Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo và tính chất của azacrown ether có dị vòng chứa nitơ

Đ Ạ I H Ọ C Q U Ố C G IA H À N Ộ I
T R Ư Ờ N G Đ Ạ I H Ọ C K H O A H Ọ C T Ụ N H IÊ N
•
•
•
•

VC'k'k'k'k'k'k'k'k

N G H IÊ N C Ứ U T Ố N G H Ợ P , C Ấ U T Ạ O V À T ÍN H C H Ấ T
C Ủ A A Z A C R O W N E T H E R C Ó D Ị V Ò N G C H Ú A N IT O

M Ã S Ớ : Q G .1 1 .0 9

C H Ủ TRÌ Đ Ề TÀI: TS. L Ê T Ư Ấ N A N H
C Á C C Á N B ộ T H A M GIA: T h S . L ê Thị H uyền
ThS. T rư ơ ng H ồn g H iếu
ThS. Đ ào Thị N h u n g
CN. T ô Hải T ùng

HÀ N Ộ I-2013


M ự c LỤC
B ẢO C Á O T Ó M T ắ T BằN G T lế N G V lệ T

4

B ÁO C Á O T Ó M T ắ T B ằN G T lế N G A N H

7

M Ở Đ Ầ U .....................................................................................................................................10
C H Ư Ơ N G 1 T Ò N G Q U A N T À I L I Ệ U .......................................................................... 11
1.

Khái niệm c h u n g ............................................................................................................... 1]
1.1.
1.2.

2.

Crow n e th e r ..............................................................................................................11
A zacrow n e th e r....................................................................................................... 12

Tong họp các azacrow n e th e r....................................................................................... 13
2.1.

Tong hợp pirazoloazacrow n e th e r......................................................................13

2.2.

T ổng hợp im idazoloazacrow n e th e r..................................................................14

2.3.

Tong hợp thiazoloazacrow n e th e r..................................................................... 15

2.4.

Tong hop triazoloazacrow n e th e r.......................................................................15

2.5.

Tong hợp piridoazacrow n e th e r ......................................................................... 16

2.6.

Tong hợp các azacrow n ether với các tiểu dị vòng k h á c ............................20

C H Ư Ơ N G 2. T Ỏ N G H Ọ P C Á C DẲ N X U Ấ T A Z A C R O W N E T H E R

23

1.

Tống hợp tiền chất l,5 -b is(2-form ylphenoxy)-3-oxapentane............................23

2.

Tống hợp các azacrow n ether với tiếu dị vịng có chứa N itơ ............................23
2.1.

T ông hợp hệ azacrow n ether chứa dị vòng perhydrotriazin....................... 23

2.1.1. Tổng họp dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crown-4-ethers-23-thion (Ila-c). 24
2.1.2. Tổng họp 23-iiTLÌiio-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crown-4-ether (III a,b)26
2.2.

T ổng hợp hệ azacrow n ether chứa dị vòng p erh y d ro d iazin e.....................30

2.3.

T ống hợp hệ azacrow n ether chứa dị vòng p ip e rid in e ................................ 30

C H Ư Ơ N G 3. K H Ả O S Á T M Ộ T SĨ T ÍN H C H Ấ T H O Á H Ọ C

37

1.

Tổng họp dẫn xuất o x im ...............................................................................................37

2.

Phản ứng với sem ica rb azid e........................................................................................38

( H Ư Ơ N G 4. H O ạ T T ÍN H S IN H H ọ C

1.

41

H oạt tính kháng vi sinh vật kiểm định (antim icrobial a ssa y )..............................41
1.1.

Đ ọc kết q u ả .............................................................................................................. 41

1

1.2.
2.

Ket quả thí n a h iệ m ................................................................................................. 41

1loạt tính gây độc tế bào (cytotoxicity assay )........................................................... 41
2.1.
2.2.

3.

Phương pháp tính kết q u ả .....................................................................................41
K et quả thí n g h iệ m ................................................................................................ 42

Nhận xét chung về kết quả thử hoạt tính sinh h ọ c...................................................43

C H Ư Ơ N G 5: T H Ụ C N G H IỆ M .......................................................................................... 44
1.

H oá chất thực n g h iệ m ....................................................................................................44

2.

Thiết b ị ...............................................................................................................................44

3.

Thực nghiệm to n s hợp các dẫn x u ấ t..........................................................................44
3.1. Tổng hợp l,5-B is-(2-form yphenoxy)-3-oxapentan (I).....................................44
3.2. Tổng họp azacrow n ether chứa dị vòng perhydrotriazine...............................45

3.2.1. Tổng họp 8,11,14-trioxa-22,24,25-triazatetracyclo-[ 19.3.1,02'7.01
52()]-pentacosa2,4,6,15(20), 16,18-hexaene-23-thione (lia)..................................................................... 45
3.2.2. Tổng hợp 22-methyl-8,l 1,14-trioxa-22,24,25-lriazatetracyclo-[ 19.3.1.02J.01520|pentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaene-23-thione (Ilb)................................................... 45
3.2.3. Tổng họp 22-allyl-8,l l,14-trioxa-22,24,25-triazatetracyclo[19.3.1.02‘;.0I5‘20] -pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaene-23-thione(lie )..................45
3.2.4. Tổng hợp 25-methyl-8,l l,14-trioxa-22,24,25-triazatetracyclo[19.3.1.017.0l5'20] -pentacosa-2,4,6,15 (20), 16,18- hexaene-23-thione (Ild)................45
3.2.5. Tổng họp 23-imino-8,l l,14-trioxa-22,24,25-triazatetracyclo[ 19.3.1.02’7.01 20] -pentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaene (Illa)...................................46
5’
3.2.6. Tổng họp 23-imino-22-cyano-8,l l,14-trioxa-22,24,25-triazatetracyclo[19.3.1.017.0l5-°]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaene ợ u b ) .....................................46
3.3. Tổng họp azacrow n ether có chứa dị vịng p erh y d ro d iazin e.........................46
3.3.1. T one họp 23-oxo-22-am ido-8,l l,14-trioxa-24,25-diazatetracyclo[19.3.1.02,7.015‘20] -pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaene (IVa)................................46
3.4. T ông hợp azacrow n ether có chứa dị vịne p ip e rid o n e ................................... 46
3.4.1. Tổng họp 22-acetyl-8,l 1,14-trioxa-25-azatefracyclo-[ 19.3.1.02'7.0'5~0]pentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaen-23-one (Va).........................................................46
3.4.2. Tổng họp 22-methy 1-8,1 l,14-trioxa-25-azatetracyclo-[ 19.3.1.027.01 '20]5
pentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaen-23-one (Vb).........................................................47

2


3.4.3. Tổng hợp 22-phenvl-8,1l,14-trioxa-25-azatetracyclo-| 19.3.1 .o27.01 °Ị5
pentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaen-23-one (Vc)......................................................... 47
3.4.4. Tổng họp 22-amido-8,l l,14-trioxa-25-azatetracyclo-[ 19.3.1 .o27.01 2
5‘ ()Jpentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaen-23-one (Vd)......................................................... 47
3.4.5. Tổng họp 22,24-dimethyl-8,l l,14-trioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02'7.Ol5'2 | f>
pentacosa-2,4,6,15(20). 16,18-hexaen-23-one (Ve)......................................................... 47
3.4.6. Tổng họp 24-acetyl-8.1 lJ4-trioxa-24,27-diazapentacyclo[19.5.1.121ĩ6ữ v ữ 1 20] -octacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaen-28-one (V í)..................48
53.5. Chun hóa của azacrow n e th e r.............................................................................48
3.5.1. Phươna pháp chung tổng họp các dẫn xuất oxime của azacrown eứicr..............48
3.5.2. Tổng họp oxime 22-methy 1-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02’7.01 ’20] - p e n ta c o s a - 2 ,4 ,6 ,1 5 (2 0 ), 1 6 ,1 8 -h e x a e n -2 3 -o n e (V Ia)48
5
3.5.3. Tổng họp oxime 22,24-dimethyl-8,l l,14-1rioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02’7.0i5i0]-pentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaen-23-one (Vlb).......................... 48

3.5.4. Tôns hợp hydrochloride oxime ethyl 23-0X0-8,1 l,14-trioxa-25-azatetracyclo

[ 19.3.1.02'7.01 '20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hezaen-22-carbocylate (V Ic)......49
5
3.5.5. Tổng hợp dẫn xuất semicarbazone của 22-methyl-8,l l,14-trioxa-25azatetracyclo-[ 19.3.1.02'7.0 l52l>
Jpentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaen-23-one (VII).... 49
3.5.6. Tổno họp thiosemicarbazone 22-methyl-8,l l,14-trioxa-25-azatetracyclo[ 19.3.1.02
-7.0l5-°]-pentacosa-2,4,6,l 5(20), 16,18-hexaen-23-one ( v n i ) ........................ 49
3.5.7. lo n g họp spữo{22-methyl-8,l l,14-trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.027.01 '20]5
pentacosa-2,4,6,15,17,19-hexaen-23-yl}-(4’-acetyl,2,-acetam ido)-1,3,4thiadiazoline (IX )............................................................................................................ 50
3.5.8. Tổng hợp dim ethyl 2-[22,24-dim ethyl-23-oxo-8,l l,14-trioxa-25azatetracyclo[ 19.3.1 -02,7.0 1
5'20]pentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaen-25yl]but-2-enedioate (X a) ................................................................................................. 50
4. Thử hoạt tính sinh h ọ c....................................................................................................... 51
4.1. H oạt tính k h án a vi sinh vật kiểm đ ịn h ................................................................. 51
4.2. Hoạt tính gây độc tế b à o ...........................................................................................52
T À I L lệU T H A M K H ả O .........................................................................................................54
P H ỈÉ U Đ Ă N G K Ý K Ế T Q U Ả N G H IÊ N c ứ u K H -C N

58

PH ụ L ụ C C Á C C Ô N G Bố C ủ A ỉ)ề T À I

61


Báo cáo tóm tắt hằng tiếng Viêt
1.

T h ơ n a , t i n d ề tà i

Tên de lài (hoặc dự án): “N ghiên cứu tốna hợp. cấu tạo và tính chất của azacrown
ether có dị vịng chứa nitơ"
Mã số: QG. 11.09
Chủ trì đề tài: Lê Tuấn Anh
Các cán bộ tham gia: Ths. Lê Thị Huyền
Ths. Trương Hồng Hiếu
Ths. Đ ào Thị N hung
CN. Tô Hải Tùng

M ục tiêu và nội dung nghiên cứu

2.

2.1. M ục tiêu
-

T ổng hợp các hợp chất m ới có chứa đồng thời vòng crow n ether và một trong
các dị vòng piperidine, perhydrodiazine, perhydrotriazine.

-

X ác định cấu tạo hóa học của các dẫn xuất crow n ether thu được.

- Tiến hành thử nghiệm các hoạt tính sinh học - thử hoạt tính gây độc tế bào,
hoạt tính kháng nấm. kháng khuẩn của các dẫn xuất tổng họp được.

2.2. Nội dung
2.2.1. Nội dung 1
N ghiên cứu phương pháp tông hợp azacrow n ether trên cơ sở các phản ứng
n sư n g tụ đa tác nhân (m ulticom ponent condensations)

-

H oạt độna, 1: Tổng hợp l,2-bis[2-(2-form ylphenoxy)-ethoxy]-ethane (diarylaldehyde ) làm tiền chất cho các phản ứng tạo azacrow n ether. Đe xuất
phư ơng án tiết kiệm năng lượng và thân thiện với môi trường.

-

H oạt động 2: N ghiên cứu, lựa chọn phương pháp thực hiện phản ứng đa tác
nhân với các dẫn xuất amin, diarylaldehyde, thioure ... để tổng hợp các hệ dị

vịng mới - azacrow n ether có chứa:
+ Dị vịng piperidine
+ Dị vịng perhydrodiazine
+ Dị vịng perhydrotriazine
2.2.2. N ơi dung 2
N ghiên cứu cấu trúc và các đặc điểm về cấu tạo hóa học của các dị vịng
azacrow n ether thu được bằng các phương pháp hóa lý hiện đại (NMR, MS, X-ray ...).
H oạt động 1: X ác định cấu trúc của các sản phẩm thu được b an s các phương
pháp hóa lý hiện đại.
Iloạt động 2: X ây dựng cơ sỏ' dữ liệu phô đặc trim s cho cấu tạo hóa học của
các dị v ị n s azacrow n ether.
H oạt động 3: Thực hiện to n s hợp tinh thể đơn phân tử (m onocrystal) của một
4

f


số dẫn xuat thu dược nhắm xác (.lịnh và lông quát hỏa các dặc điếm vê câu
tạo của hộ di von 2, azacrow n ether.
2.2.3. Nội dimíi 3

N sh ièn cửu tính chât hỏa học của các azacrow n thu được, khao sát sụ' ảnh
h ư ở n s tương hộ aiĩra nhóm crow n ether và dị vị n s sáu cạnh. Thử hoạt tính sinh
học.
Hoạt độ n a 1: Thực hiện các phản ứng chuyển hóa theo các nhóm chức của
hệ dị vịng.
Hoạt đ ộ n e 2: Thử nshiệm hoạt tính sinh học của các dẫn xuất thu được.
3.

C ác kết quả đạt được

3.1. K ết quả khoa học
3.1.1. T o n s hợp được 10 họp chất hữu cơ có chứa đồng thời vịng crow n ether và dị
v ònc sáu cạnh chứa nitơ - azacrow n ether với khối lượng 50 - lOOmg cho mỗi chất.
C ác chất được xác định cấu trúc bằng các phổ 'H -N M R . phổ MS, phổ IR.
3.1.2. Thử nghiệm hoạt tính sinh học và xác định được
- Dần xuất 22-(N -allyl)-23-thiono-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n-4elher và dẫn xuất 23-im ino-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n-4-ether có tác
dụng kháng khuẩn trên dịng vi khuẩn Gram (-) B.subtillis.
- Dan xuất 22-(N -m ethyl)-23-thiono-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n4 -e th e r, 22-(N -allyl)-23-thiono-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n-4-ether và
dẫn xuất 23-im ino-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n-4-ether có hoạt tính £ây
độc tế bào trên dịng tế bào ung thư cơ vân tim (RD), không thế hiện trên dòng tế
bào ung thư gan (H ep-G 2) và d ò n s tế bào ung thư phổi (LƯ).
3.2.

Ket quả ứng d ụ n s
- Các hợp chất thể hiện hoạt tính sinh học có thể được nghiên cứu tiếp nhằm

tìm kiếm ứng dụng thực tế.
- P hương pháp cho phép to n s hợp nhiều dẫn xuất khác éó cấu trúc tương tự
nhằm tạo sự đa dạng và thích hợp với hóa học tổ hợp.
3.3.

K ế t quả cơng bố

Các kết quả đã được công bố trong 05 bài báo đăng trên tạp chí quốc tế, 01
bài báo đăne, tại tạp chí quốc gia và 02 báo cáo tại hội nghị quốc tế.
1. Le Tuan Anh. Truong Hong Hieu et al.. “Dimethyl 2-[22,24-dimethyl-23-oxo8,11.14-trioza-25-azatetracyclo[ 19.3.1.02,7. 015.20]pentacosa-2,4,6,15(20)16,18-hexaen25-yl]but-2-enedioate”, Online ISSN: 1600-5368, Acta Crystallographica Section E:
Structure Reports Online, Acta Cryst. (2012). E68, pl 588— 589.
pl
2. Truong Hong Hieu, A. T. Soldatenkov, Le Tuan Anh, To Hai Tung, s. A. Soldatova..
"Domino synthesis o f the first representative of dibenzo(perhydropirimidino)aza-14crown-4-ethers series”, ISSN 0009-3122 (Print) 1573-8353 (Online). Chemistry of
Heterocyclic Compounds, Vol. 47 (2011), N 10. Pages 1583-1585.
3.

L. T . A n h , T . H . H i e u , A . T . S o l d a t e n k o v , N . M . K o l y a d i n a a n d V . N . K h r u s t a l e v . ,

"24-Acetyl-K, 11,14-trioxa-24,27-diazapentacyclo| 19.5.1.122,26.02,7.015,20]octacosa5


2 , 4 , 6 , 1 5 ( 2 0 ) , 16 , 1 8 - h e x a e n - 2 < S - o n e ' \

O n lin e

ISSN : i 6 0 0 -5 3 6 8 .

Ada

C r v s l a l IOỊ2 raphK a

S e c t i o n 1': S t r u c t u r e R e p o r t s O n l i n e . A c t a C r y St. ( 2 0 1 2 ) . 1:68. p 2 1 6 5 - p 2 1 6 6
4.

Truong

Hong

H ic u ,

C r y s t a llo ẹ r a p h i c a S e c t i o n

Le

Tuan

\ .: Structu re

A nil

et

al.,

"

O n lin e

ISSN : 1 6 0 0 -5 3 6 8 .

Ada

R e p o r t s O n lin e . A c t a C ry st. ( 2 0 1 2 ) . 1:68, p 2 4 3 1 - p 2 4 3 2 .

5. Truong 1lone Hieu, Le Tuan Anh et al., "ineso-( 1s * ,2 1R*)-25-Methyl-8,l 1,14-trioxa22,24,25-triazatetracyclo| 19.3.1.02,7.015,20 lpentacosa-2,4.6,15(20), 16,18-hexaene-23ihione chloroform monosolvate", Online ISSN: 1600-5368. Acta Crystalloẹraphica
Section H: Structure Reports Online. Acta Cry St. (2012). 1:68. p2848-p2849.
6. Phạm Thị Vân. Tô Hải Tùng. Trương Hồng Hiếu. Đào Thị Nhung. Lê Tuấn Anh.
Soldatenkov A.T, "Tơng hợp hệ dị vịng Dibenzo(perhydrịtriazino)aza-14-crown-4ether \ Tạp chí Khoa học và Cơnii nạhệ. 50(3D).2012.
7. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A.N.Levov, A.T.Soldatenkov.. “New Route Map
Towards crown Ethers Country". X International Congress of Young Chemists. Gdansk,
1 olh- 14th October 2012.
8. Truong Hong Hieu. Le Tuan Anh, To Hai Tuna. A.T.Soldatenkov., "Synthesis of
(pyrido)aza-14-crown-4 ethers and tetrakis(benzo)-28(31)-crown-6(7) ethers”, The 2rd
All Russian Conference "The Progress of Organic Synthesis and Chemistry o f Complex”
23-27 April 2012.
3.4.
K et quả đào tạo
Đ ã đào tạo được 02 cử nhân và 01 thạc sĩ.
- N guyễn Thùy D ung, "N ghiên cứu tổng hợp triazinoaza-14-cro\vn-4-ether và khả
năng tạp phức vói các kim loại chuyển tiếp”. Khóa luận tót nehiệp. Đại học Khoa
học Tự nhiên, Đ H Q G H N , 2013.
- Phạm Thị Vân. “N ghiên cứu tổng hợp và tính chất của dibenzoaza-14-cro\vn-4ether”, K hóa luận tốt nghiệp, Đại học K hoa học Tự nhiên, Đ H Q G H N , 2013.
- Thạc sĩ: Tô Hải Tùng, “ N ghiên cứu tổng hợp, cấu tạo và tính chất của m ột số
aza-14-crow n-4-ether”, Cao học K22 (2011-2013)
Tình hình kinh phí của đề tài (hoặc dự án): Đ ược thanh quyết toán đầv đủ
theo đúng dự toán được phê duyệt.
K H O A Q U Ả N LÝ

.

(K ý và ghi rõ họ tên)

*

•

ỉ tk ĩ \ , Ạ

\ j ị \ nX

ị \ ị l 1

ĩ • ‘A A

i|

PGS.TS.

(
Â

(K ý và ghi rõ họ tên)

•
í

ìỉú n

CH Ủ T R Ì ĐÈ TÀI

ỵ ẩ a n ầ ÍP ứ n

TS. Lê T u ấ n A nh

T IỊU Ỡ N Q Đ Ạ I H Ọ C K H O A H Ọ C T Ụ N H IÊ N

ỷ /
>
\ A *u6
/ o /
í *ư (.; n g
/ / íÍÍÍƯCNG \ A /}
(
‘Si t J A l HOC \
ỆS'Ị tJẠi H O C V n J
\ ' ! KHOA HỌcr y„
,(y í t a / ỉ


I KB:á< cáo tóm tắt bằng liếng Anh
/ /./. ỉrơịect In fo rm a tio n
Project name: “Study o f synthesizing methods, structures and properties o f

(I (laziarown ether containing heterocyclic rings o f nitrogen"
C C C (o e:Q G .l 1.09
DDD iirctor: Dr. Le Tuan Anh
Ii Irlrmpementors: Le Thi H uven
Ti'uona. H one H ieu
Dao Thi N hung
To Hai Tung

2.2.2. tbjective and researching content
2.2.2..Ỉ.

O bjective
Synthesis o f novel com pounds containing both a crow n ether pigm ent and a
heterocyclic

ring

of

nitrogen

such

as piperidine,

perhydrodiazine,

perhydrotriazine.
D eterm ination o f the structures o f synthesized-crow n-ether derivatives.
Test for the bioactivities - cytotocxicity, antifungal and antibacterial!
\

properties o f synthesized-crow n-ether derivatives.
2.2.2.'-2
2.2.2.

R esearching content
2 - C ontent 1
Study

of

azacrow n ether-synthesizing

m ethods

w hich

base

on

m m m nuicom ponent condensation reactions
A ctivity

1:

Synthesizing

l,2-bis[2-(2-form ylphenoxy)-ethoxy]-ethane

(diary l-ald th y d e) as a parent com pound for the synthesis o f novel azacrow n
ethers. Proposing m ethods w hich are enersy saving and ecofriendly.
A ctivity 2: Studying m ethods which apply m ulticom ponent reactions for
derivatives o f am in, diarvlaldehyde, thioure and so on in order to synthesize
novel azacrow n ether having:
Piperidine ring
-

Perhydrodiazine

rins

-

P erhydrotriazine

ring

2.2.2.;.2’. C ontent 2
Study on the structures o f obtaining azacrow n ethers by usine m odern
plwlphii>ical m ethods (N M R , M S, X -ray and so on).

7


•

A cnivily I: D elenniniim the structures o f obtainin'! com pounds by m odem
p h y sical methods.

•

A ctiv ity 2: Building the spectroscopy data o f obtaining com pounds.

•

A c tiv ity 3: Synthesizing, m onocrystal o f some obtaining derivatives inorder
to determ ine and generalize the characteristics o f the structures o f these
aza crow n ethers.

. 2.2.3. Cointenl3
Study o f chem ical properties o f obtaining azacrovvn ethers and the interaction
1 b etw e e n cro w n ether pigm ents and heterocyclic rings; Test o f bioactivities.
•

A ctiv ity 1: C arrying out transform ing reactions o f the functional groups

of

heterocyclic system s.
•
.

A ctiv ity 2: Testing the bioactivities o f obtaining com pounds.

53. Main results

- 53. /. R esults in science a n d technology
- 33.1.1. S ynthesis o f 10 com pounds containing both a crow n ether pigm ent and a
1 Hieterocyclic ring o f nitrogen - azacrown ethers - w ith 50-100mg o f mass fo r each;

( (determ ination o f their structures by 'l I-NM R. MS, and IR.
2 33.1.2. T e st o f bioact7ivities
•

22-(N -allyl)-23-thiono-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n-4-ether

derivative

and

23-imino-

dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crown-4-ether

derivative perforin the antibacterian property to G ram (-) B.subtillis.
•

22-(N -m ethyl)-23-thiono-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n-4-ether,

22-(N -allyl)-23-thiono-dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n-4-ether
derivative

and

23-im ino-

dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crow n-4-ether

derivative have cytotoxicity to RD cancer cell line and do not have
cytotoxicity to H ep-G 2 and LƯ cancer cell lines.
3 33.2. R esults in p ra ctica l application
3 33.3. Publications
T h e results w ere published in five international articles, one national article
a aand tw o reports at international conferences.
111.
Le Tuan Anh, Truong Hong Hieu et al., “Dimethyl 2-[22,24-dimethyl-23-oxo8 88, n , 14-trioza-25-azatetracyclo[ 19.3.1.02,7. 015,20]pentacosa-2,4,6,15(20) 16,18-hexaen2 225-yl]but-2-enedioate”, Online ISSN: 1600-5368, Acta Crystallographica Section E:
s SStructure Reports Online. Acta Cryst. (2012). E68, p 1588— 1589.
p

2 22. Truong Hong Hieu, A. T. Soldatenkov, Le Tuan Anh. To Hai Tung. s. A. Soldatova.,
" “ “Domino synthesis of the first representative o f dibenzo(perhydropirimidino)aza-14c ccrown-4-ethers series", ISSN 0009-3122 (Print) 1573-8353 (Online), Chemistry of
í I Heterocyclic Compounds, Vol. 47 (2011), N 10. Pages 1583-1585.
8


3.

L. T . A n i l , T . I I. I li e u , A . T . S o k l a t e n k o v , N . M . K o l y a d i n a a n d V . N . K l m i s l n l c v . ,

" 2 4 - A c c t y [ - 8 , 1 1, 1 4 - l r i o x a - 2 4 , 2 7 - c l i a z a p e n l a c y c l o | 1 9 . 5 . 1. 12 2 , 2 6 . 0 2 , 7 . 0 1 5 , 2 ( ) | o c t a c o s a 2 ,4 ,6 , 1 5 ( 2 0 ) , 1 6 ,1(S -h ex a en -2 X -o n e'\

O n lin e

ISSN : 1 6 0 0 -5 3 6 8 .

A cta

C rv sla llo u ra p h ic a

S e c t i o n !:: S t r u c t u r e R e p o r t s O n l i n e , A c t a C r y s t . ( 2 0 1 2 ) . I'6 8 - p 2 16 5 - p 2 1 6 6
4.

Truong

H ong

H ieu ,

Lc

Tuan

Anh

et

a!.,

"

O n lin e

ISSN : 1 6 0 0 -5 3 6 8 ,

A cta

C r y s t a l l o e r a p h i c a S e c t i o n l ;: S tructu re R e p o r t s O n lin e . A c t a C ryst. ( 2 0 1 2 ) . E 6 8 . p 2 4 3 1 -p 2 4 3 2 .

5. Truong Hone Hieu. Le Tuan Anil et al., "nieso-(lS*,21R*)-25-Methyl-8,l 1,14-trioxa22,24,25-triazatetracyclo[ 19.3.1.02.7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20), 16,18-hexaene-23thione chloroform monosolvate", Online ISSN: 1600-5368. Acta Crystallouraphica
Section E: Structure Reports Online. Acta Cryst. (2012). E68, p2848-p2849.
6. Pham Thi Van. To Mai Tung. Trương Hong Hieu. Dao Thi Nhung, Le Tuan Anh.
Soldatenkov A.T. “Synthesis of Dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crovvn-4-ether
heterocylce", Journal of Science and Technology, 50(3D). 2012.
7. Truong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A.N.Levov, A.T.Soldatenkov.. '’New Route Map
Towards crown Ethers Country'; X International Congress of Young Chemists. Gdansk,
10th- 14 October 2012.
8. Truong Hong I lieu, Le Tuan Anh, To Hai Tung, A.T.Soldatenkov., “Synthesis of
(pyrido)aza-14-crown-4 ethers and tetrakis(benzo)-28(31)-crown-6(7) ethers”, The 2rd
All Russian Conference "The Progress of Organic Synthesis and Chemistry of Complex"

23-27 April 2012.
3.4.
Results in training: 02 bachelors and 01 m aster.
- N guyen Thuy Dung, ' ‘Study on the synthesis o f triazinoaza-14-crow n-4-ether and
its com plex with transitional m etals", Bachelor, Hanoi University o f Science,
V N U . Hanoi, 2013.
- Pham Thi Van, "Study on the synthesis and property o f dibenzoaza- l4-crow n-4ether“, Bachelor, Hanoi U niversity o f Science, VNU, Hanoi, 2Ơ13.
- M aster: To Hai Tung, “Study on synthesis, structures and properties o f som e aza14-cro\vn-4-ether containing heterocyclic rings o f nitrogen” (M aster Course
2011-2013)
Financial situation o f the project: the project was financed com pletely as in
the budget forecast.
C O O R D IN A T O R

9


MỞ

ĐẦU

Cách đây 50 năm , Pedersen đã đặt nền m óng cho hóa học crow n ether,
hướng nghiên cửu ngay lập tức đã phát triển m ạnh mẽ và có nhiều ứrm dụ na hữu
ích được ghi nhận trong kỹ thuật, côna nghệ và đời song. Pedersen đã tổne hợp
được hơn 60 dẫn xuât crow n ether với sô lượng oxy từ 4 tới 20 nauyên tử và kích
thước của v òne crow n từ 12 đến 60 cạnh. N hững ứng dụng rộng rãi của crow n ether
có thể kể đến như lĩnh vực n sh iên cứu phức chất, xúc tác chuyển pha, trong vai trò
là chât “vận chuyển” ion.
Hiện nay, người ta đã tổng hợp được nhiều đại dị vịng crow n ether, tro n s đó
có xuất hiện các dị tố khác ngoài neuyên tử oxy ví dụ như nitơ, lưu huỳnh ... Với
sự có m ặt của m ột hoặc vài nguyên tử nitơ chúng ta thu được azacrow n ether với

nhiều tính chất đặc biệt như tăng khả n ăn s tạo phức, độ bền và độ chọn lọc với các
ion kim loại. B ên cạnh đó việc kết hợp done thời dị vịng sáu cạnh chứa nouyên tử
nitơ và đại dị vòng crow n ether sẽ đem lại nhữ ne tính chất hóa học và sinh hóa đặc
biệt, đa dạng và hữu ích với những hoạt tính sinh học đầy hứa hẹn. Trong số gần
2000 loại thuốc và thuốc hóa dược đang được ứng dụng trong y học và thực tiễn
điều trị, có khoảng 20% các loại thuốc là dị vòng sáu cạnh chứa nitơ (như vòne
pyridin, piperidin, pyrim idin, triazin, diazin

Các dẫn xuất này thế hiện hoạt

tính sinh học rất đa dạng và được ứng dụng trona điều trị các bệnh như an thần, gây
m ê, hạ huyết áp, điều trị m ột số chủng un2 thư và điều trị H IV-AIDS.
Chính vì vậy, việc tổng hợp các dẫn xuất mới có chứa đồng thời dị vòng nitơ
v à vòng crow n ether hiện đang là hướng nghiên cứu mới trên thế giới. Sản phẩm
thu được hứa hẹn có nhiều hoạt tính sinh học đặc biệt và là đối tượng nghiên cứu
ảnh hưởng tương hỗ về m ặt hóa học, sinh học, vật lý giữa vòng crow n ether và dị
v òng chứa nitơ. Vì vậy, chúng tơi tiến hành triển khai đề tài “N ghiên cứu tổng hợp,
cấu tạo và tính chất của azacrow n ether có dị vịng chứa nitơ” với sự tài trợ của Đại
học Q uốc gia H à N ội - m ã số: QG. 11.09.

10


C H Ư Ơ N G 1. T Ỏ N G Q U A N T À I L I Ệ U

Các tài liệu tham khảo đã trình bày nhiều thơng tin liên quan tới sự xuất hiện,
hình thành và phát triển của ngành hóa học crow n ether và azacrow n ether, những
hợp chất hữu cơ thế hiện các tính chất vật lý, hóa lý, hóa học và sinh học rất đặc
trưng với nhiều ứng dụng hữu ích. Vì vậy, trong phần tổng quan này sẽ chỉ tập trung
đề cập đến những phương pháp tổng hợp azacrow n ether hiện dại với các sản phẩm

có chứa đ ồ n s thời vò n e crow n ether và các dị vồng chứa nitơ như imidazole,
pirazole, triazole, pyridine, pirazine, pirim idine, piperidine...
1.

K hái niệm chun g

1.1. Crown ether
Crown ether là những hợp chat vòng hữu cơ, chứa trong vòng m ột số nhóm
ether []]. Hợp chất này là sản phẩm oligom er hoá của etylen glycol (-O C H 2C H 2-)n,
quan trọng nhất là các hợp chất tetram er (n=4), pentam er (n=5) và hexam er (n=6).
D anh pháp: x-crow n -y -(eth er)
Trong đó x: tổng số nguyên tử trong vòng (cỡ vòng)

y: tổng số nguyên tử oxi có trong vịng

I

• ■!

co

J
o

1 8-crow n -6

D ib en zo -1 8-cro w n -6

Ke từ phát m inh của nhà hóa học Charles Pedersen, hóa học các hợp chất
crow n ether đã phát triển m ạnh mẽ, đã có rất nhiều cơng trình nghiên cứu trình bày

các phương pháp tổng hợp crown ether trong đó có chứa dị nguyên tố nitơ. Hai
m ươi năm sau phát m inh của m ình, năm 1987, Pedersen là nhà nehiên cứu đầu tiên
và duy nhất đến nay đoạt giải thưởng Nobel nhưng chưa có bằng tiến sĩ - điều đó
một phần nào nói lên ý n&hĩa và tầm quan trọng của những ứng dụng của crown
ether trong thực tiễn.
Crow n ether được ứng dụng rộng rãi trong phân tích, tách loại các ion kim
loại (kiềm và kiềm thổ) [2, 3].


P h ứ c (D ib e n z o -18 -c r o w n -6 )(2 -p h e n y la m id o p y r id in e ) R u b id iu m (I)

Crown ether có thể tạo phức với nhiều m uối vô cơ như KF, KCN, N aN 3,
R N H 3... tạo ra các loại phức có khả năng hồ tan trong dung mơi khơng phân cực
và chính vì lý do này crow n ether được dùng như những xúc tác chuyển pha.
1.2. A za cro w n eth er
Khi thay thế m ột hay nhiều nguyên tử oxi trong vòng crown bằne nguyên tử
ni tơ thu được dẫn xuất azacrow n ether:

aza -1 8 -cro w n -6

d iaza-1 8-crow n -6

Trong những năm gần đây, hóa học crow n ether nói chung và hóa học
azacrow n ether nói riêng đã thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học vì
khả năng ứng dụng rộng rãi của chúng trong thực tế. Trong vật lý kỹ thuật, crown
ether được biết đến như là các thiết bị cảm biến ở cấp độ phân tử (m olecular
switchers, optical m olecular sensors) [4], N eồi ra, các hợp chất này cịn được sử
dụng làm chất xúc tác chuyển pha trone các q trình chuyển hóa hóa học hoặc
trong các phản ứng dị thể với độ chọn lọc ion cao. Crow n ether - hệ siêu phân tử
(,m acrom olecule-m acrocyclỉc) còn được biết đến như là m ột trong những cơ chất

quan trọng để tổng hợp các dẫn xuất, các chất mới khác với những tính năng được


ứng dụng rộng rãi Irons, ngành vật liệu nano, ngành cơng nghệ siêu phân tử
(nanoelectronic devices) [3. 5, 6].
Trong hóa học phức chất, chúng được dùng như những phối tử hữu cơ
(ligands). Theo các tài liệu nghiên cứu [5. 6], khi trong vịng crow n ether có xuất
hiện m ột hoặc vài nguyên tử nitơ sẽ đem lại cho dại phân tư những tính chất đặc
biệt, cụ thể là làm tăng khả n ăn s tạo phức, tăng độ chọn lọc trong quá trình tạo phức
với ion kim loại [7], và tăng độ bền của phức chất tạo thành, những tính chất này đã
được áp dụng trong lĩnh vực cơng nghệ hạt nhân để tách các đồng vị kim loại, trong
hóa học vật liệu để tạo các polim er có khả năng tách lọc các ion kim loại 18],
2.

T ổ n g họp các a z a cr o w n ether

Trong phần này sẽ tình bày các phương pháp tổng hợp và tính chất hóa học
của các azacrow n ether.
2.1. Tổng hợp pirazoloazacrow n ether
Phản ứng ns;ưng tụ đóng vịng trên cơ sở phản ứng este hóa giữa hai phàn tử
dẫn xuất của 3,5-pirazole cho sản phẩm azacrown ether (2) với hiệu suất khơng cao [9ị.

C ũng chính J.M . Bueno và các cộne sự đã xác định được rằng, trong phân tử
azacrow n (2) có chứa nhóm NH tại vòng pirazol với nguyên tử hydro dễ dàne tham
gia phản ứng và tạo phức với các catecholam in, cụ the azacrow n (2) có khả n ăn s tạo
phức bền với dẫn xuất dim ethoxydofam in (3) .


OMe

2.2. Tơng hợp im idazoloazacrow n ether
Các dị vịn^ vịng im idazol có vai trị đặc biệt quan trọng trong các q trình
sinh hóa, là thành phần của nhiều phân tử protein, m etallo-protein (protein tạo phức
với các ion kim loại Zn, Cu (II) nhờ dị vòng im idazol) và enzym. N hững dẫn xuất
axacrow n ether có chứa tiểu dị vịng im idazol hứa hẹn nhiều hoạt tính sinh học quan
trọng, bên cạnh đó các m uối im idazolium cũng được ứng dụng nhiều trong các
nghiên cứu về duns; dịch ion (ionic liquid). Y .Ishida và D .Sasaki đã cho thấy tính
chất này cũng được thể hiện bởi azacrow n (6) [10]. A zacrow n (6) được tổng hợp từ
pơdand (5) bằng phản ứng đóng vịng nội phân tử khi được đun hồi lưu trong
axetonitrin (20 ngày, hiệu suất 81 - 89%).

5

R l, R 2= H, M e

6

Trong công bố [11], M .M .H tay và các cộng sự lần đầu tiên đề xuất phương
án tổng hợp các dẫn xuất azacrow n ether dạn s (9, 10) với hai tiểu dị vòne
benzim idazolone. N hữ ng azacrow n này được tổng hợp từ benzim idazolone (7) với
hiệu suất khoảng 14 - 15%.


Bên cạnh các ứng dụng trong vật lý kỹ thuật, khoa học cơng nshệ. các dẫn
xuất azacrow n ether có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao cũng dã được chú ý
tổng hợp và nghiên cứu:
Ph

Ph

A zacrow n ether (13) được điều chế từ hợp chất phenytoin (11). Phenytoin
hiện là dược phẩm chống co giật đưọc dùng trong điều trị chứng động kinh, vì vậy
azacrow n ether (13) cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao [12].
2.3. Tông hợp thiazoloazacrow n ether
A zacrow n (18) được tổng hợp từ diam in (14) qua nhiều giai đoạn trung gian,
thế hiện tính chất của hệ Tt-donor, có khả năng ứng dụng trong vật lý kỹ thuật - tạo
các m uối hữu cơ có độ dẫn điện cao [13].

1
8
R' = H, Me
R2= n

M e, C O M e, C O O E t

2.4. Tổng hơp triazoloazacrow n ether
N ghiên cứu các tài liệu tham khảo [14-17] của J.s.B radshaw và các cộng sự
cho thấy có thể tổng hợp được các azacrow n ether dạng (21, 22), những dẫn xuất có
chứ a nhân lH -l,3 ,4 -tria zo lid e n . Sự có m ặt của nhân triazol đem đến cho các
azacrow n nhiều tính chất hóa học m ới như tính axit của nhóm NH. Phản ứng este
hóa lại giữa dieste

(19) với

glycol

(20) khi

có m ặt xúc tác m ethoxylate caesium sẽ

tạo thành crow n (21) với hiệu suất 12 —90%. K hử nhóm bảo vệ benzyl bằng phản
15


ứng hydro hóa trên hộ xúc tác Pd/C cho chúng ta azacrow n (22) với hiệu suất không
cao 16 - 28%.
Bn
N— N

2.5. Tông hợp piridoazacrow n ether
N ghiên cứu m ột sổ tài liệu tổng hợp azacrow n ether có chứa dị vịng, ví dụ
như tổng hợp azacrow n ether (25) từ bis-chloroanhydryde và polyglycol bàng cách
đun trong dung môi benzen. Phản ứng to n s hợp azacrow n có chứa nhân piridine này
diễn ra trong 48 tiếng và hiệu suất phản ứng trong khoảng từ 9 - 90%, phụ thuộc
vào kích thước của vịng crow n ether.
R

R = H, Cl, O M c; n = 2-6

Đ ã có những nghiên cứu giúp nâne cao hiệu suất và giảm thời 2 Ĩan phản ứng
ban e cách sử dụna dẫn xuất carboxylate caesium trong phản ứng trùng ngưng với
ethylenglycol để tạo sản phẩm azacrow n ether (28) với hiệu suất tới 90% [18].
A zacrow n ether này sau khi tiến hành alkyl hóa và khử hóa có thể thu được các dẫn
xuất N -alkyl-l,4 -d y h y d ro p irid in e với sự kết nối cầu ether tại vị trí 3.5 trên vịns,
piperidine, có khả n ăn s thể hiện tính chất giống coenzym e NAD-H.

16


o

CsOOC

26

27
R = Br, OTs; n = 2-5

D ãy piridinodiazacrow n ether (54 a-i), có chứa các nhóm thế có khả năng trợ
giúp tạo phức với các ion kim loại và các am in [19]. Khi ngưng tụ 3,9-dioxa-6azaundecandiol (29) với dithiozilat (30) thu được diazacrow n ether (31) với hiệu
suất 32% , tiếp tục thông qua các phản ứng tạo thành dẫn xuất (32) thu được
azacrow n ether (34 a-i) với sự đa dạng trong các nhóm thể: đẩy điện tử hoặc hút
điện tử.

Cll2
0/Me0H^
25°c, 12h I

\
/
Ỹ

N

A 33 s '
rH
P H ,24h \
h ,80°C
(TlH 1 1 C
o , 0 )
1

-M H
eO

J

2 L I/D F
. iC MA
N C j, M N
a2 O eC ,
1 0 1li
3 °c» 8

L

C H jO M e

32

Br

C ũng với m ục tiêu tìm kiếm những hướng nghiên cứu mới, tổng hợp các
hoạt chất có tác dụng chống une thư, các nhà khoa học của DM Odessa, lỉcraina đã
i
HOC.' wUOO
HA ỊN
'.J|
17

I

có những nghiên cứu mơ phỏng mối liên hệ lươníỉ hộ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh
học hệ siêu phân tử piridinophane (36) (phương pháp 3D-QSAR). Ket quá bước đầu
đã cho thấy các đại phân tử này có khả năng thể hiện hoạt tính chống ung thư (kết
quả thử nghiệm tốt đối với các chủng ung thư máu, ung thư phổi, ung thư dạ dày,
ung thư da, ung thư vú, ung thư tử c u n g ...) [20].

36a

X = -(CH 2)-8,

36b

X = - C H 2( C H 2N H C H 2) n C H 2- ,

k

= N02
n = I , 2, R = I I , O M e ;

CH2CH 2-, R = H;
= H;

36e

x

x=

—

36f x=

^

—

^ > CH2CH2—
—

I

R = H, OMe;

, R=H;

36a-f

N ghiên cứu độ chọn lọc và khả năng tạo phức của các dẫn xuất piriđino-18azacrow n-6 (và 5) dạng A ,B ,C ,D với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ, bạc và amoni
theo các giá trị entanpi và entropi tương tác giữa các ligan này với các ion kim loại
đã chỉ ra rằng khi trong vòng m acrocycle xuất hiện nguyên tử nitơ - có khả năng
cho điện tử - độ bền của phứ c chất sẽ tăng lên so với các benzocrow n thơng thường
c . Trong các cơng trình [21-23] các tác giả có cơne bố các phương pháp tơng hợp
và cơ sở dữ liệu phổ 'H -N M R của các phức chất A-D với các dẫn xuất hữu cơ của
ion am oni.

R1 = II, Me;
R2 = II, Cl, OMc

R = H ’ N 0>

D

R= Ỵ

V

Me

\t
Mc

C ách đây không lâu, các nhà khoa học N hật Bản đã tổng hợp m ột loạt các
hợp chat diazacrow nnophane (37-39), các dẫn xuất này thế hiện khả năng tạo phức
18


tuyệt vời với ion A s . Độ bền vững của phức chất với ion Ag phụ thuộc vào số
lượng và sự phân bổ các tiểu dị vòng pyridine trong dại dị vònơ azacrow n ether.

37

Cũng theo n hữ ne tài liệu này, các azacrow n ether (37-39) được tổng hợp
bàng phản ứng quang hóa - cộng hợp [2+2] - nội phân tử dẫn xuất vinylpiriđine như
ví dụ tổng hợp crow n (39) theo sơ đồ dưới đây. Phản ứng photođim e hóa podand
(40) trong dung m ơi axetonitrin được thực hiện khi chiếu ánh sáng với bước sóng X
> 280 nm , trong 12 giờ và hiệu suất của quá trình này dao động từ 1 6 - 6 1 % .

T rong cơng trình [24] từ phản ứng đặc trưng giữa elycol (41) và dẫn xuất 2chloroim ethylpiridine (42) thu được các azacrow n ether (43) và (44) chứa nhân 2,2’dipiridin, các dẫn xuât này tạo phức tốt với các ion kim loại Cu, Co, Pd và Zn.
19

2.6. Tông hợp các azacrow n ether với các tiêu dị vòng khác
V iệc tổng hợp các azacrow n ether với các tiểu dị vịng là các nhóm m ang
m àu (chrom ophore) cũng thu hút được sự quan tâm đặc biệt trona; vai trò là các cảm
biến quang cấp độ phân tử (m olercular sensor). Trong vai trò là các dị vịng có chứa
các nhóm m ang m àu, thường được sử dụng là 4,5-dioxyxanthone [25], acridine
[26], acridone và thioacridone [21]. A zacrow n ether (46, 47) (X = 0 ) được tổng hợp
nhờ phản ứng giữa 4,5-dihydroxyacridine (45) và dithiozylate tetraethylenglycol với
hiệu suất khoảng 40% [28, 29].

/

N

i. k 2 o
c

1*

^1

1

T

■

TsO

3, t h f

Ị

\

o

ạ

/

'

1.02 ,NaH ,DM SO

OTs

ồn

OH
45

46

h
R

s

> s
R

R = -C6H 4OMe-4
48

47
X = o , s

D ần xuất đầu tiên có chứa tiểu dị vịne 1,8-naphthiridine được tổng họp bởi
Nevvkome và các cộng sự [30]. Phản ứng ngưng tụ l,8-naphthiridino-2,7-dicarbonyl
chloride (49) với olĨ 2,oethylenạlycol (50) cho sản phẩm là diazacrow nophane (51)
với đại dị vịng bao gồm các nhóm chức ether cũng như este [31]. Bằng phương
pháp tư ơng tự, đun hồi lưu trong toluen từ 4 - 7 giờ thu được các dẫn xuất (53) với
hiệu suất khoảng 50%.
20


Các công bố tổng hợp zacrow n ether với tiểu dị vòng diazine được biết đến
lần đầu tiên cách đây 30 năm [32], Thực hiện phản ứng theo cơ chế M annich giữa
bis-podand (54) với phorm aline và piperazine trong dung môi axit axetic (20°c, 12
giờ) sẽ thu được azacrown ether (55) chứa dị vòng piperazin và nhân thiophen [33].

Trona; công bổ đầu tiên, sản phẩm azacrow n ether (58) được tổng hợp từ
pirim idindione (56) với dichloropolyether (57), phản ứng diễn ra khó khăn khi sử
dụng N aH hoặc LiH trong D M FA với hiệu suất dưới 1% [34],


Sau này, khi sử đụnạ xúc tác carbonate caesium, azacrown ether thuộc nhóm
này đã được tổng hợp với hiệu suất cao hơn rất nhiều đạt từ 33 “ 71% [35]. Y. Aoki

và các cộng sự đã đặt mục tiêu tổng hợp dimer từ phenobarbital (60) hoặc (59) qua
dẫn xuất polyether (61) nhung thực tế lại thu được sản phẩm là các các azacrown
ether (62) và (63).
o

o
F
E

H

H

59
I

V

õ

/

t

Ó
n

'

o

60

61

T

C s2C 0 3, D M F A , 60°c, 23h

63

22


C h u o n g 2. TO N G HỌP CÁC DẦN XU ẤT A Z A C R O W N ETHER

1.

Tông họp tiền chất l,5-bis(2-fonnylphenoxy)-3-oxapentane
Qua nghiên cứu các tài liệu tổng quan cho thấy rằng để tổng họp các dẫn

xuất azacrown ether với dị vịng có chứa nitơ, cần tiến hành tống hợp chất ban đầu
l,5-bis(2-form ylphenoxy)-3-oxapentane (I). Có nhiều phươne pháp để điều chế
dialdehyde (I)

nhưng

phương pháp to n s hợp đi từ salicylic aldehyde và

dichlorodiethyl ether là đơn giản và hiệu quả nhất (sơ đồ 1). Phản ứng xảy ra với sự

có mặt của K 7C O 3 khan và KI khan, trong dưns môi DMF tại nhiệt độ 1 10°c. Sau 5
giờ hỗn hợp dung dịch phản ứng có màu vàng chanh và sau khi tinh chế thu được
sản phẩm (I) với hiệu suất lên tới 83%.

So' đồ 1

(I)

Các yếu tố ảnh hirởng tới hiệu suất của phản ứng là nhiệt độ và sự có mặt của
nước trong hỗn hợp phản ứng. Nhiệt độ phải được duy trì ở 110°c - 115°c, nếu
nhiệt độ < 110°c thì phản ứng khơng xảy ra hoặc xảy ra với hiệu suất thấp, còn trên
115 °c hỗn hợp phản ứng sẽ có m ầu đỏ nâu, tạo nhiều sản phẩm phụ và hiệu suất
sản phẩm chính (I) vì thế cũng rất thấp.
Cấu trúc của (1) đã được xác định bằng các phương pháp phổ. Trên phổ hồne
ngoại xuất hiện hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm c = 0 (aldehyde) ở
1690 cm"1 với cường độ mạnh. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 'H -N M R của
l,5-bis(2-form ylphenoxy)-3-oxapentane cho thấy các vùng tín hiệu với những đặc
trưng rõ nét đối với từng nhóm proton của phân tử. Proton thuộc nhóm ethyl ether (O C H 2C H 7-) có độ chuyển dịch hóa học tại vùng 3,99 ppm (t; 4H; -CH 2- 0 ) và 4,27
ppm (t; 4H; -O C H 2C H 2-). Tín hiệu cộng hưởng proton ở vị trí 10,49 ppm tương ứng
vói 2H của hai nhóm -C H O . Các tín hiệu cộne; hưởng của 8 H Ar nằm trong khoảng
từ 7.0 -7 ,8 2 ppm.

2. Tong họp các azacrown ether vói tiểu dị vịng có chúa Nito
2. ì.

Tong hợp hệ azacrow n ether chứa dị v ò n g p e r h y d r o tr ia z in
Một trone những mục tiêu chính của đề tài là nghiên cứu tống hợp các dẫn
23

xt có chứa tiêu dị vịng perhydrotriazin băng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân giữa
l,5-bis(2-form ylphenoxy)-3-oxapentane ([) với ure, thioure hoặc guanidine khi có
mật ammoniacetate.
2.1.1. Tơng h ợ p d ib en zo (p erh yd ro ư ia zin o )a za -14-crow n-4-ethers-23-thion (Ila-c)
Tiến hành phản ứng trùng ngưng tại nhiệt độ phòng giữa

l,5-bis(2-

formylphenoxy)-3-oxapentane (I) với ammoniacetate và các dẫn xuất của thioure
trong dung môi ethanol với xúc tác là acid acetic băng theo sơ đồ phản ứng 2 :
So' đồ 2

s

(ỉ)

H c R = CH 2CH=CH2;

II a-c

Các sản phấm thu được đều có dạng tinh thể màu trắng, c ấ u trúc của các
dibenzo(perhydrotriazino)aza-14-crown-4-ether được xác định bàng các phương
pháp phổ như IR, 'H -NM R, MS. Phổ IR của các azacrown ether (II a-c) xuất hiện
những dao động đặc trưng cho các nhóm có m ặt trong phân tử. Dao động hóa trị của
nhóm c = s thioure nằm trong khoảns, 1058-1056cm‘', nhóm NH ở 3400-3190 cm '1
,
các c = c của vòng thơm ở 1500-1400 c m '1, nhóm C-O-C nằm ở 2 vị trí: nhóm ether
gắn với vịng thơm nằm trong khoảng 1260-1200cm"1 và nhóm ether no nằm trona;
khoảng 1 170-1150 c m '1. Phổ MS cho tín hiệu pic ion phân tử tương ứng với khối
lượng phân tử của chất như cấu trúc đề nghị. (Các hằng so vật lý (Rf, t°nc), các dữ

kiện p h ổ IR và M S các chất được nêu cụ thể ở bảng ỉ).
Trên phổ 'H -N M R của các hợp chất azacrown ether (ghi trong dung mơi
DM SO-í/ố và CD CI 3): hợp chất (lia) có độ đối xứng cao. Các proton H -l và H-21
cho tín hiệu cộng hưởng từ dưới dạng doublet ứng với độ chuyến dịch hóa học ổ =
5,28 ppm và hằng số tương tác spin-spin J = 12,0 Hz. Hai proton H-22 và H- 24
(thuộc nhóm N H -C=S) có tín hiệu cộng hưởng từ tại 8 = 7,99 ppm dạng singlet.
Tám proton của nhóm (-O C H 2C H 2-O -C H 2C H 2-) cho tín hiệu đặc trưng tại vùng ỗ =
3 ,88-4,16 ppm dưới dạng multiplet và proton H-25 của nhóm N H cũng cho tín hiệu
chơng lấn tại vùne này. Vùne ỗ = 6,85-7,35 ppm là phần đặc trưne cho 4 tín hiệu
cộng hưởng từ của các proton ở nhân thơm - dạng ABCL) - mỗi tín hiệu tương ứng
vói 2 proton.