tóm tắt luận án nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.84 MB, 27 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
LÊ VĂN CƠ
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT
MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN
TRÊN CƠ SỞ EUGENOL TỪ TINH DẦU HƯƠNG NHU
CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ
MÃ SỐ : 62.44.01.14
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ HOÁ HỌC
HÀ NỘI, 2014
Luận án này được hoàn thành tại: BỘ MÔN HOÁ HỮU CƠ –
KHOA HÓA HỌC – TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI.
Phản biện 1: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu
Trường Đại học KHTN – Đại học Quốc gia Hà Nội.
Phản biện 2: GS.TSKH. Trần Văn Sung
Viện Hàn lâm KH&Cn Việt Nam.
Phản biện 3: PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải
Trường Đại học Dược Hà Nội.
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường tại
Bộ môn Hoá Hữu cơ – khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội
Vào hồi …. giờ …. ngày tháng năm 2014
Có thể tìm đọc luận án tại Thư viện trường Đại học Sư phạm Hà Nội
hoặc thư viện Khoa học Kỹ thuật Trung ương.
MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo
ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn. Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin
giữ một vai trò quan trọng. Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng
trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác,
thuốc nhuộm,… và đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Điển hình như quinine,
cinchonine, chloroquine, pamaquine,… được sử dụng làm thuốc trị sốt rét. Một số
dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như
camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như bedaquiline,
Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một trong mười
loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi trùng kháng lại.
Không những vậy, các hợp chất loại quinolin còn có nhiều ứng dụng trong
hóa học phân tích: ferron, snazoxs, brombenzthiazo dùng làm chất chỉ thị trong
phân tích một số kim loại bằng phương pháp trắc quang. Nhiều phức chất với phối
tử là hợp chất quinolin nhiều nhóm thế có tính chất quang hoá rất đáng được quan
tâm trong chế tạo pin mặt trời.
Mới đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ – trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã phát
hiện một phản ứng mới lạ: tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ
axit eugenoxyaxetic. Nó đã mở ra một hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới
loại quinolin nhiều nhóm thế. Tuy nhiên, phản ứng này chưa ổn định, hiệu suất còn
thấp, cơ chế phản ứng chưa được làm sáng tỏ. Việc hoàn thiện phương pháp tạo vòng
quinolin mới và nghiên cứu chuyển hoá sản phẩm thu được thành các hợp chất mới
không những có ý nghĩa về mặt lý thuyết mà còn có triển vọng tìm kiếm được những
hợp chất có hoạt tính sinh học cao và những phối tử cho nghiên cứu phức chất.
Do vậy, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất
một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu”.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
– Hoàn thiện phương pháp và nghiên cứu cơ chế của phản ứng tổng hợp vòng
quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu.
– Tổng hợp một số hợp chất mới thuộc loại quinolin nhiều nhóm thế.
– Nghiên cứu mối liên quan giữa cấu trúc của các hợp chất tổng hợp với tính
chất phổ của chúng.
– Nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của một số hợp chất quinolin loại
hemixianin.
– Thăm dò hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được.
3. Phương pháp nghiên cứu
● Tổng hợp các chất: vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền
thống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với từng đối tượng mới. Chú trọng
nâng cao hiệu suất, giảm lượng chất đầu, tinh chế cẩn thận để được chất sạch.
● Nghiên cứu cấu trúc: Cấu trúc các chất tổng hợp ra được xác định nhờ
phối hợp phổ IR,
1
H NMR,
13
C NMR, 2D NMR và phổ MS. Ở một số hợp chất
còn nghiên cứu thêm phổ UV-Vis, phổ phát xạ huỳnh quang và phổ XRD đơn tinh
thể. Các phổ đều được phân tích chi tiết, các dữ liệu phổ được sắp xếp hệ thống và
rút ra nhận xét.
● Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số chất với vi
khuẩn Gram (+) và Gram (-), nấm men, nấm mốc theo phương pháp pha loãng kế
tiếp. Thử nghiệm độc tính tế bào của một số hợp chất đối với bốn dòng tế bào ung
thư khác nhau. Thử nghiệm hoạt tính chống ô xy hoá của một số hợp chất. Đặc biệt,
thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét đối với 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-
sunfoquinolin (Q).
4. Những đóng góp mới của luận án
4.1. Tổng hợp
– Hoàn thiện một phương pháp mới tổng hợp vòng quinolin đi từ dẫn xuất quinon-
axi xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu dẫn tới hợp chất quinolin mới là
7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q); Dùng phương pháp nhiễu xạ
đơn tinh thể để khẳng định cấu trúc Q; Dùng phương pháp
1
H NMR động đưa ra
được cơ chế phản ứng tạo vòng quinolin chưa gặp trong các tài liệu tham khảo.
– Phát hiện phản ứng thế nucleophin bất thường ở hợp chất loại N-metylquinolini:
thế nhóm cacboxymetoxy (OCH
2
COOH) bằng nhóm amino (RNH). Nhờ nghiên
cứu sâu rộng phản ứng này, đã đề xuất cơ chế phản ứng bất thường đó.
– Phát hiện một phản ứng trong đó xảy ra đồng thời sự thế nhóm OCH
2
COOH
bằng nhóm NHNH
2
và sự thế nguyên tử Br bằng nguyên tử H. Trên cơ sở thực
nghiệm và lý thuyết đã đưa ra cơ chế của phản ứng chưa từng thấy này.
4.2. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất
– Đã xác định được cấu trúc của 60 hợp chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế nhờ
sử dụng phối hợp các phương pháp phổ IR,
1
H NMR,
13
C NMR, HSQC, HMBC,
NOESY và MS.
– Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hoá học và hằng số tương tác
spin-spin của proton và cacbon ở một số dãy hợp chất quinolin nhiều nhóm thế.
– Nghiên cứu phổ UV-Vis và phổ phát xạ huỳnh quang của 11 hợp chất loại 7-
ankylamino-1-metylquinolini-3-sunfonat là những chất hấp thụ ở vùng khả kiến và
đều phát huỳnh quang với λ
max
trong khoảng 505-674 nm.
– Đã xác định được chất Q có hoạt tính chống sốt rét nhưng không mạnh; QNO
2
có hoạt tính độc tế bào ở mức độ rất yếu; mẫu HzQBr có hoạt tính độc tế bào đối
với tế bào ung thư biểu mô; mẫu A0 và Q có hoạt tính kháng khuẩn mạnh; mẫu
HzQBr có khả năng kháng khuẩn yếu; mẫu V5 có khả năng kháng khuẩn trung
bình và R1 có khả năng kháng nấm ở mức yếu.
5. Bố cục của luận án
Luận án gồm 148 trang đánh máy, in trên giấy A4 với 26 sơ đồ, 59 hình ảnh
và 45 bảng được phân bố như sau: Mở đầu: 03 trang; Tổng quan 25 trang; Thực
nghiệm 17 trang; Kết quả và thảo luận 87 trang; Kết luận 02 trang; Tài liệu tham
khảo 14 trang. Ngoài ra còn có phần phụ lục 126 trang.
NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Đã tổng quan tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu tổng hợp
các hợp chất đồng vòng, dị vòng đi từ chất đầu là eugenol có trong tinh dầu hương
nhu và sơ lược về tình hình nghiên cứu các hợp chất chứa vòng quinolin. Đặc biệt
đã nhận thấy phản ứng khử khép vòng hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol tạo
ra hợp chất loại quinolin (do Nhóm tổng hợp Hữu cơ – trường Đại học Sư phạm
Hà Nội phát hiện) là một phản ứng mới cần tiếp tục hoàn thiện nhằm mở ra một
hướng mới trong nghiên cứu các dẫn chất quinolin nhiều nhóm thế.
Chương 2. THỰC NGHIỆM
2.1. TỔNG HỢP Q VÀ MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA Q
Sơ đồ 1. Sơ đồ tổng hợp Q và một số dẫn xuất của Q
Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của Q
Bảng 1. Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các dẫn xuất của Q
TT
Kí hiệu
R
1
/R
2
R
3
/R
4
H%
Các phổ đã đo và phân tích
IR
1
H
13
C
QC
BC
MS
1
MeQ
Me/H
H/OH
64,9
x
x
x
x
x
x
2
EsQ
H/H
H/OMe
65,2
x
x
x
-
-
x
3
HzQ
H/H
H/NHNH
2
62,3
x
x
x
-
-
x
4
QAc
H/H
COMe/OH
55,1
x
x
x
-
x
x
5
QCHO
H/CHO
H/OH
27,0
x
x
x
-
x
x
6
QCl
H/Cl
H/OH
62,3
x
x
x
-
x
x
7
QBr
H/Br
H/OH
70,1
x
x
x
-
-
x
8
EsQBr
H/Br
H/OMe
65,1
x
x
x
-
x
x
9
HzQBr
H/Br
H/NHNH
2
71,9
x
x
x
-
-
x
10
QNO
2
H/NO
2
H/OH
37,0
x
x
x
x
x
x
11
QNH
2
H/NH
2
H/OH
80,1
x
x
x
-
x
-
12
QNHAc
H/NHCOMe
H/OH
50,0
x
x
x
-
x
x
13
MeQBr
Me/Br
H/OH
66,8
x
x
x
-
x
x
14
MeQNO
2
Me/NO
2
H/OH
-
x
x
-
-
-
-
15
MeQNHNH
2
-
x
x
-
-
-
-
14
14
13
2
9
12
2.2. PHẢN ỨNG CỦA QCHO VỚI CÁC HỢP CHẤT AMINO
Bảng 2. Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các imin R1-R7
TT
KH
Y
H%
Các phổ đã đo và phân tích
IR
1
H
13
C
QC
BC
NOESY
MS
1
R1
PhNH
70,0
x
x
-
-
-
-
-
2
R2
2,4-(NO
2
)
2
PhNH
79,8
x
x
x
-
-
-
-
3
R3
Ph
70,0
x
x
-
-
-
-
4
R4
2-MePh
60,4
x
x
x
-
x
-
x
5
R5
4-MePh
74,2
x
x
x
-
-
-
-
6
R6
Naphtyl
73,2
x
x
x
x
x
x
-
7
R7
Xyclohexyl
50,0
x
x
-
-
-
-
-
7
7
4
1
2
1
1
2.3. PHẢN ỨNG CỦA MeQBr VỚI ANKYLAMIN
Bảng 3. Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các chất S1-S8
TT
KH
R
H
(%)
R
f
**
Các phổ đã đo và phân tích
IR
1
H
13
C
QC
BC
MS
1
S1a
Me
72
0,74
x
x
x
x
x
-
2
S1b
Me
-
0,70
x
x
x
-
x
-
3
S2a
Et
68
0,68
x
x
x
-
-
-
4
S2b
Et
-
0,65
x
x
x
-
-
-
5
S3a
Pr
72
0,67
x
x
x
-
-
-
6
S3b
Pr
-
0,65
x
x
x
-
-
-
7
S4a
PhCH
2
74
0,55
x
x
x
x
x
x
8
S4b
PhCH
2
-
0,50
x
x
x
-
-
-
9
S5a
(*)
65
0,64
x
x
x
x
x
x
10
S5b
HOCH
2
CH
2
-
0,62
x
x
x
x
x
-
11
S6a
(*)
64
0,18
x
x
x
-
x
-
12
S6b
CH
2
CH
2
NH
2
.HCl
-
0,08
x
x
x
-
-
-
13
S7a
(*)
68,4
0,12
x
x
X
-
-
-
14
S8b
Xiclo-C
6
H
11
-
0,61
x
x
x
-
-
-
14
14
14
4
6
2
(*)
: muối nội);
(
**)
: Bản mỏng trong hệ dung môi MeOH/CHCl
3
(1:1))
2.4. PHẢN ỨNG CỦA MeQNO
2
VỚI ANKYLAMIN
Bảng 4. Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các chất T1-T8
TT
KH
R
H
(%)
R
f
*
Các phổ đã đo và phân tích
IR
1
H
13
C
QC
BC
MS
1
T1a
-
50,6
0,80
x
x
x
-
-
x
2
T1b
H
-
0,75
x
x
x
-
-
-
3
T2
Me
70,3
0,60
x
x
x
-
x
x
4
T3
Et
50,2
0,62
x
x
x
-
x
x
5
T4
Pr
70,4
0,65
x
x
x
-
-
-
6
T5
PhCH
2
66,8
0,70
x
x
x
-
x
x
7
T6
HOCH
2
CH
2
58,5
0,55
x
x
x
-
x
x
5
T7
CH
2
CH
2
NH
2
.HCl
58,2
0,30
x
x
x
-
x
x
9
T8
Xiclo-C
6
H
11
-
0,70
x
x
x
-
x
x
9
9
9
0
6
6
(R
f
*
: Bản mỏng trong hệ dung môi MeOH/CHCl
3
(1:2))
2.5. TỔNG HỢP VÀ PHẢN ỨNG CỦA QNHNH
2
VỚI HỢP CHẤT
CACBONYL
Bảng 5. Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các hydrazon V1-V13
TT
KH
R
1
R
2
H%
R
f
*
Các phổ đã đo và phân tích
IR
1
H
13
C
QC
BC
MS
1
V1
H
Ph
64,0
0,84
x
x
x
-
-
x
2
V2
H
3-MePh
65,2
0,78
x
x
x
-
-
x
3
V3
H
3-OHPh
61,0
0,83
-
x
x
-
x
-
4
V4
H
4-OHPh
61,0
0,83
-
x
x
-
x
x
5
V5
H
4-ClPh
71,6
0,80
x
x
x
x
x
x
6
V6
H
4-NO
2
Ph
60,4
0,77
x
x
x
-
-
x
7
V7
H
4-Me
2
NPh
67,5
0,82
x
x
x
-
-
x
8
V8
H
4-OH-3-OCH
3
Ph
68,0
0,83
x
x
x
-
-
x
9
V9
H
2,4-(OH)
2
Ph
50,0
0,81
x
x
x
-
-
-
10
V10
Me
Me
71,3
0,80
x
x
x
x
x
x
11
V11
Me
Et
66,7
0,79
x
x
x
-
x
-
12
V12
Me
Ph
65,0
0,76
x
x
x
-
-
x
13
V13
Me
4-NH
2
Ph
63,7
0,82
-
x
x
-
-
-
10
13
13
2
5
9
(R
f
*
: Bản mỏng trong hệ dung môi MeOH/CHCl
3
(1:1))
Chương 3. KẾT QUẢ và THẢO LUẬN
3.1. Q: 7-CACBOXYMETOXY-6-HYDROXY-3-SUNFOQUINOLIN
3.1.1. Hoàn thiện phương pháp tổng hợp Q
Bằng cách thay đổi tỷ lệ số mol các chất phản ứng, thay đổi nhiệt độ, thời
gian các giai đoạn phản ứng và thay tác nhân axit hoá trong giai đoạn 2, chúng tôi
đã tìm được điều kiện cho phản ứng tổng hợp Q đạt hiệu suất cao và ổn định. Hợp
chất Q đã được kiểm tra bằng các phổ IR, NMR và MS, kết quả phù hợp với
những công bố trước đây. Kết quả phân tích nhiễu xạ đơn tinh thể (hình 1) cũng
cho thấy Q có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.
Hình 1. Cấu trúc của Q xác định bằng phương pháp XRD đơn tinh thể
3.1.2. Nghiên cứu cơ chế phản ứng tạo thành Q từ A0
Qua theo dõi tiến trình phản ứng bằng phương pháp
1
H NMR, chúng tôi đề
nghị cơ chế cho sự chuyển hóa từ A0 thành Q như sơ đồ 2.
Sơ đồ 2. Cơ chế phản ứng tạo thành Q từ A0
3.2. TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA Q
Từ chất chìa khoá Q, nhờ các phản ứng metyl hoá, halogen hoá, nitro hoá,
axyl hoá, este hoá, hydrazit hoá và ngưng tụ đã tổng hợp được 14 hợp chất mới
loại quinolin nhiều nhóm thế.
– Phổ IR của các dẫn xuất của Q có chứa các vân đặc trưng cho các nhóm chức
chính OH, NH, CH, C=O, … phù hợp với cấu tạo được liệt kê ở bảng 3.5 – 3.17 của
luận án.
– Phổ
1
H NMR,
13
C NMR HSQC, HMBC và MS được đưa ra ở bảng 3.5 - 3.17
của luận án. Dữ liệu về phổ cho thấy các chất tổng hợp được có cấu tạo phù hợp
với công thức dự kiến.
- Kết quả phân tích nhiễu xạ đơn tinh thể hợp chất EsQBr được trình bày ở hình 2.
Hình 2. Cấu trúc của EsQBr xác định bằng phương pháp XRD đơn tinh thể
3.3. TÍNH CHẤT PHỔ VÀ CẤU TRÚC CÁC IMIN R1-R7
3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)
Một số vân hấp thụ chính trên phổ IR của các imin R1-R7 được trình bày ở
bảng 3.19 của luận án.
3.3.2. Phổ NMR và MS của R1-R7
Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, hằng số tương tác spin-spin và kết hợp với
phân tích phổ 2D NMR, chúng tôi đã quy kết chính xác các tín hiệu cộng hưởng
của các proton của các imin R1-R7, dữ liệu phổ
1
H NMR được liệt kê ở bảng 6.
Bảng 6. Tín hiệu trên phổ
1
H NMR của R1-R7, (ppm), J (Hz)
Y
H2
H4
H8
H7a
H5a
H12
H16
H13
H15
H14
Khác
R1
8,79
s;1H
9,15
s;1H
7,42
s;1H
5,05
s;2H
9,92
s;1H
7,11
d;1H
J=8
7,11
d;1H
J=8
7,28
t;1H
J = 8
7,28
t;1H
J = 8
6,84
t;1H
J=7,5
OH:11,74
NH: 0,80
R2
9,55
s;1H
9,05
d;1H
J=1,5
7,47
s;1H
5,04
s;2H
9,93
s;1H
-
8,09
d;1H
J = 10
8,89
d;1H
J=2,5
8,28
dd;1H
J1=2,5
J2=9,5
-
NH: 1,97
R3
8,90
s;1H
9,50
s;1H
7,30
s;1H
4,9
s;2H
9,8
s;1H
7,9 d;1H
J = 8
7,5 t;3H
J = 8
7,4
t;1H
OH: 15,7
R4
8,71
d;1H
J=1.5
8,82
d;1H
J=1.5
7,17
s;1H
4,85
s;2H
9,58
s;1H
-
8,09
d;1H
J = 8
7,37 d;1H
J = 7.5
7,24
t;1H
H12a: 2,46
R5
8,87
s;1H
9,34
s;1H
7,25
s;1H
4,94
s;2H
9,72
d;1H
J=9,5
7,74 d;2H
J = 8,5
7,35 d;2H
J = 8
-
OH: 15,82
H14a: 2,36
R7
8,64
d;1H
J = 2
8,52
d;1H
J =
1,5
7,15
s;1H
4,23
s;2H
9,26
d;1H
J =
11
H11: 3,9 s;1H; H12e/H16e: 1,97 s; 2H
H12a/H13a/H15a/H16a:1,4 m;4H;
H13e/H15e: 1,72 d; 2H; H14a: 1,25 d;1H
H14e: 1,57 t;1H
Việc phân tích phổ NOESY của imin R6 không những đã giúp quy kết được
tất cả các tín hiệu proton của R6 mà còn giúp xác định rằng liên kết đôi C=N của R6
ở cấu hình E (cấu trúc A hình 3). Nếu R6 ở cấu hình E – cấu trúc B (hình 3) thì H5a
và H4 ở xa nhau nên không thể cho vân giao mạnh được.
Hình 3. Một số cấu trúc có thể của R6
3.4. TÍNH CHẤT PHỔ VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT S1-S8
3.4.1. Phản ứng của MeQBr với ankylamin
Khi cho QBr tác dụng với ankylamin ở nhiệt độ phòng cũng như khi đun
hồi lưu chúng tôi đã chưa thực hiện được phản ứng thế nguyên tử Br ở vị trí 5.
Chuyển QBr thành MeQBr chúng tôi hy vọng rằng sự có mặt N
+
trong nhân
quinolin sẽ làm dễ dàng cho phản ứng thế nucleophin đối với Br để tạo ra dẫn xuất
5-ankylamino (5-RNH-Q). Thế nhưng nguyên tử Br đã không bị thế mà nhóm
OCH
2
COOH bị thế bởi nhóm RNH tạo thành các dẫn xuất 7-ankylamino S1-S8.
Ở phản ứng phía trái sơ đồ trên, nhóm OR đính với nhân thơm đã bị thế bởi
amin tạo ra nhóm NHR. Đó là một phản ứng thế nucleophin chưa từng thấy đối với
dị vòng quinolin nói riêng cũng như đối với hợp chất thơm nói chung.
Trong phần tổng quan tài liệu đã đề cập đến, việc thế nucleophin vào vị trí
số 7 của vòng quinolin là khó khăn. Tuy cũng có một số nghiên cứu đã thực hiện
được một số phản ứng thế nucleophin với dẫn xuất halogen ở vị trí số 7 của vòng
quinolin, nhưng chưa thấy có phản ứng thế được nhóm -OR (ete) đính với vòng
quinolin nói riêng và nhân thơm nói chung. Thực tế là các ankyl aryl ete R-O-Ar
rất trơ đối với các tác nhân nucleophin như Cl
-
, OH
-
, amin, Vì ở -O-Ar, do hiệu
ứng liên hợp p- nhóm R-O liên kết bền vững với nhân thơm nên rất khó bị thế.
Khi phân cắt liên kết R-O-Ar bằng HI thì nhóm OR không bị thế (không ra
đi) mà nhóm OAr ra đi dưới dạng HO-Ar. Ta có sơ đồ minh hoạ như sau:
Phản ứng (3) thực chất là phản ứng S
N
2 ở nguyên tử cacbon no (
) chứ không
phải là phản ứng thế nucleophin ở hợp chất thơm (S
N
Ar). Như vậy rõ ràng phản
ứng thế -OCH
2
COOH bằng ankylamin như trình bày ở trên là một phản ứng bất
thường chưa có tiền lệ.
Để giải thích phản ứng bất thường này chúng tôi đề nghị một cơ chế gần
giống với cơ chế S
N
Ar (hay cơ chế cộng – tách) được mô tả như ở sơ đồ 3.
Sơ đồ 3. Cơ chế phản ứng thế nhóm OCH
2
COOH bằng amin
3.4.2. Phổ hồng ngoại (IR) của S1-S8
Trên phổ IR của MeQBr có vân hấp thụ đặc trưng của liên kết C=O ở 1754
cm
-1
, còn trên phổ của S1-S8 chỉ còn lại vân hấp của liên kết C=C, C=N vòng
quinolin ở vùng 1540-1610 cm
-1
; ở vùng 3000-3500 cm
-1
, vân hấp thụ trên phổ của
MeQBr đan xen vào nhau tạo thành dải hấp thụ, còn trên phổ của S1-S8, có sự
tách biệt rõ ràng hai vân dao động của amin với cường độ trung bình. Một số vân
hấp thụ chính trên phổ IR của các chất dãy S1-S8 được liệt kê trong bảng 3.24 của
luận án.
3.4.3. Phổ NMR của S1-S8
Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, hằng số tương tác spin-spin và kết hợp với
phân tích phổ 2D NMR, chúng tôi đã quy kết chính xác các tín hiệu cộng hưởng
của các proton của các chất S1-S8, dữ liệu phổ
1
H NMR được liệt kê ở bảng 7.
Bảng 7. Tín hiệu
1
H NMR ở S1-S8, (ppm), J (Hz)
H1
H2
H4
H8
H11
H12
H13
H11’
(**)
H12’
(**)
H13’
(**)
khác
S1a
4,23
s;3H
8,35
s;1H
8,36
s;1H
6,39
s;1H
2,99
d;3H
J = 5
-
-
2,39
s;3H
-
-
NH:7,56;
NH
3
+
: 7,56
S1b
4,37
s;3H
9,09
s;1H
8,75
s;1H
6,71
s;1H
3,01
d;3H
J = 5
-
-
-
-
-
NH: 7.86
H1
H2
H4
H8
H11
H12
H13
H11’
(**)
H12’
(**)
H13’
(**)
khác
S2a
4,23
s;3H
8,35
d;1H
J = 1
8,26
d;1H
J = 1
6,46
s;1H
2,83
q;2H
J = 7
1,14
t;3H
J = 7
-
3,42
m;2H
J = 7
1,26
t;3H
J = 7
-
NH: 7,25
S2b
4,37
s;3H
9,08
d;1H
J = 1
8,75
s;1H
6,78
s;1H
3,49
1,27
t;3H
J = 7,5
-
-
-
-
NH: 7,71
S3a
4,22
s;3H
8,33
s;1H
8,25
s;1H
6,4
s;1H
2,74
t;2H
J = 7,5
1,56
m;2H
J = 7,5
0,90
t;3H
J = 7,5
Bị
che
lấp
1,70
m;2H
J = 7,5
0,96
t;3H
J = 7,5
NH:7,27
S3b
4,36
s;3H
9,07
s;1H
8,74
s;1H
6,77
s;1H
3,40
d;2H
J = 6
1,70
q;2H
J = 7,5
0,96
t;3H
J = 7,5
-
-
-
NH: 7,68
S4a
4,12
s;3H
8,34
d;1H
J = 1
8,28
s;1H
6,53
s;1H
4,63
d;2H
J = 6
H12/H16/H13’/H17’
(**)
: 7,43 t; 4H; J = 7,5
H13/H14/H15: 7,35 t, 3H; J = 7,5
H14’/H16’
(**)
: 7,39 t; 2H; J = 7,5;
H5’
(**)
: 7,26 t; 1H; J = 7,5
NH: 7,79
S4b
4,23
s;3H
9,05
d;1H
J = 1
8,75
s;1H
6,81
s;1H
4,70
d;2H
J = 6
H12/H16: 7,47 d; 2H; J = 7,5
H13/H15: 7,36 dd; 2H; J1 = 8;J2 = 2
H14: 7,27 t; 1H; J = 7,5
NH: 8,37
S5a
4,22
s;3H
8,34
d;1H
J = 1
8,27
s;1H
6,51
s;1H
3,45
q;2H
J = 5,5
3,69
t;2H
J = 5,5
-
-
-
-
NH: 7,34
S5b
4,36
s;3H
9,09
d;1H
J = 1
8,75
s;1H
6,88
s;1H
3,52
q;2H
J = 5,5
3,71
t;2H
J = 5,5
-
-
-
-
NH: 7,50
S6a
4,27
s;3H
8,46
d;1H
J = 2
8,36
s;1H
6,59
s;1H
3,71
q;2H
J = 6
3,19
t;2H
J = 6
-
-
-
-
NH:7,87;
NH
3
+
: 8,13
S6b
4,44
s;3H
9,13
d;1H
J = 2
8,78
s;1H
7,01
s;1H
3,79 q
J = 6,5
3,10
dd;2H
J1 = 5,5
J2 = 6,5
-
-
-
-
NH: 7,85
NH
3
+
: 8,19
S7a
(*)
3,94
s;3H
8,34
s, 1H
8,25
s, 1H
5,90
s, 1H
2,58
d;2H
J = 7
1,35
s;2H
1,63
s;2H
H14:
3,11
s; 2H
-
-
-
S8b
4,37
s;3H
9,06
s, 1H
8,76
s, 1H
6,84
s, 1H
3,79
m,1H
H12e/H16e: 1,97 m;2H;
H14e: 1,64d;1H; H14a:1,21 m;1H
H13e/H15e: 1,77 m;2H;
H12a/H13a/ H15a/ H16a: 1,47 m;4H
NH: 7,13
(*)
Đo trong dung môi D
2
O);
(**)
H11’ – H17’ chỉ các proton ở amin tạo muối.
Bảng 7 cho thấy, phổ
1
H NMR của các chất S1a–S7a tương tự nhau và khác
biệt so với phổ của MeQBr là mất đi tín hiệu ở = 5,21 ppm của 2 proton H7a, các
tín hiệu cộng hưởng của H2, H4, H8 chuyển dịch về vùng trường mạnh hơn so với
MeQBr do hiệu ứng +C của nhóm RNH (đã thay thế nhóm OCH
2
COOH). Ngoài ra,
ở vùng 7-7,9 ppm còn xuất hiện vân ba cường độ 1H của proton NH (thuộc nhóm
RCH
2
NH).
Đối với các chất S1a-S4a, ngoài tín hiệu cộng hưởng của phân tử 7-
ankylamino (kí hiệu Q-NHR), còn xuất hiện một bộ tín hiệu của ion amino RNH
3
+
với tỷ lệ cường độ Q-NHR/RNH
3
+
đúng bằng 1:1. Do vậy, chúng tôi cho rằng,
những hợp chất này tồn tại ở dạng muối amino [RNH-Q-O]
-
[H
3
N-R]
+
.
Đối với S6a và S7a, amin sử dụng là amin hai chức, nên trên phổ không
thấy xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của một phân tử amino tạo muối mà một nhóm
NH
2
còn lại sẽ tạo muối nội phân tử.
Trên phổ
13
C NMR của mỗi chất trong dãy S1-S8, chúng tôi thấy đủ tín hiệu
cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương, phù hợp với công thức
cấu tạo của chúng. Điểm khác biệt với phổ
13
C NMR của MeQBr là không xuất
hiện tín hiệu cộng hưởng ở vùng 160-180 ppm của C7b (nhóm COOH); không xuất
hiện tín hiệu ở 60-70ppm của nguyên tử C7a (nhóm OCH
2
). Trên phổ HMBC của
mỗi chất đều có vân giao giữa C7 và H11, vân giao giữa NH với C6 và C8 (ví dụ j
và i ở hình 4) điều đó khẳng định nhóm amin R-NH đã thay thế cho nhóm
OCH
2
COOH ở vị trí 7.
Hình 4. Một phần phổ HMBC của S6b
Kết hợp kết quả phân tích phổ HSQC, HMBC, các tín hiệu trên phổ
13
C
NMR của S1-S8 đã được quy kết như ở bảng 8.
Bảng 8. Độ chuyển dịch hóa học trên phổ
13
C NMR của S1-S8
S1a
S1b
S2a
S2b
S3a
S3b
S4a
S4b
S5a
S5b
S6a
S6b
S7a
(*)
S8b
C1
45,6
44,4
43,8
44,5
43,8
44,4
43,8
44,4
43,80
44,5
44,0
45,1
44,4
44,5
C2
131,3
141,3
131,4
141,4
131,6
141,4
131,8
141,7
131,3
141,5
-
141,6
130,6
141,5
C3
135,1
136,3
135,0
136,2
135,0
136,2
135,1
136,5
135,1
136,3
135,7
136,7
134,2
136,2
C4
128,0
136,4
128,1
136,5
128,2
136,5
136,6
128,0
136,5
128,9
136,5
130,0
136,5
C5
97,1
105,0
97,2
105,4
97,3
105,5
97,5
105,6
97,1
105,4
98,1
105,4
100,8
105,8
C6
157,5
145,9
157,5
145,8
157,4
145,8
157,5
145,9
157,7
145,8
-
146,1
156,1
145,7
C7
152,6
148,5
151,4
147,5
151,5
147,7
151,3
147,4
151,8
147,9
151,3
147,5
146,5
C8
86,2
90,2
86,26
90,3
86,4
90,4
87,2
91,1
86,5
90,77
87,0
91,1
87,2
90,6
C9
135,5
138,6
135,5
138,6
135,5
138,6
135,3
138,2
135,4
138,5
135,7
138,3
134,2
138,6
C10
125,7
121,6
125,6
121,6
125,5
121,6
121,7
125,7
121,6
125,6
121,8
125,1
121,5
C11
29,1
29,7
36,7
37,3
43,6
44,1
45,6
45,7
44,7
45,2
72,5
45,1
42,4
50,99
C12
-
-
13,7
13,2
21,4
20,8
127,2
128,5
59,1
58,9
37,7
37,1
29,6
31,3
C16
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
C14
-
-
-
-
-
127,3
-
-
-
-
40,5
25,1
C13
-
-
-
-
11,5
11,4
128,5
127,6
-
-
-
-
25,2
24,5
C15
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Ci
-
-
-
-
-
138,3
137,5
-
-
-
-
-
-
C11’
(**)
24,5
34,2
-
40,5
42,4
-
-
-
-
-
-
-
C12’
(**)
-
12,6
-
20,4
134,0
-
-
-
-
-
-
-
C13’
(**)
-
-
-
-
10,8
128,8
-
-
-
-
-
-
-
C17’
(**)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
C14’
(**)
-
-
-
-
-
-
128,5
-
-
-
-
-
-
-
C16’
(**)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
C15’
(**)
-
-
-
-
-
-
127,2
-
-
-
-
-
-
-
(*)
Đo trong dung môi D
2
O;
(**)
C11’ – C17’ chỉ các nguyên tử cacbon ở amin tạo muối.
Điểm khác biệt giữa phổ
13
C NMR của các chất S1b-S8b so với phổ của các
chất S1a-S8a đó là: mất đi bộ tín hiệu của các nguyên tử cacbon trong ion
ankylamino (RNH
3
+
); tín hiệu C6 của các chất dãy S1a-S8a thể hiện ở vùng 156-
158 ppm chứng tỏ C6 liên kết với nhóm O
–
, còn ở dãy S1b-S8b, tín hiệu này ở
vùng 145,5-146,1 ppm chứng tỏ C6 liên kết với nhóm OH.
Đối với S6 và S7, amin sử dụng là amin hai chức, trên phổ
13
C NMR của
S6a và S6b đều có 11 tín hiệu tương ứng có 11 nguyên tử cacbon; S7a có 13 tín
hiệu. Tuy nhiên, ở phổ của S6a và S7a tín hiệu của C6 cộng hưởng ở 156,1 ppm
(giống với S1a-S5a), trong khi phổ S6b cho tín hiệu C6 ở 146,1 ppm (giống với
S1b-S5b và S8b). Do đó có thể khẳng định, S6a và S7a tạo muối nội phân tử giữa
nhóm OH ở vị trí 6 với nhóm NH
2
thứ hai của phân tử ankylđiamin; trong khi đó
S6b tạo muốn với một phân tử axit (ở đây là axit HCl trong dung môi kết tinh).
3.4.4. Phổ MS của một số chất dãy S
Chúng tôi đã ghi phổ khối của hợp chất S4b và S5b. Kết quả phân tích phổ
của các hợp chất đều nhận được khối lượng phân tử bằng khối lượng tính theo công
thức dự kiến với pic ion giả phân tử có cường độ lớn (bảng 9).
Bảng 9. Kết quả phân tích phổ MS của S4b và S5b
KH
CTPT/M
Các pic chính, m:z / cường độ (%)
S4b
C
17
H
15
BrN
2
O
4
S
422/424
445/100, 447/98: [M+Na
+
]; 423/47, 425/46: [M+H
+
]
421/94, 423/100: M-H
+
]
S5b
C
12
H
13
BrN
2
O
5
S
376/378
399/95, 401/100: [M+Na
+
]; 377/28, 379/32: [M+H
+
]
375/92, 377/100: [M-H
+
]
3.4.5. Phổ UV-Vis và phổ huỳnh quang của một số chất dãy S
Phổ UV-Vis của MeQBr khác nhiều so với phổ của các chất S1-S3 và S5, nó
có 4 vân phổ tách biệt nhau và cũng tách biệt khỏi phổ của các chất khác, trong khi
đó ở phổ của các chất còn lại thì 2 vân hấp thụ ở vùng khả kiến xen lấp nhau tuy
nhiên vẫn đủ nhận ra hai đỉnh phổ riêng biệt, ngoài ra còn có một vài vai phổ. Giá trị
λ
max
và cường độ của các vân hấp thụ được liệt kê ở bảng 10. Ở bảng này có đưa
thêm giá trị λ
max
trên phổ UV-Vis của S2a và S2b đo ở trạng thái rắn để tiện so sánh.
Bảng 10. Các vân hấp thụ UV-Vis của S1-S3 và S5, λ
max
(nm)/ logε
KH
Vân I
Vân II
Vân III
Vân IV
MeQBr
241/ 0.9975
294/ 0.8363
366/ 0.2855
420/ 0.1659
S1a
254/ 1.0411
284/ 0.7198
413/ 0,6573
430/ 0.6641
S1b
254/ 1.0386
284/ 0.7189
414/ 0,6593
429/ 0.6667
S2a
253/ 0.8539
*
245
286/ 0.6673
*
305
414/ 0,5406
*
385
430/ 0.5510
*
450
S2b
254/ 1.0464
*
240/
284/ 0.7541
*
305/
415/ 0,6965
*
370/
430/ 0.7077
*
440/
S3a
255/ 0.9447
284/ 0.6756
417/ 0,6370
430/ 0.6435
S3b
255/ 1.1373
284/ 0.8160
415/ 0,7651
431/ 0.7773
S5a
254/ 0.9277
284/ 0.6677
414/ 0,6221
429/ 0.6182
S5b
255/ 0.6208
283/ 0.4524
413/ 0,4167
427/ 0.4261
(*)
Đo ở trạng thái rắn.
Kết quả cho thấy, thứ nhất, các chất S1-S3 và S5 đều hấp thụ mạnh ở vùng
khả kiến khác với MeQBr chỉ hấp thụ ở vùng tử ngoại; thứ hai, giá trị λ
max
của vân
hấp thụ III và IV ở các chất S1a-S3a và S5a đều giống với ở S1b-S3b và S5b
tương ứng.
Giá trị λ
max
, cường độ phát huỳnh quang I và độ rộng vân phổ của một số
chất trong dãy S được liệt kê ở bảng 11.
Bảng 11. Cực đại phát huỳnh quang của các chất nghiên cứu
Hợp chất
λ
max
(nm)
I (au)
Hợp chất
λ
max
(nm)
I (au)
Độ rộng
(nm)
MeQBr
644; 685
878; 1033
S4a
543
43872
78,1
S1a
594; 674
6574; 3014
S1b
514
30880
91,4
S2a
600; 674
3508; 2023
S2b
522
13356
56,8
S3a
589; 674
7194; 3508
S3b
505
5053
71,6
S5a
587; 674
4748; 2178
S5b
516
20397
62,1
S6a
596; 674
2550; 1343
S6b
532
2529
70,8
Từ số liệu bảng 11, chúng tôi rút ra nhận xét như sau: sự phát quang của các
chất S1a; S2a; S3a; S5a và S6a là tương tự nhau; sự phát quang của các chất S1b-
S6b cũng tương tự nhau nhưng khác nhiều so với MeQBr và S4a. Điều đó là do
MeQBr không thuộc loại hemixianin còn S4a thì có thêm nhân benzen. Các chất
màu xianin dùng trong công nghệ sinh học Cy2, Cy3,Cy3B, Cy3.5 và Cy5 có λ
max
của vân phát huỳnh quang tương ứng là 506; 570; 572; 594 và 670 nm. Các chất
S4a, S1b, S2b và S5b có λ
max
của vân phát huỳnh quang tương tự với các chất trên,
có cường độ phát huỳnh quang mạnh và độ rộng vân phổ nhỏ chắc chắn sẽ có ích
cho việc sử dụng chúng vào mục đích phân tích.
3.5. TÍNH CHẤT PHỔ VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT T1-T8
3.5.1. Phổ IR của các chất T1-T8
Phổ IR của các chất T1-T8 có nhiều điểm tương tự nhau: không có vân hấp
thụ đặc trưng cho dao động của nhóm C=O ở vùng 1700 -1750 cm
-1
, đồng thời ở
vùng 3000-3500 cm
-1
xuất hiện thêm hai vân dao động của amin với cường độ
trung bình (Bảng 3.33 của luận án).
3.5.2. Phổ NMR của các chất T1-T8
Phổ
1
H NMR của các chất T1–T8 có nhiều điểm tương tự nhau, chúng chỉ
khác nhau phần gốc amin thế (RNH) và khác so với phổ của MeQNO
2
: chỉ xuất
hiện một bộ tín hiệu đúng với công thức cấu tạo dự kiến, tức là mất đi tín hiệu ở
= 5,1 ppm cường độ 2H (H7a) của chất đầu MeQNO
2
, các tín hiệu cộng hưởng của
H2, H4, H8 chuyển dịch về vùng trường mạnh hơn so với MeQNO
2
do hiệu ứng
+C của nhóm RNH (đã thay thế nhóm OCH
2
COOH, bảng 12).
Bảng 12. Tín hiệu
1
H NMR của T1-T8, (ppm), J (Hz)
KH
H1
H2
H4
H8
H11
H12
H16
H13
H15
H14
khác
T1a
4,17
s;3H
8,52
s;1H
8,48
d;1H
J =1,5
6,76
s;1H
-
-
-
-
-
-
NH
4
+
: 7,10
s
T1b
4,34
s;3H
9,03
s;1H
8,42
s;1H
7,07
s;1H
-
-
-
-
-
-
-
T2
4,34
s;3H
8,91
s;1H
8,43
s;1H
6,65
s;1H
3,02
s;3H
-
-
-
-
-
NH: 7,9 tù
T3
4,32
s;3H
8,86
s;1H
8,42
s;1H
6,69
s;1H
3,46
q; 2H
J = 7,5
1,26
t; 3H
J = 7,5
-
-
-
-
NH: 7,75 tù
T4
4,32
s; 3H
8,85
d; 1H
J = 1
8,42
s;1H
6,69
s;1H
3,40
t; 2H
J = 7,5
1,70
m; 2H
J = 7,5
-
-
-
-
NH: 7,75 tù
T5
4,19
s;3H
8,79
s;1H
8,44
s;1H
6,70
s;1H
3,67
s; 2H
7,54 d; 2H
J = 7,5
7,34 t; 2H
J = 7,5
7,27
t; 1H
J = 7,5
NH: 8,32 tù
T6
4,32
s;3H
8,90
d;1H
J = 1
8,43
s;1H
6,81
s;1H
3,51
t; 2H
J = 6
3,70
t; 2H
J = 6
-
-
-
-
NH: 7,65 tù
T8
4,33
s;3H
8,86
s;1H
8,40
s;1H
6,75
s;1H
3,77
m;1H
H12e, H16e: 1,96 m; 2H
H12a/H13a/H15a/H16a:1,46m;4H
H13e/H15e: 1,75 m; 2H
H14e: 1,64 d;1H; H14a:1,22 m; 1H
NH: 7,30 tù
Trên phổ
13
C NMR của các chất T1-T8, chúng tôi thấy đủ tín hiệu cộng
hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương phù hợp với công thức. Khác
biệt với phổ của
MeQNO
2
: Không thấy xuất hiện tín hiệu cộng hưởng ở vùng 160-
180 ppm của C7b và tín hiệu ở 60-70ppm của C7a (trong nhóm OCH
2
COOH). Mặt
khác, trên phổ HMBC của mỗi chất đều có pic giao giữa C7 và H11. Điều đó
chứng tỏ nhóm OCH
2
COOH đã bị thế bởi nhóm RNH ở vị trí 7. Kết hợp kết quả
phân tích
13
C NMR và phổ HMBC đã xác định được độ chuyển dịch hóa học của
các nguyên tử cacbon trong các phân tử T1-T8 (bảng 13).
Bảng 13. Độ chuyển dịch hóa học của C trong phổ
13
C NMR của T1-T8, δ (ppm)
T1a
T1b
T2
T3
T4
T5
T6
T8
C1
44,0
44,3
44,62
44,56
44,62
44,56
44,64
44,60
C2
136,0
139,9
138,67
138,11
138,16
138,00
138,59
138,18
C3
134,1
136,8
136,59
136,56
136,52
137,56
136,67
136,56
C4
125,4
129,7
128,97
128,44
128,48
128,56
128,79
128,35
C5
126,5
130,9
129,50
129,24
129,78
129,13
129,48
129,38
C6
157,94
146,62
148,45
149,39
149,30
149,71
148,71
149,21
C7
154,41
150,9
150,34
149,49
149,73
150,20
149,75
148,38
C8
90,6
94,5
90,24
89,92
90,02
90,65
90,63
90,11
C9
133,4
135,2
135,59
135,38
135,40
134,94
135,37
135,31
C10
121,4
116,9
117,59
117,87
117,86
118,28
117,66
117,73
C11
-
-
29,64
40,09
44,09
45,76
45,16
50,63
C12
-
-
-
13,33
20,91
127,70
58,88
31,24
C16
-
-
-
-
-
-
C13
-
-
-
-
11,43
128,56
-
25,03
C15
-
-
-
-
-
-
C14
-
-
-
-
-
127,33
-
24,32
Ci
-
-
-
-
-
136,78
-
-
3.4.3. Phổ khối lượng của các hợp chất T1-T8
Chúng tôi đã ghi phổ ESI MS của các chất T1, T2, T4. Các pic chính trên phổ
cho thấy khối lượng phân tử của chúng bằng khối lượng tính theo công thức dự kiến
(bảng 14).
Bảng 14. Kết quả phân tích phổ MS của T1, T2 và T4
KH
NHR
CTPT/M
Các pic chính, m/z / cường độ (%)
T1
NH
2
C
10
H
9
N
3
O
6
S
299
298/100: [M-H
+
]; 299/11:
13
C; 300/5,7:
34
S;
282/10: [M-H
+
-O]
-
T2
NHCH
3
C
11
H
11
N
3
O
6
S
313
312/100: [M-H
+
]; 313/13:
13
C; 314/6:
34
S;
297/10: [M-H
+
-CH
3
]
-
T4
NHC
3
H
7
C
13
H
15
N
3
O
6
S
341
340/100: [M-H
+
]; 331/15:
13
C; 342/7:
34
S;
325/10: [M-H
+
-CH
3
]
-
3.5. HYDRAZIN QNHNH
2
VÀ CÁC HYDRAZON V1-V13
3.5.1. MeQNHNH
2
: 7-hydrazinyl-6-hydroxy-1-metylquinolini-3-sunfonat
Khi đun cách thuỷ hỗn hợp gồm MeQBr và hydrazin dư trong khoảng 3 giờ,
chúng tôi thu được một chất rắn màu vàng nâu, sẫm màu dần khi để ngoài không
khí. Trên sắc kí bản mỏng của sản phẩm có 2 vết xít nhau. Chúng tôi kí hiệu sản
phẩm này là Qhh.
Phổ IR và NMR của Qhh chứng tỏ nhóm OCH
2
COOH đính với nhân thơm
đã bị thế thành nhóm NHNH
2
. Đồng thời nguyên tử Br ở vị trí 5 thì bị thế thành
nguyên tử H theo sơ đồ 4.
Sơ đồ 4. Cơ chế phản ứng thế nhóm OCH
2
COOH thành nhóm NHNH
2
.
Ở sơ đồ trên, phản ứng thứ nhất tương đồng với phản ứng thế nhóm OCH
2
COOH
bằng ankylamin xảy ra theo cơ chế như ở mục 3.4.1, cơ chế phản ứng thứ hai được
chúng tôi đề nghị như sơ đồ dưới đây:
Sơ đồ 5. Cơ chế phản ứng thế Br thành H khi cho MeQBr tác dụng với hidrazin.
3.5.2. Cấu trúc và tính chất phổ của các hydrazon V1-V13
a. Phổ IR của các hydrazon V1-V13
Trên các phổ IR của V1-V13 có nhiều điểm tương đồng với nhau: không có
vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O axit ở vùng 1700 -1750
cm
-1
mà xuất hiên các vân hấp thụ ở 1625-1630 cm
-1
là thuộc dao động của liên kết
C=N (Bảng 3.39 của luận án).
b. Phổ NMR của các hydrazon V1-V13
Phổ
1
H NMR và
13
C NMR của các hydrazon nghiên cứu chứa tín hiệu của
nhiều nhóm proton và nhiều nguyên tử cacbon. Kết hợp với phân tích phổ HMBC,
chúng tôi đã quy kết chính xác các tín hiệu trên phổ
1
H NMR của các hydrazon
như ở bảng 15.
Bảng 15. Tín hiệu trên phổ
1
H NMR của V1-V13, (ppm), J (Hz)
KH
Công thức
H1
H2
H4
H5
H8
Hi;
H11
H12
H16
H13
H15
H14
Khác
V1
4,48
s;1H
9,13
d;1H
J=1,5
8,91
s;1H
7,56
s;1H
7,75
s;1H
8,57
s;1H
7,84 dd;2H
J1 = 7
J2 = 2
7,47 m;3H
NH: 11,22
OH6:11,91
V2
4,49
s;1H
9,13
d;1H
J = 1
8,92
s;1H
7,56
s;1H
7,73
s;1H
8,54
s;1H
7,60
s;1H
7,64
d;1H
J = 7,5
-
7,37
t;1H
J = 7,5
7,25
d;1H
J = 7,5
NH: 11,20
OH6: 11,89
H13a: 2,38
V3
4,47
s;1H
9,13
s;1H
8,91
s;1H
7,55
s;1H
7,69
s;1H
8,47
s;1H
7,21 d;2H
J = 2
-
7,27
t;1H
J = 8
6,84
dd,1H
J1= 7,5
J2= 1,5
NH: 11,17
OH6: 11,91
OH13:9,7
V4
4,44
s;1H
9,08
s;1H
8,86
s;1H
7,51 s
7,65
s;1H
8,46
s;1H
7,66 d;2H
J = 8,5
6,86 d
J = 8,5
-
NH: 11,04
OH6: 11,85
OH14: 9,90
V5
4,49
s;1H
9,14
d;1H
J = 1
8,93
s;1H
7,57
s;1H
7,75
s;1H
8,55
s;1H
7,85 d;2H
J = 8,5
7,53 d
J = 8,5
-
NH: 11,26
OH6: 11,89
V6
4,52
s;1H
9,17
s;1H
8,96
s;1H
7,59
s;1H
7,84
s;1H
8,63
s;1H
8,29 d;2H
J = 8,5
8,07 d
J = 8,5
-
NH: 11,50
OH6:11,96
V7
4,43
s;1H
9,07
s;1H
8,83
s;1H
7,52
s;1H
7,63
s;1H
8,46
s;1H
7,67 d;2H
J = 9
6,88 d
J = 6
-
NH: 11,03
OH6: 11,85
H14a: 3,01
V8
4,46
s;1H
9,08
s;1H
8,85
s;1H
7,51
s;1H
7,70
s;1H
8,45
s;1H
7,43
d;1H
J = 2
7,18
dd;1H
J1 =
8,5
J2 = 2
-
6,86
d;1H
J = 8,5
-
NH: 9,60
OH6: 11,1
H13a: 3,89
OH14: 9,55
V9
4,44
s;1H
9,06
s;1H
8,84
s;1H
7,51
s;1H
7,65
s;1H
8,75
s;1H
-
7,67
d;J=8
6,36
s;1H
6,37
s;1H
-
NH: 11,04
OH6: 11,85
OH12:11,1
OH14:11,8
V10
4,39
s;1H
9,12
s;1H
8,90
s;1H
7,53
s;1H
7,47
s;1H
2,12
s;3H
-
-
-
-
-
NH: 9,1
Hk:2,06 s;3H
V11
4,38
s;1H
9,11
s;1H
8,88
s;1H
7,52
s;1H
7,47
s;1H
2,40
q,2H
J=7,5
1,15
t;3H
J=7,5
-
-
-
-
NH: 9,11
OH6: 11,91
Hk:2,04 s;3H
V12
4,49
s;1H
9,16
d;1H
J = 1
8,96
s;1H
7,60
s;1H
7,74
s;1H
-
7,98 dd;2H
J1 = 8,5
J2 = 2
7,48 m;3H
NH: 9,42
OH6: 12,0
Hk:2,46 s;3H
V13
4,44
s;1H
9,10
s;1H
8,89
s;1H
7,59
s;1H
7,53
s;1H
-
7,70 d;2H
J = 8,5
6,61 d
J = 8,5
-
NH: 9,30
OH6: 11,95
NH
2
: 5,68
Hk:2,35 s;3H
Phổ phổ
13
C NMR của V1-V13 thấy đủ tín hiệu cộng hưởng của các nguyên
tử cacbon không tương đương phù hợp với công thức dự kiến. Kết hợp với phổ
HMBC đã xác định được độ chuyển dịch hóa học của các nguyên tử cacbon của V1-
V13 như ở bảng 16.
Bảng 16. Độ chuyển dịch hóa học của C trên phổ
13
C NMR của V1-V13, δ (ppm)
V1
V2
V3
V4
V5
V6
V7
V8
V9
V10
V11
V12
V13
C1
44,1
44,1
44,1
44,1
44,2
44,3
43,9
43,9
43,9
44,0
44,1
44,1
44,0
C2
141,3
141,3
141,3
141,0
141,4
141,8
140,8
141,0
140,8
141,1
141,2
141,6
141,0
C3
137,3
137,3
137,2
136,9
137,4
138,2
136,9
136,9
136,9
137,2
137,1
137,7
137,0
C4
137,8
137,8
137,8
137,5
137,8
140,8
137,3
137,5
137,3
137,7
137,8
138,1
137,6
C5
109,3
109,3
109,3
109,0
109,3
109,7
108,9
109,0
108,1
109,0
109,1
109,3
108,8
C6
147,0
147,0
147,0
146,9
147,1
147,5
147,2
147,0
147,0
146,9
146,9
147,1
147,1
C7
143,2
143,3
143,3
143,4
143,1
142,7
143,4
143,4
143,2
143,6
143,7
143,1
143,3
C8
94,3
94,2
94,1
93,5
94,5
95,4
93,3
93,7
93,0
93,5
93,1
94,9
93,7
C9
136,6
136,6
136,6
136,8
136,5
137,8
136,7
136,8
136,8
136,6
136,7
136,4
136,7
C10
124,6
124,2
124,6
124,4
124,7
125,0
124,4
124,4
124,4
124,3
124,3
124,7
124,6
C11
134,4
134,3
135,6
125,4
133,3
136,2
125,9
128,7
-
-
137,6
124,5
C12
127,1
128,8
118,4
128,9
128,7
124,1
128,5
109,6
160,7
25,3
31,7
126,3
127,7
C16
130,6
113,1
121,7
112,0
-
-
C14
127,2
124,6
117,2
159,4
134,2
147,1
147,0
149,0
158,3
-
-
129,4
150,5
C13
128,9
138,1
157,7
115,8
128,9
127,8
148,1
102,4
-
9,44
129,4
113,3
C15
127,7
129,9
115,6
108,9
-
-
Ci
146,3
146,5
146,5
146,9
144,8
143,2
146,8
145,6
156,1
159,6
151,9
153,1
Khác
-
C13a:
20,9
-
-
-
-
C14a
C13a:
55,6
-
Ck:
17,0
Ck:
15,7
Ck:
13,4
Ck:
13,0
c. Phổ MS của các hydrazon V1-V13
Chúng tôi đã ghi phổ khối của một số hydazon, kết quả phân tích phổ của các
hợp chất đều nhận được khối lượng phân tử bằng khối lượng tính theo công thức dự
kiến (bảng 17).
Bảng 17. Kết quả phân tích phổ MS các hydrazon V1-V13
KH
CTPT / M
Các pic chính, m:z / cường độ (%)
V1
C
17
H
15
N
3
O
4
S
357
380/100: [M+Na
+
]; 358/48: [M+H
+
]; 381/20:
13
C; 737/18: [2M+Na
+
]
356/100: [M-H
+
]; 357/20:
13
C; 713/17: [2M-H
+
]
V2
C
18
H
17
N
3
O
4
S
371
394/93: [M+Na
+
];372/31: [M+H
+
]; 357/18: [M+Na
+
–CH
3
];
370/100: [M-H
+
]; 371/23:
13
C; 356/25: [M+H
+
–CH
3
]
V4
C
17
H
15
N
3
O
5
S
373
396/100: [M+Na
+
]; 374/34: [M+H
+
]; 769/23: [2M+Na
+
]
372/100: [M-H
+
]; 373/22:
13
C; 745/8: [2M-H
+
]
V5
C
17
H
14
N
3
O
4
SCl
391/393
414/74: [M+Na
+
]; 392/45: [M+H
+
]; 805/15: [2M+Na
+
]
V6
C
17
H
14
N
4
O
6
S
401/100: [M-H
+
]; 402/21:
13
C; 385/36: [M-H
+
–O]
402
V7
C
19
H
20
N
4
O
4
S
400
401/100: [M+H
+
]; 402/28:
13
C; 423/27: [M+Na
+
]
399/100: [M-H
+
]; 400/24; 401/20; 799/9: [2M-H
+
]
V8
C
18
H
17
N
3
O
6
S
403
426/70: [M+Na
+
]; 427/18;
13
C
402/100: [M-H
+
]; 403/22:
13
C; 805/8: [2M-H
+
];
V10
C
13
H
15
N
3
O
4
S
309
332/100: [M+Na
+
]; 310/47: [M+H
+
]; 333/16:
13
C
308/100: [M-H
+
]; 309/16:
13
C; 252/7: [M+Na
+
–SO
3
]
V12
C
18
H
17
N
3
O
4
S
371
394/38: [M+Na
+
]; 372/13: [M+H
+
];
370/100: [M-H
+
]; 371/25:
13
C
3.6. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC
– Trong số 32 hợp chất loại quinolin nhiều nhóm thế, mẫu A0 và Q có hoạt tính
kháng khuẩn mạnh; mẫu HzQBr có khả năng kháng khuẩn yếu; mẫu V5 có khả
năng kháng khuẩn trung bình và R1 có khả năng kháng nấm ở mức yếu.
– Kết quả thăm dò hoạt tính chống oxy hoá 08 mẫu hydrazon cho thấy chúng
không có hoạt tính chống oxy hoá.
– Trong số 04 mẫu thăm dò tính độc tế bào, mẫu QNO
2
có hoạt tính độc tế bào đối
với cả bốn dòng tế bào ung thư ở mức độ rất yếu; mẫu HzQBr có hoạt tính độc tế
bào đối với tế bào ung thư biểu mô.
– Chúng tôi mới chỉ tiến hành thăm dò hoạt tính chống sốt rét đối với 7-
cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q). Kết quả cho thấy Q có hoạt tính
chống kí sinh trùng sốt rét nhưng không mạnh
KẾT LUẬN
Sau một thời gian thực hiện đề tài luận án, chúng tôi thu được một số kết quả sau:
1. Đã hoàn thiện phương pháp mới tạo vòng quinolin xuất phát từ eugenol trong
tinh dầu hương nhu tạo ra 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q),
chất “chìa khóa” mở ra hướng tổng hợp những hợp chất quinolin nhiều nhóm
thế mới, đặc biệt là:
i) Kết tinh được Q dưới dạng tinh thể lớn thích hợp cho phương pháp nhiễu xạ
tia X đơn tinh thể;
ii) Dùng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã hoàn tất việc xác định cấu
trúc của Q;
iii) Dùng phương pháp
1
H NMR động đưa ra được cơ chế phản ứng tạo vòng
quinolin chưa gặp trong các tài liệu tham khảo.
2. Từ chất chìa khoá Q, nhờ các phản ứng metyl hoá, halogen hoá, nitro hoá, axyl
hoá, este hoá, hydrazit hoá và ngưng tụ đã tổng hợp được 24 hợp chất quinolin
nhiều nhóm thế chưa có trong các tài liệu tham khảo.
3. Đã phát hiện phản ứng thế nucleophin bất thường ở hợp chất loại N-
metylquinolini: thế nhóm cacboxymetoxy (OCH
2
COOH) bằng nhóm
ankylamino (RNH). Nhờ mở rộng nghiên cứu, đã đề xuất cơ chế phản ứng bất
thường đó và tổng hợp được 23 hợp chất mới loại 7-ankylaminoquinolin.
4. Tiến hành phản ứng của 5-bromo-7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-1-
metylquinolini-3-sunfonat với hydrazin, đã thu được sản phẩm mà nhóm
cacboxymetoxy (OCH
2
COOH) đã bị thế bằng nhóm hydrazinyl (NHNH
2
), đồng
thời nguyên tử Br cũng bị thay thế bằng nguyên tử H. Trên cơ sở thực nghiệm và
lý thuyết đã đưa ra cơ chế của phản ứng chưa từng thấy này. Từ dẫn xuất
hydrazin thu được, đã tổng hợp được 13 hợp chất mới loại andohydrazon và
xetohydrazon chứa vòng quinolin.
5. Cấu trúc của 60 hợp chất mới đề cập ở các kết luận 1–4 đã được xác định bằng
các phương pháp phổ IR,
1
H NMR,
13
C NMR, 2D NMR, MS và UV-Vis. Nhờ
