12/10/2010 Ph cp ch nhim đ tài 8.400.000 Biên nhn
2. Thuê khoán chuyên môn 27.000.000
2 01/02/2010
Xây dng đ cng, thu thp
thông tin , tài liu liên quan đn
đ tài; vit thuyt minh báo cáo
đ tài (Lê Minh Quân)
4.000.000 Biên nhn
3 02/04/2010
Th nghim xác đnh di phân
b c ht, hàm m, t trng ht,
Carr's Index, lu tính ca khi
ht; dp viên (Nguyn Th Hi
Yn)
11.000.000 HĚTK
4 10/07/2010
Phân tích s liu: đ dc ca
đng biu din đng hc bc
1, đ xp, đ cng, đ bin
dng (Cao Th Thanh Tho)

8.000.000 Biên nhn
5 05/12/2011
Dp viên 2 thành phn
(Nguyn Th Hi Yn)
4.000.000 HĚTK

16

3. Nguyên vt liu 28.750.000 HĚTC
6 16/10/2010 Hóa cht các loi 11.000.000 48794
7 14/10/2010 Hóa cht các loi 9.000.000 48791
8 25/10/2010 Ch to chày 1.100.000 66909
9 08/10/2011 Phân tích chn mu 7.650.000 011783
4. Chi phí điu hành 8.590.000
10 18/11/2009 Chi phí xét duyt 3.310.000 Biên nhn
11 Chi phí nghim thu 5.280.000
5. Chi phí qun lý 6.500.000
12 31/12/2009 Qun lý phí c quan qun lý 1.500.000
13 Qun lý phí c quan ch trì 5.000.000
6. VPP 821.000
HĚTC
14 18/03/2010 Sách Dc đin Vit Nam IV 585.000 7186
15
21/08/2011 Photo 236.000 0000379
Tng cng 80.061.000

17

CHNG 1. TNG QUAN

1.1. QUÁ TRÌNH NÉN DP
Trong điu ch viên nén, hn hp các thành phn công thc thng phi tri qua
nhiu giai đon vi các quá trình công ngh khác nhau nh nghin, rây, nhào trn,
xát ht, sy khô, sa ht trc khi đa vào máy dp viên đ hình thành dng bào
ch hoàn chnh. Trong đó quá trình nén dp to viên có ý nghƿa quan trng nht vì
đây va là công đon bt buc đi vi mi quy trình bào ch, đng thi cǜng làm
bin đi mnh m tính cht c lý chung ca h.
 mi giai đon, bên cnh các thông s quy trình, tính cht lý hóa ca hn hp nói
chung và tng thành phn công thc nói riêng đu có nh hng mnh m đn din
bin, c ch các hin tng xy ra cǜng nh góp phn to nên cht lng sn phm.
Hin tng ch yu xy ra trong giai đon nén d
p to viên là s nén cht khi vt
liu, gim th tích đ đ to khi đng nht di tác đng ca lc nén gây ra bi
chày trên và chày di [40]. Các thông s k thut ca hn hp trong giai đon này
bin đng đáng k, c th là tái sp xp li v trí (ch yu nh lu tính), gim th
tích, gim đ xp, tĕng t trng tng đi, tĕng din tích b mt và to ra vô s liên
kt mi gia các tiu phân. Quá trình này din ra song song vi s loi không khí
(có th tn ti  khong trng liên tiu phân, hoc trong l xp ni ti mt tiu
phân) ra khi h thng [40]. Chính vì vy, đây là mt giai đon rt phc tp v mt
din bin, c ch, các yu t tác đng và rt khó d đoán chính xác tính cht sn
phm to thành.
Trong phân tích đng hc, quá trình nén dp thng đc chia thành 3 giai đon:
Giai đon 1: Khi bt t bàn phân phi chy vào và lp đy lòng ci (die filling).
Lu tính ca khi vt liu có nh hng mnh m đn kt qu ca tin trình này.
Các vt liu có b mt nhn, hình d
ng gn cu, hàm m đc kim soát s giúp to
lu tính tt cho toàn khi. Ěng thi, vi hình dng ht và di phân b kích thc
tiu phân phù hp s làm gim din tích b mt, hn ch các tng tác tƿnh đin,
18

bám hút ln nhau giúp khi vt liu chy t do và lp đy ci trong mt thi gian đ
ngn [24],[42]. Các nghiên cu đánh giá din bin ca khi bt trong giai đon này
s là c s đ la chn hay điu chnh các thông s quy trình nh c rây xát - sa
ht, loi máy nhào trn và xát ht, tc đ ca máy dp viên.
Giai đon 2: Có s sp xp li v trí tiu phân (particle rearrangement) trong lòng
ci do rung đng ca thit b hoc do lc ép c hc ban đu rt nh ca các chày.
Di tác đng rung lc ca máy dp viên, hoc di lc ép c hc ca các chày
ngay nhng kǶ đu tiên ca quá trình nén, các tiu phân ca khi vt liu s trt
lên nhau, sp xp li v trí, đy khi không khí trong các khoang ra ngoài sao cho
khong trng liên tiu phân là nh nht có th. Ěôi khi đ đt đc điu này, trong
vài trng hp s bin dng có th din ra theo hai hng [36]:
- Mt s vt liu có xu hng b v thành nhiu mnh nh hn ngay  áp sut nén
thp. Các mnh này len li và lp đy các khong trng dn đn s gim th tích
toàn khi. Phng thc b v trong giai đon đu ca quá trình nén dp thng gp
 các vt liu ít có tính do nh các tá dc đn là mui vô c.
- Mt s vt liu khác có xu hng bin dng tm thi. S bin dng tm thi có ý
nghƿa nh mt phng cách đ ti thiu hóa khong trng liên tiu phân, vn không
th đt đc bng s tái sp xp khi vt liu mt cách đn thun. Giai đon này có
th kéo dài trong mt khong thi gian ngn và ti các lc nén khác nhau ph thuc
vào bn cht và cu trúc ca vt liu.  mc đ nào đó, nu không còn b lc nén
tác dng lc na, các tiu phân có th khôi phc li trng thái ban đu, dn đn s
phc hi và tĕng nh th tích toàn khi [40].
Trong giai đon tái sp xp v trí, lu tính ca khi ht vn đóng mt vai trò quan
trng (hn thuc tính nén) giúp các ht “trt” lên nhau mt cách d dàng và thit
lp v trí tng đi mi trong h.
Giai đon 3: Lc nén tác đng đ ln, vt liu bin dng vƿnh vin (bin dng do -
plastic deformation) và hình thành các liên kt c hc gia các tiu phân.
Ě hình thành viên, lc nén cn phi đ l
n đ vt qua gii hn đàn hi ca khi
vt liu. Di điu kin này các tiu phân bin dng vƿnh vin và hình thành các

19

liên kt c hc trong giai đon cui ca quá trình nén dp. Tùy theo bn cht ca
tng loi vt liu, s liên kt các tiu phân di tác đng ca lc nén có th đt
đc bng c ch chy do (plastic flow), hàn nóng (fusing welding), hàn lnh
(cold welding), hoc gãy v to ra nhiu b mt sch mi (new clean surfaces) dn
đn s cài c hc gia các tiu phân giúp tĕng đ bn chc ca viên đc to thành.
Trong giai đon này, th tích toàn khi tip tc gim đn mt gii hn xác đnh và
c ch ch đo ca s gim là do cu trúc ht b bin dng, phá v các khong trng
ni ti trong tng tiu phân, đy nhng khi khí còn sót li trong h ra ngoài. Ě đt
đc và duy trì các liên kt c hc mi, các chày cn gi nguyên ti v trí nén mt
khong thi gian đ dài hay nói khác đi, tc đ dp viên phi đc kho sát và n
đnh cho phù hp tng loi vt liu [15].
Theo Gabaude và cng s, trong nhiu trng hp, giai đon 1 và 2 s kt thúc 
khong áp sut nén không quá 50 MPa. Giai đon 3 thng tip ni và kt thúc
trong khong 150 – 250 MPa tùy vào bn cht ca đi tng nghiên cu [17].
Sau 3 giai đon k
trên, chày trên không còn tác đng lc vào b mt viên và di
chuyn khi lòng ci, đ xp toàn khi có th không tĕng hoc tĕng nh, hin tng
này đc gi là gii nén. Mt s nhà nghiên cu xem gii nén là giai đon cui ca
quá trình nén dp. Ngc li, mt s khác li cho rng nên xem đây là quá trình
riêng, có tính tip ni nhng đc lp vi quá trình nén dp. Lý do ch yu là vì din
bin ca h trong giai đon này không ph thuc vào tác đng ca lc nén gây bi
các chày. Mt khác, Paronen và Ilkka (1996) còn cho rng khi bt trong giai đon
gii nén v bn cht ch gm 1 pha (rn), khác hoàn toàn so vi khi bt trong quá
trình nén dp (gm 2 pha: rn, khí). Vì vy, vic áp dng cùng mt phng trình
đng hc quá trình nén dp đ phân tích s đàn hi ca khi bt khi gii nén có th
s không phù hp [40].
Nh vy, xuyên sut quá trình nén dp, mt trong nhng thông s có thay đi theo
lc nén tác đng lên khi vt liu chính là đ xp (cǜng nh th tích, hay t trng

tng đi) ca chúng. Các nhà nghiên cu đã da trên c s mi liên quan đ xp -
áp sut nén đ xây dng nhiu phng trình đng hc cho quá trình này. T đó áp
20

dng vào phân loi, d đoán tính cht vt liu, tính cht sn phm, giúp hiu chnh
các thông s k thut và gii quyt các s c nu có ca quy trình.
1.2. ĚNG HC QUÁ TRÌNH NÉN DP
1.2.1. Yêu cu ca mô hình đng hc
Theo Comoglu (2007), mt mô hình (hay phng trình) đng hc nén dp lý tng
cn tha mãn các yêu cu sau [7]:
- Phi din t đy đ các giai đon ca quá trình nén dp vi đ chính xác cao.
- Các hng s ca phng trình đng hc phi liên quan đnh lng vi các thuc
tính lý hóa ca vt liu đc nén.
- Các hng s ca phng trình đng hc phi nhy cm vi s thay đi thành ph
n
công thc và bin s quy trình. Ngc li, các hng s này phi n đnh vi s bin
thiên ca các yu t thông thng nh tình trng nén cht khi bt ban đu.
- Mô hình đng hc nên đc đánh giá mt cách d dàng bng các thit b phân tích phù hp.
- Mô hình phi có kh nĕng phân loi vt liu cao, phi th hin s khác nhau đáng
k gia các loi v
t liu, và thm chí trên cùng mt vt liu nhng có đc tính khác
nhau.
- Phi th hin đc nhng đc tính ca hn hp nghiên cu ngay  điu kin bình
thng nh t trng hay th tích ti áp sut nén bng 0.
1.2.2. Mô hình đng hc Heckel
1.2.2.1. Ěng biu din Heckel
Heckel (1965) đã phát hin s bin thiên đ xp khi vt liu trong quá trình nén
dp ph thuc vào áp sut nén theo hàm s
ln[1/(1-D)] = f(P)
Trong đó: D : là t trng tng đi

P : là áp sut tác đng lên khi bt đ to thành viên (MPa)
21

Ě th hàm s này đc trng cho tng loi vt liu và có th có dng đng cong
hay đng thng. S khác nhau v hình dng đng biu din là du hiu giúp suy
đoán c ch ca quá trình gim th tích di tác đng ca lc nén.
Da trên c s này, Hersey và Rees (1971) và York và Pilpel (1973) đã đ ngh
phân loi các vt liu thành 3 nhóm A, B và C theo hình dng đng biu din
Heckel.
- Vt li
u loi A:
Ě th có dng đng thng tuyn tính trên toàn min giá tr. C ch gim th tích
ch yu ca vt liu nhóm này là bin dng do và gii hn đàn hi thng  mc
áp sut nén khá thp. Mt s vt liu loi A đin hình đã đc nghiên cu là natri
clorid, hn hp ethyl cellulose - mannitol, methyl cellulose, cellulose vi tinh th,
mannitol [1],[13],[41],[44],[48].
- Vt liu loi B:
Ě th
 có dng đng cong trong giai đon đu, ni tip bng đon tuyn tính khi
áp sut nén tĕng dn t trung bình đn cao. Ěon đng cong là du hiu cho thy
s bin dng theo kiu b v tiu phân có vai trò ch đo. Ngc li, đon tuyn
tính bc 1 là ch báo s chim u th ca bin dng do. Ví d đin hình cho các vt
liu nhóm B là mt s loi lactose quy c, ethyl cellulose, acetaminophen
[13],[44].
- Vt liu loi C:
Nhóm vt liu này không tri qua giai đon b v các tiu phân. S gim th tích và
đ xp theo c ch bin dng do kt hp vi s nóng chy (asperity melting).
Ěng biu din thng có dng tuyn tính  vùng áp sut nén thp và đon bình
nguyên đc ni tip khi lc nén t
ĕng t trung bình đn cao (tng ng vi giai

đon chy ca vt liu). Ví d đin hình cho vt liu nhóm này là: tinh bt,
saccharose, và PEG [1],[29].
22








Hình 1.1. Các dng đ th Heckel (a) : vt liu loi A; (b) : vt liu loi B; (c) : vt
liu loi C
Nhìn chung, đ th biu din s bin thiên t trng tng đi theo áp sut nén s
giúp cung cp thông tin v c ch gim đ xp, kiu bin dng các tiu phân vt
liu trong quá trình nén dp, to c s cho vic d đoán, so sánh tính d
o, tính chu
nén ca các vt liu vi nhau.
Tuy nhiên, din bin ca h trong quá trình nén dp rt phc tp. Ti mi thi đim,
tiu phân vt liu không ch đn thun tri qua mt kiu bin dng mà có s phi
hp đan xen gia nhiu c ch cùng lúc. Do đó, vic xác đnh c ch bin dng nào
chim vai trò ch đo không th ch da vào đng biu din Heckel.
Ngoài ra, đ có th ng dng trong thc t sn xut dc phm, điu quan trng là
cn đnh lng mt cách chính xác thi đim các kiu bin dng bt đu din ra,
mc đ bin dng nhanh hay chm, gii hn đàn hi ca vt liu, so sánh tng đi
chính xác s chênh lch v tính do và tính chu nén gia các vt liu. Chính vì
nhng lý do này, vic phát trin và s dng phng trình đng hc ca quá trình
nén dp trong nghiên cu thuc tính nén các nguyên liu dc là cn thit.
1.2.2.2. Phng trình đng hc Heckel
Thc t hin nay cho thy có hn 15 phng trình khác nhau đã đc đ xut đ

đánh giá đng hc nén dp, đin hình là các phng trình ca Heckel, Kawakita,
Cooper -Eaton, Walker, Gurnham, Sonnergaard Trong đó, tuy ra đi t rt sm,
Áp sut nén (MPa)
Áp sut nén (MPa)
Áp sut nén (MPa)
(a)
(b) (c)
Ln[1/(1-D)] Ln[1/(1-D)] Ln[1/(1-D)]
23

nhng phng trình ca Heckel đc tha nhn là có tính đn gin, chính xác cao,
đánh giá đc tt c các giai đon ca quá trình nén dp và đc áp dng ph bin
nht hin nay trong nghiên cu phát trin và sn xut dc phm [40].
Phng trình Heckel da trên c s đ nén cht ca khi bt khi tĕng lc nén t l
vi đ xp toàn phn:
dD
kE
dP

(1)
Trong đó: P : áp sut nén tác đng lên khi bt (MPa)
D : là t trng tng đi ti áp sut nén P
E : đ xp toàn phn
k : hng s
T trng tng đi D đc tính bng t l ca t trng biu kin D
a
ti áp sut P
chia cho t trng thc ca khi vt liu.
Ě xp E đc tính toán theo biu thc:

1
VV
E
D
V




(2)
Trong đó : V : là th tích biu kin ca khi vt liu ti áp sut P (mm
3
)
V
∞
: là th tích khi vt liu ti thi đim áp sut P
∞
(mm
3
)
T (1) và (2) suy ra:

(1 )
dD
kD
dP


(3)
Dn đn phng trình Heckel:

1
ln
1
kP A
D



(4)
Ěng biu din ln[1/(1-D)] theo áp sut nén P có th có dng tuyn tính bc 1 (vt
liu nhóm A), hay có đon cong  giá tr P thp (vt liu nhóm B). Tuy nhiên theo
24

Heckel, đng biu din  c 3 nhóm đu tn ti mt đon thng tuyn tính, và
phn này đc dùng đ tính toán các thông s đng hc ca quá trình nén dp [40].
Nh vy, v thc cht, mô hình đng hc ca Heckel da trên s biu din hàm s
ln[1/(1-D)] = f(P) di dng phng trình đng thng y = kP + A. Các hng s
trong phng trình Heckel thng đc xác đnh thông qua đng hi quy tuyn
tính theo phng pháp bình phng cc tiu. Cách làm này gp phi mt s khó
khĕn chính nh cn la chn chính xác vùng tuyn tính ca đ th và s khác bit
trong đo lng các mu thng b khuch đi thông qua hàm s logarit.
1.2.2.3. Các hng s đng hc
Hng s A là tung đ gc đc ngoi suy t phn tuyn tính ca biu đ Heckel,
biu din s gim th tích khi vt liu trong giai đon 1 (bt chy vào lòng ci) và
giai đon 2 (tái sp xp v trí ca các tiu phân trc khi bin dng do xy ra). S
nén cht trong giai đon này đc biu din di dng:
0
1
ln

1
A
B
D



(5)
Trong đó, D
0
là t trng tng đi ca khi vt liu  áp sut nén bng 0, din t s
gim th tích ca khi bt khi chy t do vào lòng ci. Ěi lng B din t s gim
th tích do tái sp xp v trí ca các tiu phân.
Ět D
A
là t trng tng đi ca khi vt liu qua các quá trình trên (bao gm giai
đon 1 và giai đon 2) và đc tính theo (6):
1
ln
1
A
A
D


hay D
A
= 1 – e
-A
(6)

D
B
là t trng tng đi riêng phn ca khi vt liu ch tính trên quá trình tái sp
xp tiu phân, nên:
D
A
= D
0
+ D
B
suy ra D
B
= D
A
– D
0
(7)
Ě ln cǜng nh tng quan D
A
, D
0
, D
B
có vai trò trong vic kim soát các ch tiêu
cht lng ca bán thành phm và la chn các thông s k thut ca quy trình. Có
nghiên cu cho rng s gim th tích trong giai đon đu ca quá trình nén dp là
25

đáng k khi giá tr D
A

ln hn 0,7; s gim th tích do tái sp xp tiu phân đc
cho là không đáng k khi giá tr D
B
nh hn 0,2 [29]. Giá tr D
A
càng ln, lu tính
và tc đ dp viên càng nh hng đn đ đng đu khi lng viên to thành.
H s góc k ca biu đ Heckel đc m rng đ đánh giá tính do và gii hn đàn
hi ca vt liu đc nén. Thông thng, h s k ln cho bit vt liu có đ do
cao. Hersey và Rees (1971) đã tip tc phát trin h s góc k đ tính toán áp sut
nén ti gii hn đàn hi ca vt liu (P
Y
) (mean yield-pressure) [40]. T đó giúp xác
đnh thi đim khi bt khi đu chuyn sang trng thái bin dng do di tác
đng ca lc nén. Gii hn đàn hi đc tính theo công thc:

1
Y
P
k

(8)
Tóm li, mô hình phân tích quá trình nén dp vt liu ca Heckel đã cung cp các
d kin khá đy đ v din bin ca các tiu phân, c ch bin dng di tác đng
ca lc nén. Các tính cht lý hóa khác ca vt liu cǜng có th đc làm rõ nh
thuc tính nén, lu tính nói chung và gii hn đàn hi, tính bám hút, kh nĕng b v
ht nói riêng.
1.2.2.4. Phng pháp thc nghim đ xác đnh phng trình Heckel
Có 2 phng pháp thc nghim đ xác đnh phng trình Heckel là phng pháp
in-die (in-die method hay at-pressure method) và phng pháp out-of-die (out-of-

die method hay at-zero pressure method).
Phng pháp in-die
Trong phng pháp này, t trng tng đi (và đ xp) ca viên th nghim đc
xác đnh ngay trong quá trình nén bng cách ghi nhn chính xác v trí dch chuyn
ca chày trên và chày di trong lòng ci.
u đim:
- Thi gian hoàn tt th nghim nhanh và ít tn kém nguyên vt liu.
- Có th áp dng cho nghiên cu đng hc nén dp trên máy d
p viên xoay tròn.