Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4-Acetyl- và 4-Formylsydnone (Per-O-Acetyl-β-D-Glycopyranosyl Thiosemicarbazon)

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN






HOÀNG THANH ĐỨC


TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP
CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE
(PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Hà Nội – 1/2015



ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




HOÀNG THANH ĐỨC


TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP
CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE
(PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON
Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. NGUYỄN ĐÌNH THÀNH

Hà Nội – 1/2015



Lời cam đoan


Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số
liệu đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở
bất kỳ một công trình nào khác.


Tác giả



Hoàng Thanh Đức

Lời cảm ơn


Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS.
Nguyễn Đình Thành - Người đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong
suốt thời gian thực hiện đề tài.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn hoá Hữu Cơ,
khoa Hoá học, trường đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội đã giúp đỡ em trong
quá trình thực hiện đề tài này.
Tôi xin cảm ơn các anh, chị NCS, học viên Cao học phòng Tổng hợp Hữu
cơ 1, đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài.
Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình và người
thân của tôi - những người đã luôn bên cạnh, động viên và giúp đỡ tôi trong
suốt thời gian học tập và thực hiện luận án này.


Nghiên cứu sinh



Hoàng Thanh Đức

MỤC LỤC

CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 10
DANH MỤC CÁC BẢNG 11
DANH MỤC HÌNH VẼ 13
MỞ ĐẦU 16
Chương 1. TỔNG QUAN 18
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE .… 18
1.1.1. Cấu trúc của sydnone .18
1.1.2. Tính chất của sydnone 19
1.1.2.1. Tính chất hóa học của sydnone 19
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone … 23
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ GLYCOSYLTHIOSEMI
CARBAZID…………………………………………………………………………20
1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid 24
1.2.1.1. Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin 25
1.2.1.2. Bằng phản ứng khử thiosemicarbazon bởi NaBH
4
25
1.2.1.3. Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic 25
1.2.1.4. Bằng phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide 25
1.2.1.5. Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin 25
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid 26
1.2.2.1. Phản ứng với các hợp chất carbonyl 26
1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol 26
1.2.3. Tính chất của glycosyl thiosemicarbazid 26

1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 27
1.3.1. Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazon 27
1.3.1.1. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với hợp chất carbonyl 27
1.3.1.2. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế 27
1.3.1.3. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc 4-
chlorobutyrophenon 28
1.3.1.4. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với 4-acetylantipyrin 28


1.3.1.5. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với diketon 28
1.3.2. Phản ứng của thiosemicarbazon 30
1.3.2.1. Phản ứng tạo thành thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol 30
1.3.2.2. Phản ứng tạo thành hợp chất pyrazol 30
1.3.2.3. Phản ứng tạo thành hợp chất thiadiazol 31
1.3.2.4. Phản ứng tạo thành các hợp chất pyridazin, benzophthalazin, thiazin, triazin và
pyrrolothiadiazin 31
1.3.2.5. Phản ứng tạo phức với các ion kim loại 32
1.4. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT 1,3,4-THIADIAZIN 32
1.4.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin 32
1.4.1.1. Tác dụng của nhiệt và quang hoá 32
1.4.1.2. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitro 33
1.4.1.3. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử carbon 36
1.4.1.4. Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh 37
1.4.1.5. Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử hydro 37
1.4.1.6. Phản ứng của các nhóm thế gắn với nguyên tử cacbon của vòng 37
1.4.2. Các phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazin 38
1.4.2.1. Tổng hợp từ hợp chất acyclic 38
1.4.2.2. Tổng hợp vòng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vòng khác 41
1.4.3. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin 42
1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT 43

Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 46
A. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46
2.1. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT 46
2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ 46
2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết của các chất 46
2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc các chất 46
2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được 48
B. THỰC NGHIỆM 48
2.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 51
2.2.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone (4a-t) 51
2.2.2. Tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) 58


2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE 61
2.3.1. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone 61
2.3.2. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) 63
2.4. TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPY
RANOSYL) THIOSEMICARBAZID 66
2.4.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid 66
2.4.2. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid 67
2.5. TỔNG HỢP CÁC CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNOE N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-
O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 68
2.5.1. Tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 68
2.5.2. Tổng hợp các hợp các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 72
2.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO
PYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE-4-YL)-6H-1,3,4-THIADIAZIN 76
2.6.1. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 76
2.6.2. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 80
2.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON CỦA CÁC HỢP
CHẤT (GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 83

2.7.1. Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) 83
2.7.2. Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (13a-f) 85
2.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC HỢP CHẤT
THIOSEMICARBAZON 87
2.8.1. Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) 87
2.8.2. Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (15a-e) 89
2.9. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS[GLYCOPYRANOSYLTHIOSEMICAR
BAZO NATO] Kẽm(II) 90
2.9.1. Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (16a-d) 90
2.9.2. Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (17a-b) 92
2.10. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT THIOSEMI
CARBAZON, THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT 93
2.10.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật 93
2.10.2. Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH 94
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 96


3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 96
3.1.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone 96
3.1.2. Kết quả tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) 99
3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL
SYDNONE 102
3.2.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone (6a-l) 102
3.2.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) 103
3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO
PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 105
3.3.1. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid . .105
3.3.2. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid.107
3.4. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(2’,
3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 109

3.4.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-
D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) 109
3.4.1.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 111
3.4.1.2 Phổ
1
H và
13
C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 113
3.4.1.3. Phổ ESI-MS của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 122
3.4.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-
D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q) 125
3.4.2.1. Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 126
3.4.2.2. Phổ
1
H,
13
C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 128
3.4.2.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất (9a-q) 133
3.5. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT GLYCOPYRANOSYLAMINO 1,3,4-
THIA DIAZIN 135
3.5.1. Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 135
3.5.1.1. Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 137
3.5.1.2. Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 139
3.5.1.3. Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 144
3.5.2. Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 146
3.5.2.1. Phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 147
3.5.2.2. Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 149


3.5.2.3. Phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 153

3.6. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON TỪ
CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON 154
3.6.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) 154
3.6.2. Phổ IR của các chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f, 13a-f) 158
3.6.3. Phổ
1
H và
13
C NMR của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f và 13a-f) . 158
3.6.4. Phổ ESI-MS của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và (13a-f) 165
3.7. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL
TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON 166
3.7.1. Kết quả tổng hợp các chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 166
3.7.2. Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 169
3.7.3. Phổ NMR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 170
3.7.4. Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 176
3.8. KẾT QUẢ TỔNG HỢP MỘT SỐ PHỨC CHẤT BIS[THIOSEMICARBAZO
NATO] KẼM(II) 177
3.8.1. Kết quả tổng hợp các phức chất (16a-d, 17a-b) 177
3.8.2. Phổ IR của các phức (II) (16a-d, 17a-b). 178
3.8.3. Phổ
1
H và
13
C NMR của các phức (16a-d, 17a-b) 179
3.8.4. Phổ ESI-MS của các phức (16a-d, 17a-b) 182
3.9. KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT
THIOSEMICARBAZON, CÁC CHẤT THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT 183
3.9.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất thiosemicarbazon (8a-q) 183
3.9.2. Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất

(16a-d, 17a-b) 184
3.9.3. Tác dụng chống oxy hoá của các thiosemicarbazon (9a-q). 187
KẾT LUẬN 188
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 191
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN 192
TÀI LIỆU THAM KHẢO 193
PHỤ LỤC (Bảng kết quả giải phổ
1
H NMR,
13
C NMR; Phổ
1
H NMR,
13
C NMR; Kết
quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của các chất)………………………………… 200


CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT


Ac
Nhóm acetyl
13
C NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (
13
C Nuclear Magnetic Resonance)
COSY

Phổ tương quan
1
H-
1
H (Correlated Spectroscopy)
DABCO
1,4-diazabicycloro[2,4,2]octan
DMF
Dimethyl fomamid
DMSO
Dimethyl sulfoxide
DMSO-d
6

Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
DPPH
2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl
Đ
nc
Điểm nóng chảy
Glc-TSC
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid
Gal-TSC
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid
1
H NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (
1
H Nuclear Magnetic Resonance)

HMBC

Phổ tương tác xa
13
C-
1
H (Heterronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS
Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC
Phổ tương tác gần
13
C-
1
H (Heterronuclear Single Quantum Correlation)
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
ESI-MS
Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
PƯ
Phản ứng

Độ chuyển dịch hóa học
TFA
Trifluoroacetic Acid
TLTK
Tài liệu tham khảo

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-arylsydnone 95
Bảng 3.2. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-arylsydnone (4a-t) 95
Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp các chất 4-formyl-3-arylsydnone 96
Bảng 3.4. Các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-s) 97
Bảng 3.5. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các chất 3-aryl-4-
acetylsydnone
99
Bảng 3.6. Các dữ kiện vật lý của các chất 3-aryl-4-bromoacetyl sydnone 100
Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất (8a-q) 102
Bảng 3.8. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
103
Bảng 3.9. Tương tác HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 114
Bảng 3.10. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của một số hợp chất
thiosemicarbazon (8a-d)
116
Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của một số hợp chất
thiosemicarbazon (8a-d)
117
Bảng 3.12. Phổ ESI-MS của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 118
Bảng 3.13. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất (9a-q) 122

Bảng 3.14. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 124
Bảng 3.15. Các tương tác HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 128
Bảng 3.16. Dữ kiện phổ MS của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 130
Bảng 3.17. Kết quả tổng hợp và dữ kiện vật lý của các 1,3,4-thiadiazin (10a-l)

133
Bảng 3.18. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 134
Bảng 3.19. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 139
Bảng 3.20. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 139
Bảng 3.21. Một số mảnh ion trong phổ ESI-MS của các 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 141
Bảng 3.22. Kết quả tổng hợp và dữ kiện vật lý của các 1,3,4-thiadiazin (11a-
l)
143


Bảng 3.23. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4- thiadiazin (11a-l) 144
Bảng 3.24. Phổ HSQC của 2-(2
’
,3
’
,4
’
,6
’
-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl
amino)-5-[3
’’
-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (11d)
145
Bảng 3.25. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 146

Bảng 3.26. Kết quả khảo sát phản ứng của hợp chất thiosemicarbazon (8d)
với ethyl bromoacetat
152
Bảng 3.27. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và
(13a-f)
153
Bảng 3.28. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất thiazolidin-4-on (12a-f) và
(13a-f)
154
Bảng 3.29. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất (12a-f) và (13a-f) 162
Bảng 3.30. Kết quả tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 164
Bảng 3.31. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và
(15a-e)
165
Bảng 3.32. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f)
và (15a-e)
172
Bảng 3.33. Các tính chất vật lý của các phức chất (16a-d, 17a-b) 173
Bảng 3.34. Các dữ kiện phổ IR của các phức chất (16a-d, 17a-b) 175
Bảng 3.35. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các phức chất (16a-d, 17a-b) 178
Bảng 3.36. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
180
Bảng 3.37. Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất
1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất (16a-d, 17a-b)
182
Bảng 3.38. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của các hợp chất
galactopyranosyl thiosemicarbazon (9a-q)
183

DANH MỤC HÌNH VẼ

Trang
Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone 14
Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone 15
Hình 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các chất thiosemicarbazon và 1,3,4-
thiadiazin
46
Hình 2.2. Sơ đồ phản ứng chuyển hoá các chất thiosemicarbazon thành các
chất thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất kẽm kim
47
Hình 2.3. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
66
Hình 2.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q)
70
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4d) 81
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (5d) 98
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-bromoacetylsydnone (7d) 68
Hình 3.4. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemi
carbazid (Glc-TSC)
101
Hình 3.5. Phổ
1
H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-gl

ucopyranosyl)
thiosemicarbazid
102
Hình 3.6. Phổ IR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyra-
nosyl)thiosemicarbazid (Gal-TSC)
99
Hình 3.7. Phổ
1
H NMR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto
pyranosyl)thiosemicarbazid
104
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazon (8i)(R=4-OEt) 109
Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 111
Hình 3.10. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 112
Hình 3.11. Phổ HMBC (vùng thơm) của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 112
Hình 3.12. Phổ COSY của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 113


Hình 3.13. Phổ
1
H NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 114
Hình 3.14. Phổ
13
C NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 115
Hình 3.15. Phổ MS củahợp chất thiosemicarbazon (8d) 119
Hình 3.16. Sự phân cắt cơ bản của cáchợp chât 3-aryl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-
q)
120
Hình 3.17. Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazon (9d) 124

Hình 3.18. Phổ HSQC (vùng thơm) của hợp chất (9b) 125
Hình 3.19. Phổ HSQC (vùngđường) của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 126
Hình 3.20. Phổ COSY của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 126
Hình 3.21. Phổ HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 127
Hình 3.22. Phổ
1
H NMR của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 128
Hình 3.23. Phổ
13
C NMR của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 129
Hình 3.24. Phổ ESI-MS của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 131
Hình 3.25. Cơ chế phản ứng tổng hợp các hợp chất glucopyranosylamino-1,3,4-
thiadiazin
132
Hình 3.26. Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 134
Hình 3.27. Phổ
13
C NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 136
Hình 3.28. Phổ COSY của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 137
Hình 3.29. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 138
Hình 3.30. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 138
Hình 3.31. Phổ
1
H NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 140
Hình 3.32. Phổ ESI-MS của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 141
Hình 3.33. Phổ IR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11d) 144
Hình 3.34. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) 146
Hình 3.35. Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất thiadiazin (11h) (R=4-Br) 146
Hình 3.36. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 147
Hình 3.37. Phổ

1
H NMR của hợp chât 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 148
Hình 3.38. Phổ
13
C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 149
Hình 3.39. Phổ hồng ngoại của hợp chất thiazolidin-4-on (12d) 155


Hình 3.40. Phổ COSY (vùng đường)của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 156
Hình 3.41. Phổ COSY của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 156
Hình 3.42. Phổ HSQC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 157
Hình 3.43. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 158
Hình 3.44. Phổ HMBC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 158
Hình 3.45. Phổ
1
H NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 159
Hình 3.46. Phổ
13
C NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 160
Hình 3.47. Phổ ESI-MS của hợp thiazolidin-4-on (12d) 161
Hình 3.48. Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 165
Hình 3.49. Phổ
1
H NMR (giãn) của 1,3,4-thiadiazol (15a) 168
Hình 3.50. Phổ
1
H NMR của 1,3,4-thiadiazol (15a) 168
Hình 3.51. Phổ
13
C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 169

Hình 3.52. Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 169
Hình 3.53. Phổ COSY (vùng thơm) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 170
Hình 3.54. Phổ HSQC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 170
Hình 3.55. Phổ HSQC vùng thơm của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 171
Hình 3.56. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 171
Hình 3.57. Phổ IR của phức chất (16a) 175
Hình 3.58. Phổ 1H NMR của phức chất (16a) 177
Hình 3.59. Phổ
13
C NMR của phức chất (16a) 177
Hình 3.60. Phổ MS của phức chất (16a) 178









MỞ ĐẦU

Hóa học các hợp chất carbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon
trong những năm gần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt tính chất hoá
học và hoạt tính sinh học đáng chú ý. Nhiều hợp chất thiosemicarbazon mới được
tổng hợp và nghiên cứu tính chất, hoạt tính sinh học [1, 2, 3, 7, 9, 13, 15, 25, 29, 39,
81-83, 100].
Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng: Kháng
khuẩn, kháng nấm, kháng virut [3, 9, 10, 11, 24, 29, 40, 41, 46, 100], chống ung thư,
chống sốt rét [15, 20, 26, 47, 48], ức chế ăn mòn kim loại và chống gỉ sét [16, 31,

66]. Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực
khoa học như tinh thể học, hóa học đại phân tử và quang điện tử [7, 9, 29, 47, 48].
Ngoài ra, các hợp chất được điều chế từ thiosemicarbazon như thiazolidin-4-on,
thiadiazol và phức chất kim loại cũng có những hoạt tính sinh học quý giá khác [10,
30-32, 39, 60, 61, 70, 94]. Vì vậy, hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan
tâm nghiên cứu, tổng hợp từ các chất và hợp phần có cấu tạo khác nhau, để tạo ra
những thiosemicarbazon có các tính chất và hoạt tính sinh học mới, có thể ứng dụng
được trong y, dược học và trong đời sống.
Tính chất lưỡng cực là một đặc tính đặc thù trong những hợp chất mesoionic
[23, 33, 34, 71, 73, 74] nó khiến cho hợp chất này có nhiều tính chất riêng biệt và
được ứng dụng nhiều trong thực tế. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong
phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ hợp chất được
nghiên cứu khá nhiều và được cho là một loại hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học
quý giá, có thể ứng dụng trong y học như: Tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi
rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… [23, 42, 50, 57, 73-75, 95, 96, 97, 113].
Các hợp chất có chứa hợp phần monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh
học đáng chú ý, đặc biệt là khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các dẫn
xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh
học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số
vitamin nhóm B [11, 16, 27, 28, 109]. Do đó, các hợp chất này được dùng nhiều trong


dược học, kể cả trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển
cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại và sâu bệnh [3, 11, 51, 109, 113].
Những nghiên cứu gần đây [1, 3, 7, 9, 41, 66, 81, 82, 111, 112] đã cho thấy các
thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp
phần phân cực của monosaccaride, nó làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung
môi phân cực như nước, ethanol…
Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần
sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính

chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào những nghiên
cứu trong lĩnh vực hóa học các hợp chất thiosemicarbazon, chúng tôi đã lựa chọn và
triển khai nghiên cứu đề tài: “Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4-acetyl- và
4-formylsydnone(per-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon”.
Trong luận án này, chúng tôi đã triển khai nghiên cứu các nội dung:
- Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone và 3-aryl-4-formylsydnone;
- Tổng hợp các hợp chất N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
thiosemicarbazid từ hợp chất isothiocyanat tương ứng của D-glucose, D-galactose;
- Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl
-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng;
- Tổng hợp các hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl
amino)-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin của hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone
bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng;
- Nghiên cứu phản ứng của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone glycopyranosyl
thiosemicarbazon với ethyl bromoacetat, anhydrid acetic, và phản ứng tạo phức với ion
Zn(II). Chuyển hoá các hợp chất thiosemicarbazon thành các hợp chất thiazolidin-4-on,
thiadiazol và phức chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II);
- Thăm dò hoạt tính sinh học của các thiosemicarbazon và các thiadiazin đã
tổng hợp được, bằng cách thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, xác định hoạt tính
bắt gốc tự do DPPH của các hợp chất này.




Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc của sydnone
Sydnone là hợp chất dị vòng được phát hiện đầu tiên vào năm 1935 bởi hai

nhà hoá học người Úc là Earl và Mackney thuộc trường đại học Sydney Australia,
bằng việc đóng vòng dehydrat hoá các hợp chất N-nitrosophenyl glycine. Vì vậy hợp
chất này được gọi tên là sydnone. Kể từ khi được phát hiện, sydnone đã được nghiên
cứu nhiều nhất trong nhóm các hợp chất dị vòng. Do có sự phân bố điện tích đối
ngược nhau trong phân tử, mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic [23].
Trong số các sydnone, N-phenylsydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất.
Công thức quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic đã gây ra
nhiều tranh luận về công thức hợp lí nhất cho hợp chất này. Tuy nhiên, sydnone
thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử
oxy enolat ngoài vòng (Hình 1.1):
O
N
-
N
+
O
R
O
+
N
N
O
-
R
O
+
N
N
O
R

O
N
N
O
-
R
O
N
N
+
O
-
R
O
N
N
+
O
R
C
5
O
1
C
4
N
2
N
3
O

6
R
H

Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone


Sự phân bố electron trong phân tử sydnone được tính toán từ thuyết orbital
phân tử. Dạng mô tả cấu tạo ở (a) thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy
liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng (Hình 1.2). Điều này được khẳng
định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (b) và (c). Dạng cấu tạo (d) cho thấy
sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm
luôn ở nguyên tử oxy ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ như α-carbon (C
4
) có dạng liên
kết hóa học của nguyên tử C enolat nhưng nó lại không có những đặc trưng về
electron mà người ta dự tính so sánh (a) và (b) với (c) và (d) (Hình 1.2). Điều này
còn phức tạp hơn bởi vì H ở C
4
có pKa ~18-20 nên có sự làm bền của base liên hợp
bởi carbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt
sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm
–1
[23, 43, 53, 68, 75] điều này
cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.
O
N
N
O
Ph

O
N
N
O
Ph
O
N
N
O
Ph
O
N
N
O
Ph
1.52
1.37
1.64
1.64
1.41
1.64
-0.88
+0.19
+0.03
+0.03
-0.34
+0.73
-0.71
+0.24
+0.11

+0.21
-0.43
+0.57
-0.35
+0.08
+0.01
+0.35
-0.14
+0.3
a b
c
d

Hình 1.2. Bậc liên kết và mật độ điện tích trong vòng sydnone.
1.1.2. Tính chất của sydnone
1.1.2.1. Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt, vị trí C
4
của vòng sydnone vừa có tính acid
vừa có tính nucleophil, do đó sydnone có hai khả năng xảy ra phản ứng [23]:
1. Sự thế electrophil tương tự như vòng thơm benzen
2. Sự deproton hóa, sau đó là sự tấn công electrophil


Nhìn chung, các hợp chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng
hoạt tính và còn có những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này.
1. Phản ứng thế electrophil
* Acyl hóa trực tiếp:
Browne [23] đã đề cập đến sự phát hiện đầu tiên của Zhang và các đồng
nghiệp về phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của (I) có thể thực hiện được khi dùng

3,2 đương lượng của BF
3
, Et
2
O và aceton. Phản ứng xảy ra qua trạng thái trung gian
hoạt động oxocarbeni để tạo ra (II).
N
N
O
+
O H
O
-
Ar
aceton
BF
3
, Et
2
O
N
O
O
+
O
-
N
CH
3
CH

3
Ar
(i)
(ii)

Phản ứng acyl hóa trực tiếp với acid percloric và anhydrid acetic được kích
thích bằng sóng âm thanh (sonication) với xúc tác dị thể trên đất sét (clay) do
Turnbull [107] phát hiện.
O
+
N
N
O
-
R
Ac
2
O, HClO
4
hay K
10
Clay, Ac
2
O, 110 °C
O
+
N
N
O
-

R
O
CH
3

Dưới tác dụng của xúc tác P
2
O
5
, sydnone phản ứng với acid acetic băng ở
nhiệt độ sôi của dung môi tạo thành acetyl sydnone [41, 57, 98, 99, 105].
N
O
+
N
O
CH
3
COOH b¨ng
P
2
O
5
, benzen khan,

N
O
+
N
O

COCH
3
R
R

Phản ứng formyl hóa sydnone bằng DMF và POCl
3
được thực hiện đầu tiên
bởi Tien [104, 106, 108] sau đó được nhiều nghiên cứu khác phát triển [23, 34, 53,
71, 75, 76] ở nhiệt độ giai đoạn đầu của phản ứng là 0
o
C, sau đó là 70
o
C, cho hiệu
suất từ 30-76% 4-formylsydnone.


O
N
N
O
R
O
N
N
O
R
CHO
DMF, POCl
3

0 - 70
o
C

* Halogen hóa
Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C
4
đã được phát triển. Cho đến
nay, hợp chất có chứa nhóm thế Cl, Br và I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác
nhân halogen hóa tiêu biểu. Azarifa và Dumitrascu [17] tổng hợp một dãy các 4-
halogen sydnone khi sử dụng acid acetic, CH
3
COONa và halogen thích hợp:
O
+
N
N
O
-
R
AcOH, NaOAc
XY
XY= Cl
2
, Br
2
hay ICl
O
+
N

N
O
-
R
X
O
+
N
N
O
-
R
AcOH, NaOAc
ICl
O
+
N
N
O
-
R
I

Cả N-alkyl và N-arylsydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này
với hiệu suất cao. Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu
nhiều nhất đối với sydnone. Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng brom hóa của vòng
sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl
sydnone [23, 105, 107].
2. Phản ứng lithi hóa
Phản ứng lithi hóa sydnone đã mở ra một phương pháp tiện lợi để đưa hàng

loạt các nhóm thế khác nhau vào vòng sydnone qua 2 quá trình chính: Sự deproton
hóa, tiếp theo là tác dụng với electrophil; hoặc sự lithi hóa, tiếp theo là sự chuyển
kim loại và các quá trình hóa học khác kèm sau. Lithi hóa proton ở C
4
của sydnone
là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với n-butyl lithi [23].


O
+
N
N
O
-
R
O
+
N
N
O
-
R
Li
n BuLi, -50 °C

3. Chuyển hóa C
4
-halosydnone
Mei Fang và Shaw Lin [78] khi tiến hành nghiên cứu phản ứng thế electrophil
của sydnone và tính chất của C

4
-bromo-N-phenylsydnone. Họ đã thực hiện được một
loạt phản ứng thế như brom hoá, nitro, formyl hoá ở vị trí C
4
của vòng sydnone. Họ
cũng nhận thấy rằng khi đun nóng hợp chất C
4
-bromo-N-phenylsydnone với Mg kim
loại, sau đó dừng phản ứng bằng nước sẽ thu được sydnone không thế ban đầu. Hoặc
có thể loại bỏ brom bằng hydrazin monohydrat, NaHS, Na
2
S và Na-thiocresolat.
Một cách khác, natri borohydrid có thể được dùng để loại bỏ brom. Tien
[106]. đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi sóng siêu âm và xúc tác bởi
Zn để loại brom khỏi một loạt các sydnone:
O
+
N
N
O
-
R
Br
O
+
N
N
O
-
R

Zn bôt
MeOH

Browne [23] đã nghiên cứu phương pháp ghép chéo Suzuki-Miyaura với C
4
-
bromo-N-phenylsydnone. Ông phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bor có
thể phản ứng ghép cặp thành công với xúc tác khác nhau. Cả phương pháp truyền
thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao. Charles,
Mei Fang, Shaw Lin, Tien [34, 79, 105, 106, 107] đã đưa ra một số phương pháp aryl
hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp để tổng hợp hợp chất thế C
4
của sydnone.
4. Chuyển hóa C
4
carbonyl sydnone
Gần đây, Shih và cộng sự [98] đã thực hiện phản ứng ở C
4
-carbonyl sydnone
để tổng hợp imidazol thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với
sự có mặt của CH
3
COONH
4
và CH
3
COOH tạo ra imidazol với hiệu suất cao:


O

+
N
N
O
-
R
1
NH
4
OAc/AcOH
N
N
H
N
O
+
N
O
-
R
1
Ar1
Ar2

5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyn
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là phản ứng cộng đóng vòng
với alkyn. Quá trình này tạo ra pyrazol qua phản ứng cộng đóng vòng (4+2) với sự
loại CO
2
. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1973 bởi Tien [105], sau đó

người đã tìm ra được phản ứng cộng hợp - đóng vòng của sydnone với một loạt các
hợp chất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn, cũng như các chất có chứa nhóm chức
rượu, acetal, acyl và ester. Chẳng hạn, với các chất có độ hoạt động cao như dienophil,
dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C
4
ở sydnone, tính chất này đã
được sử dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazol có chứa nhóm chức:
N
S
N
O
+
O
-
benzen, reflux, 6h
CO
2
Me
CO
2
Me
N
S
N
CO
2
Me
CO
2
Me

O
+
N
N
O
-
R
I
benzen, reflux, 6h
CO
2
Me
CO
2
Me
N
N
MeO
2
C
CO
2
Me
I
R

1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển [23, 34, 53, 105] sydnone được tổng hợp chỉ qua
hai bước, từ N- aminoacid thế:

N
H
R
1
R
2
CO
2
H
NaNO
2,
H
2
O
HCl
N
N
R
1
R
2
CO
2
H
O

c
2
O,


O
+
N
N
O
-
R
1
R
2



Người ta cũng có thể dùng TFA để thay thế cho (CH
3
CO)
2
O nhằm tăng tốc
độ đóng vòng. Phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu
nhạy cảm với acid do Turnbull thực hiện đã được đề cập bởi Browne [23] như sau:
N
H
R
1
R
2
CO
2
H
IAN

DME
N
N
R
1
R
2
CO
2
H
O
TFAA
O
+
N
N
O
-
R
1
R
2

Browne [23] đã kiểm chứng một số phản ứng tổng hợp sydnone của Azarifa
[17] chỉ qua một phản ứng, đó là một trong các phương pháp sử dụng
dibromodimethylhydantoin (DBH). Quy trình này tránh được việc phải tách chất
trung gian nitrosamin độc hại:
R
1
NH

CO
2
H
DBH, NaNO
2
Ac
2
O, DCM, 0
-
5 °C
O
+
N
N
O
-
R
1

Gần đây, sydnone được tổng hợp từ các amin bậc một, thường là dẫn xuất của
anilin thế, cho phản ứng với ethyl cloroacetat hoặc acid cloroacetic, phương pháp
này cho hiệu suất phản ứng khá cao [42, 43, 52, 56, 57, 63, 64, 95, 97, 104, 108].
CH
3
NH
2
CH
3
NH
CH

2
COOH
NaNO
2
CH
3
NCH
2
COOH
N O
(CH
3
CO)
2
O
CH
3
N
N
O
+
O
-
2, NaOH
1, ClCH
2
COOC
2
H
5

CH
3
COONa
0-5
o
C

1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ GLYCOSYL THIOSEMI
CARBAZID
1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid là hydrazid của acid thiocarbamic. Thiosemicarbazid có thể
được tổng hợp theo một số phương pháp sau [1,11,17,27,28,31,51,81,112]:


1.2.1.1. Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin
N
N
R
5
R
4
R
3
R
2
+
N
R
5

R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
R
1
N C S

1.2.1.2. Bằng phản ứng khử thiosemicarbazon bởi NaBH
4

N
H
R
4
N
R
3
S
N
R
1
H

R
4
N
N
S
NH
R
1
R
3
NaBH
4

1.2.1.3. Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% và
phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R

2
X
N
R
1
R
2
S
+
R
5
N
R
4
NH
R
3
X= C l; O A nk; S A nk ; N H
2
(C = S)S ; (R O O C )S

1.2.1.4. Bằng phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide
N
R
5
R
4
N
R
3

S
N
H
H
R
5
N
R
4
N
R
3
CN
H
2
S

1.2.1.5. Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước một cho amin phản ứng với 1,2,4-triazolyl
hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng.
Bước 2 cho sản phẩm thu được tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi
dicloromethan để tạo thành thiosemicarbazid.
X
X
S
+
N H
R
1
R

2
+
N N H
R
3
R
5
R
4
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
X= C l; O A nk; S A nk; NH
2
(C = S )S; (R O O C )S