Nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PlGF) và thụ thể yếu tố phát triển tế bào nội mạc hòa tan (sFlt-1) trong huyết thanh ở thai phụ bình thường và thai phụ có nguy cơ tiền sản giật [full]

Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế
Trờng đại học y hà nội





Nguyễn chính nghĩa


NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF)
Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC
HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH ở THAI Phụ
BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT


Chuyên ngành : Hóa sinh y học
M số : 62720112



luận án tiến sĩ y học





Ngời hớng dẫn khoa học :
PGS.TS. Phạm Thiện ngọc
PGS.TS. Nguyễn quốc tuấn

Hà Nội - 2014
Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế
Trờng đại học y hà nội






Nguyễn chính nghĩa

NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF)
Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC
HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH ở THAI Phụ
BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT






luận án tiến sĩ y học

Hà Nội - 2013
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 4
1.1. Tổng quan về tiền sản giật 4
1.1.1. Tình hình mắc tiền sản giật trên thế giới và ở Việt Nam 4
1.1.2. Định nghĩa 4
1.1.3. Nguyên nhân và sinh lý bệnh học 5
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm 8
1.1.5. Thể lâm sàng 10
1.1.6. Tiên lượng 11
1.1.7. Chẩn đoán 11
1.1.8. Điều trị 12
1.1.9. Biến chứng của tiền sản giật 12
1.2. Hội chứng HELLP 13
1.2.1. Định nghĩa 13
1.2.2. Bệnh sinh 14
1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại 14
1.2.4. Chẩn đoán xác định 14
1.2.5. Chẩn đoán phân biệt 15
1.2.6. Tiên lượng 15
1.2.7. Điều trị 15
1.3. Tổng quan về PlGF và sFlt-1 16
1.3.1. Cấu tạo, nguồn gốc và chức năng của PlGF và sFlt-1 16
1.3.2. Mối liên quan giữa PlGF, sFlt-1 với tiền sản giật 21
1.3.3. Thay đổi nồng độ của PlGF và sFlt-1 trong thai kỳ ở thai phụ bình
thường và thai phụ mắc tiền sản giật 23
1.3.4. Vai trò của PlGF, sFlt-1 trong cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật 25
1.4. Một số dấu ấn sinh học mới được sử dụng trong chẩn đoán, theo dõi
tiền sản giật 29

1.4.1. Endoglin hòa tan 29
1.4.2. P- selectin 30
1.4.3. Cell-free fetal DNA 31
1.4.4. ADAM12 31
1.4.5. PP-13 32
1.4.6. PTX3 33
1.4.7. PAPP-A 33
1.4.8. Visfastin 34
1.4.9. Adrenomedullin 34
1.4.10. Tự kháng thể kháng thụ thể angiotensin II typ 1 35
1.4.11. Inhibitin A và Activitin A 35
1.4.12. ADMA 36
1.5. Những nghiên cứu về PlGF, sFlt-1 trong lĩnh vực sản khoa 36
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu 38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: 39
2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 39
2.2.1. Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ bình thường 39
2.2.2. Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 40
2.3. Phương pháp và kỹ thuật nghiên cứu 40
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 40
2.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu 40
2.3.3. Các chỉ số cần xác định trong nghiên cứu 42
2.3.4. Phương pháp xác định các chỉ số trong nghiên cứu 42
2.4. Địa điểm nghiên cứu 50
2.5. Trang thiết bị và máy móc phục vụ nghiên cứu 50
2.6. Phương pháp phân tích số liệu 51
2.7. Về khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 52
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. 53
3.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm chứng: 53
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm có nguy cơ tiền sản giật 53
3.1.3. Các yếu tố nguy cơ của nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 54
3.1.4. So sánh một số đặc điểm lâm sàng giữa nhóm chứng và nhóm có
nguy cơ tiền sản giật 55
3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 57
3.2. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ
bình thường 58
3.2.1. Kết quả chuẩn hóa kỹ thuật định lượng PlGF và sFlt-1 58
3.2.2. Kết quả đánh giá kỹ thuật định lượng PlGF và sFlt-1 58
3.3 Kết quả đảm bảo chất lượng PlGF, sFlt-1 59
3.3.1. Kết quả đảm bảo chất lượng PlGF 60
3.3.2. Kết quả đảm bảo chất lượng sFlt-1 60
3.4. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ
bình thường 61
3.5. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở nhóm
chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 64
3.5.1. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở
nhóm chứng 64
3.5.2. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở
nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 64
3.5.3. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng
và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 65
3.5.4. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng
với nhóm sau này tiến triển thành tiền sản giật và nhóm không tiến
triển tiền sản giật 66
3.5.5. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở
những thai phụ sau này tiến triển thành tiền sản giật tại thời điểm
xuất hiện tiền sản giật 68

3.6. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng và nhóm có
nguy cơ tiền sản giật 68
3.6.1. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng 69
3.6.2. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm có nguy cơ tiền
sản giật 69
3.6.3. So sánh một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng và nhóm có nguy cơ
tiền sản giật 70
3.7. Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số
đặc điểm lâm sàng và chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71
3.7.1. Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với
một số đặc điểm lâm sàng ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71
3.7.2. Mối tương quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với
một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 72
3.8. Kết quả đánh giá giá trị nồng độ PlGF, sFlt-1 trong chẩn đoán sớm tiền
sản giật 72
3.8.1. Kết quả theo dõi nhóm có nguy cơ tiền sản giật nhằm xác định tỷ
lệ xuất hiện tiền sản giật 72
3.8.2. Bước đầu đánh giá giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-
1/PlGF trong sàng lọc tiền sản giật 73
Chương 4: BÀN LUẬN 77
4.1. Bàn về một số đặc điểm của nhóm nghiên cứu 77
4.2. Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường78
4.2.1. Bàn về việc xác định nồng độ PlGF, sFlt-1 ở thai phụ bình thường
theo các giai đoạn tuổi thai của thai kỳ 78
4.2.2. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF chúng tôi thu
được ở thai phụ bình thường với giá trị tham chiếu của hãng
Roche 79
4.2.3. Bàn về độ tin cậy của việc xác định nồng độ PlGF và sFlt-1 82
4.3 Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF huyết thah ở thai phụ
có nguy cơ tiền sản giật 84

4.3.1. Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 huyết thanh ở thai phụ có nguy cơ
tiền sản giật 84
4.3.2. Bàn về tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 87
4.3.3. Bàn về mối liên quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1 với một số dặc
điểm lâm sàng và chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản
giật 89
4.4. Bàn về giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1 /PlGF trong
bệnh lý tiền sản giật 89
4.4.1. Giá trị của việc định lượng nồng độ PlGF và sFlt-1 trong chẩn
đoán sớm tiền sản giật 89
4.4.2. Bàn về độ nhạy và độ đặc hiệu của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số
sFlt-1/PlGF trong chẩn đoán sớm tiền sản giật 99
4.4.3. Bàn về thời điểm lấy máu xét nghiệm PlGF và sFlt-1 nhằm chẩn
đoán sớm tiền sản giật 101
4.5. Sự cần thiết của việc sử dụng các dấu ấn sinh học trong bệnh lý tiền
sản giật 102
KẾT LUẬN 105
KIẾN NGHỊ 106
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm chứng 53
Bảng 3.2. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm có nguy cơ tiền sản giật 54
Bảng 3.3. Các yếu tố nguy cơ của thai phụ trong nghiên cứu 54
Bảng 3.4. So sánh một số đặc điểm lâm sàng giữa nhóm chứng và nhóm có
nguy cơ tiền sản giật 55
Bảng 3.5. So sánh tình trạng BMI, huyết áp và tuổi giữa nhóm thai phụ bình
thường và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 56
Bảng 3.6. Tỷ lệ Protein niệu dương tính ở nhóm chứng và nhóm có nguy cơ

tiền sản giật 57
Bảng 3.7. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm thai phụ bình
thường 61
Bảng 3.8. So sánh nồng độ PlGF nhóm thai thường của tác giả với giá trị
tham chiếu của hãng Roche 62
Bảng 3.9. So sánh nồng độ sFlt-1 nhóm thai thường của tác giả với giá trị
tham chiếu của hãng Roche 63
Bảng 3.10. So sánh tỷ số nồng độ sFlt-1/PlGF nhóm thai thường của tác giả
với giá trị tham chiếu của Roche 63
Bảng 3.11. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng 64
Bảng 3.12. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở nhóm có nguy cơ tiền
sản giật 65
Bảng 3.13. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm thai
phụ bình thường và có nguy cơ tiền sản giật 65
Bảng 3.14. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm chứng
với nhóm sau này tiến triển thành tiền sản giật. 66
Bảng 3.15. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm
chứng với nhóm không tiến triển tiền sản giật 67
Bảng 3.16. Nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF của thai phụ khi xuất
hiện tiền sản giật 68
Bảng 3.17. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng 69
Bảng 3.18. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm có nguy cơ tiền
sản giật 69
Bảng 3.19. So sánh các chỉ số hóa sinh giữa nhóm chứng và nhóm có nguy
cơ tiền sản giật 70
Bảng 3.20. Hệ số tương quan giữa độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một
số đặc điểm lâm sàng của thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71
Bảng 3.21. Hệ số tương quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF
với một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 72
Bảng 3.22. Giá trị của PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF trong sàng lọc tiền sản

giật 75

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Nồng độ PlGF ở thai phụ bình thường và thai phụ tiền sản giật 24
Biểu đồ 1.2. Nồng độ của sFlt-1 ở thai phụ bình thường và thai phụ tiền sản
giật 25
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ tiến triển thành tiền sản giật ở nhóm có nguy cơ tiền sản giật73
Biểu đồ 3.2. Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của nồng độ PlGF
trong sàng lọc tiền sản giật 74
Biểu đồ 3.3. Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của nồng độ sFlt-1
trong sàng lọc tiền sản giật 74
Biểu đồ 3.4. Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của tỷ số
sFlt-1/PlGF trong sàng lọc tiền sản giật 75

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Cấu trúc phân tử PlGF 19
Hình 1.2. Cấu trúc phân tử Flt-1 và sFlt-1 20
Hình 1.3. Sự kết hợp giữa các yếu tố tạo mạch ở mạch máu rau thai khỏe
mạnh và rau thai của thai phụ tiền sản giật 28
Hình 2.1. Nguyên lý kỹ thuật miễn dịch sandwich 44
Hình 2.2. Công nghệ miễn dịch điện hóa phát quang 46



1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tiền sản giật là một chứng bệnh nghiêm trọng trong thời kỳ thai
nghén, thường gặp ở ba tháng cuối thai kỳ, nguyên nhân của bệnh hiện vẫn
chưa được biết rõ. Tăng huyết áp, protein niệu dương tính và phù là các
triệu chứng chính của bệnh. Tiền sản giật là nguyên nhân của nhiều tai biến

sản khoa như đẻ non, thai chết lưu, rau bong non…nhất là sản giật có thể
gây tử vong cho cả thai phụ và thai nhi. Có thể nói, tiền sản giật chẳng
những ảnh hưởng nặng nề đến thai phụ mà còn tác động rất xấu đến thai
nhi (suy dinh dưỡng, thiếu oxy trường diễn…).
Tỷ lệ mắc tiền sản giật thay đổi theo từng vùng trên thế giới. Ở Việt
Nam, tỷ lệ mắc tiền sản giật khoảng 5-10 % thai phụ. Ngay ở những nước phát
triển như Mỹ tỷ lệ mắc bệnh cũng vào khoảng 5 – 6% [1], tại Anh tỷ lệ tiền
sản giật vào khoảng 5 - 8% [2]…Điều này cho thấy mặc dù đã được kiểm soát
tốt và khống chế ở mức cao song tiền sản giật vẫn là mối nguy cơ cho các
thai phụ và có thể xảy ra ở bất kỳ nước nào, dù là nước tiên tiến có đời
sống cao hay nước nghèo, đang phát triển. Tiền sản giật đã được biết đến từ
nhiều thế kỷ trước nhưng để chẩn đoán bệnh, cho tới nay chủ yếu vẫn dựa
vào những triệu chứng cổ điển như tăng huyết áp, protein niệu dương tính
và phù. Tuy nhiên, phương pháp chẩn đoán này bộc lộ một số khuyết điểm
như: chỉ chẩn đoán được tiền sản giật sớm nhất ở tuần 20 của thai kỳ khi đã
xuất hiện triệu chứng lâm sàng, dễ nhầm lẫn trong trường hợp tiền sản giật
có triệu chứng không đầy đủ hoặc tiền sản giật xảy ra trên thai phụ có bệnh
nội khoa mắc trước khi có thai có triệu chứng tương tự tiền sản giật. Gần
đây, nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố phát triển rau thai (PlGF – Placental
Growth Factor) và thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mạc hòa tan (sFlt-1 -
soluble Fms like tyrosine kinase-1) có sự thay đổi nồng độ trong máu thai

2
phụ mắc tiền sản giật trong đó PlGF giảm nồng độ, trái lại sFlt-1 lại tăng
nồng độ so với thai phụ bình thường có tuổi thai tương ứng. Đặc biệt, sự
thay đổi nồng độ này diễn ra khá sớm vào khoảng tuần 12 của thai kỳ, do
vậy có thể sử dụng các chỉ số này để chẩn đoán sớm tiền sản giật từ trước
khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng [3], [4] và chẩn đoán phân biệt tiền sản
giật trong những trường hợp dễ nhầm lẫn kể trên. Bên cạnh đó, PlGF và
sFlt-1 được cho là dấu ấn sinh học trong một số bệnh như ung thư [5], tim

mạch [6], [7]. Ở nước ngoài đã có nhiều công trình nghiên cứu của các tác
giả Mỹ, Nhật, Hàn quốc [8], [9], [10]… cho thấy sự giảm nồng độ PlGF và
sự tăng nồng độ của sFlt-1 dẫn tới sự tăng tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ có
liên quan với tiền sản giật. Những nghiên cứu này chỉ ra có thể sử dụng sự
thay đổi nồng độ của PlGF, sFlt-1 và đặc biệt là tỷ số sFlt-1/PlGF để chẩn
đoán sớm tiền sản giật từ trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng với độ
nhạy và độ đặc hiệu khá cao. Theo nghiên cứu của Ohkuchi và cộng sư
[11] thì độ nhạy và độ đặc hiệu của tỷ số sFlt-1/PlGF trong chẩn đoán sớm
tiền sản giật lần lượt là 97% và 95%. Ở Việt Nam, nghiên cứu về vấn đề
này hầu như còn bỏ trống. Với mong muốn tìm hiểu rõ hơn về giá trị của
xét nghiệm PlGF, sFlt-1 trong lĩnh vực sản khoa giúp thầy thuốc lâm sàng
có thêm một phương pháp chẩn đoán sớm, theo dõi và tiên lượng tiền sản
giật, nhằm giảm thiểu tối đa các trường hợp tiền sản giật cũng như những
tác động xấu của nó cho thai phụ và thai nhi góp phần nâng cao chất lượng
cuộc sống, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PlGF) và thụ thể yếu tố phát
triển tế bào nội mạc hòa tan (sFlt-1) trong huyết thanh ở thai phụ bình
thường và thai phụ có nguy cơ tiền sản giật”


3
Với những mục tiêu sau:
1. Xác định nồng độ PlGF, sFlt-1 trong huyết thanh và tỷ số sFlt-1/
PlGF ở thai phụ bình thường theo các giai đoạn thai kỳ.
2. Khảo sát nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF trong huyết
thanh thai phụ có nguy cơ tiền sản giật tuổi thai 15 – 19 tuần.
3. Đánh giá giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF
huyết thanh trong chẩn đoán sớm tiền sản giật.

4

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về tiền sản giật
1.1.1. Tình hình mắc tiền sản giật trên thế giới và ở Việt nam
Tiền sản giật là trạng thái bệnh lý xảy ra trong thời kỳ thai nghén.
Nguyên nhân của tiền sản giật cho tới nay vẫn chưa rõ, đây là vấn đề đang
được tiếp tục nghiên cứu và tranh luận. Bệnh thường xảy ra vào ba tháng cuối
thai kỳ với những triệu chứng chính: tăng huyết áp, protein niệu dương tính,
phù. Tuy nhiên, nó cũng có thể xảy ra ở những thai phụ có tuổi thai thấp hơn và
sớm nhất là vào khoảng 20 tuần tuổi thai. Kể từ khi phát hiện cho đến nay, tiền
sản giật được gọi bằng nhiều tên khác nhau. Tên gọi hội chứng tiền sản giật là
tên gọi do các tác giả Anh, Mỹ đưa ra [12].
Tại Việt nam, tỷ lệ mắc tiền sản giật vào khoảng 5 - 6% số thai phụ nếu
lấy mức huyết áp >140/90 mmHg, còn nếu lấy mức huyết áp là 135/85 mmHg
thì tỷ lệ này vào khoảng 10 – 11% [13]. Thống kê tại Bệnh viện Phụ sản trung
ương năm 2003 thấy tỷ lệ mắc tiền sản giật là 3,96% [14]. Tại một số nước
chưa phát triển như ở châu Phi, tỷ lệ mắc tiền sản giật khá cao như tại
Zimbabwe trong năm 2003 là 7,1%. Tại một số nước phát triển tỷ lệ mắc tiền
sản giật vào khoảng 5-6%, ví dụ tại Pháp tỷ lệ mắc là khoảng 5% (1995) [15],
ở Mỹ cũng theo thống kê của năm 1995 thì tỷ lệ mắc là 5 – 6% [1] còn ở Anh
thống kê năm 2003 cho thấy tỷ lệ này là 5-8% [2].
1.1.2. Định nghĩa
Tiền sản giật là trạng thái bệnh lý do thai nghén gây ra, thường gặp
trong ba tháng cuối của thai kỳ gồm ba triệu chứng chính: tăng huyết áp,
protein niệu dương tính và phù.

5
Theo quan niệm mới, những thai phụ trước đây được chẩn đoán là
nhiễm độc thai nghén thì nay được coi là tiền sản giật.
1.1.3. Nguyên nhân và sinh lý bệnh học

1.1.3.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật vẫn còn là một vấn
đề tranh cãi. Có nhiều giả thuyết được nêu lên như sau:
- Giả thuyết về chất độc: tăng huyết áp khi có thai là do các chất độc
sản sinh trong lúc có thai như menotoxin và một số chất khác chưa biết rõ.
- Giả thuyết về nội tiết: rau thai phát triển làm rối loạn hoạt động nội
tiết và chuyển hóa ở các tuyến thượng thận, tuyến giáp trạng, cận giáp trạng,
tuyến yên làm ảnh hưởng đến toàn thân thai phụ.
- Giả thuyết về phản xạ tử cung - thận: thai nhi phát triển làm tử cung
căng giãn gây phản xạ tại chỗ ở vỏ thận làm cho mạch máu co lại và huyết
áp tăng.
- Thuyết co thắt mạch máu: mạch máu co thắt gây tăng huyết áp động
mạch và tổn thương mạch máu. Co thắt mạch máu gây thiếu oxy ở mô quanh
mạch, gây hoại tử chảy máu và những rối loạn ở tạng đích khác thấy ở thai
phụ tiền sản giật nặng.
- Thuyết cơ chế tổn thương nội mạc mạch máu: do sự mất cân bằng
giữa ThromboxanA2 và Prostacyclin ở thai phụ tiền sản giật.
Tuy nhiên những giả thuyết trên vẫn không giải thích được cặn kẽ
nguyên nhân cũng như cơ chế phát sinh bệnh, do đó việc theo dõi và điều trị
tiền sản giật còn có những hạn chế.

6
1.1.3.2. Các yếu tố nguy cơ đối với tiền sản giật
Mặc dù nguyên nhân chính xác của tiền sản giật còn chưa biết rõ, song
người ta nhận thấy có một số yếu tố và điều kiện có thể là nguy cơ với tiền sản
giật như:
+ Tuổi của thai phụ: Nhiều nghiên cứu nhận thấy thai phụ ≥ 40 tuổi,
nguy cơ tiền sản giật tăng lên 2 lần, cho dù đây là lần mang thai đầu hay
không. Dữ liệu toàn nước Mỹ cho thấy nguy cơ tiền sản giật tăng 30% cho
mỗi năm khi thai phụ sau độ tuổi 34. Một số nghiên cứu cho rằng tuổi của thai

phụ quá trẻ cũng là nguy cơ đối với tiền sản giật. Tuy nhiên, một số nghiên
cứu khác lại thấy thai phụ trẻ dường như không ảnh hưởng đến nguy cơ tiền
sản giật [16].
+ Số lần sinh con của thai phụ: Thai phụ con so có nguy cơ tiền sản giật
gấp 3 lần thai phụ con rạ. Nguy cơ này cũng được một số nghiên cứu ghi nhận
và cũng cho mức độ nguy cơ với tiền sản giật vào khoảng 2- 3 lần [17].
+ Thai phụ có tiền sử bản thân mắc tiền sản giật: Những thai phụ mắc
tiền sản giật ở lần mang thai trước thì ở lần mang thai sau có nguy cơ tiền sản
giật gấp 7 lần [18].
+ Thai phụ có tiền sử gia đình mắc tiền sản giật: Nếu trong gia đình thai
phụ có người mắc tiền sản giật thì nguy cơ mắc tiền sản giật của những thai
phụ trong gia đình ấy cao gần gấp 3 lần bình thường, một thai phụ mắc tiền
sản giật nặng thì nhiều khả năng có mẹ đẻ cũng từng bị tiền sản giật [19].
+ Đa thai: Khi một thai phụ mang thai đôi thì nguy cơ tiền sản giật của
thai phụ tăng lên gấp 3 lần bất kể là mang thai đôi cùng trứng hay khác trứng
cũng không làm thay đổi nguy cơ này. Nếu thai phụ mang thai ba có nguy cơ
tiền sản giật gần gấp 3 lần so với mang thai đôi [20].
+ Mắc một số bệnh trước khi mang thai.

7
- Bệnh đái tháo đường hay đái tháo đường thai kỳ: Nếu thai phụ mắc
đái tháo đường trước khi mang thai sẽ có nguy cơ tiền sản giật tăng gấp 4 lần.
Đái tháo đường thai kỳ cũng làm tăng nguy cơ của thai phụ đối với tiền sản
giật [21].
- Tăng huyết áp mạn tính và rối loạn tăng huyết áp thai kỳ
Tăng huyết áp mạn tính: tăng huyết áp từ trước khi mang thai làm tăng
nguy cơ tiền sản giật song mức độ chưa được xác định rõ ràng. Ngoài ra thai
phụ tăng huyết áp mạn tính tiến triển thành tiền sản giật có tỷ lệ mắc bệnh chu
sinh cao hơn đáng kể so với thai phụ tiền sản giật mà không tăng huyết áp
mạn tính. Tình trạng tiền sản giật /tăng huyết áp mạn tính cũng làm tăng tỷ lệ

sinh con thiếu tháng (trước 32 tuần tuổi) đáng kể so với thai phụ tiền sản giật
không tăng huyết áp mạn tính. Thai phụ có huyết áp tâm trương trước tuần 20
của thai kỳ vào khoảng ≥ 100 mmHg là những trường hợp dễ tiến triển thành
tiền sản giật.
Rối loạn tăng huyết áp thai kỳ: Khi tăng huyết áp xảy ra vào nửa sau
của thai kỳ ở các phụ nữ có số đo huyết áp trước lúc mang thai hoàn toàn bình
thường được coi là tăng huyết áp thai kỳ. Tăng huyết áp thai kỳ chiếm 6-7% số
thai phụ và khỏi hoàn toàn khi hết thời kỳ hậu sản. Nguy cơ tiền sản giật của thai
phụ tăng huyết áp thai kỳ là 15 - 26%. Nếu tăng huyết áp xuất hiện vào tuần thứ
36 của thai kỳ về sau thì nguy cơ với tiền sản giật chỉ còn 10% [22].
- Thai phụ mắc bệnh thận: Những thai phụ mắc các bệnh thận như suy
thận, HCTH…có tỷ lệ mắc tiền sản giật cao hơn thai phụ không bị bệnh
thận. Mức độ nguy cơ tăng khoảng 2-3 lần [23].
- Thai phụ mắc bệnh tự miễn: Những trường hợp thai phụ mắc bệnh tự
miễn như SLE có nhiều nguy cơ mắc tiền sản giật. Mức độ nguy cơ có thể
tăng lên gấp vài lần bình thường.

8
- Hội chứng kháng phospholipid: Sự hiện diện của kháng thể kháng
phospholipid làm tăng đáng kể nguy cơ tiền sản giật. Nguy cơ chung vào
khoảng 4 lần [24].
+ Khoảng cách giữa các lần mang thai: Mối liên quan giữa nguy cơ tiền
sản giật và khoảng thời gian giữa các lần mang thai rõ ràng hơn mối liên
quan giữa tiền sản giật với thay đổi người cha (người phụ nữ kết hôn hay có
thai với người khác không phải người chồng của lần mang thai trước). Nguy
cơ ở lần mang thai thứ hai hoặc thứ ba trực tiếp liên quan đến khoảng cách giữa
hai lần mang thai. Nếu khoảng thời gian giữa hai lần mang thai là 10 năm hoặc
hơn thì nguy cơ tiền sản giật giống như ở phụ nữ sinh con so. Nói chung nguy
cơ tiền sản giật tăng 1,12 lần cho mỗi năm giữa hai lần mang thai [25].
+ Chỉ số khối cơ thể: Chỉ số khối cơ thể (BMI - Body Mass Index) là

chỉ số đánh giá tình trạng thừa cân hay béo phì ở người bình thường cũng như
thai phụ. Nghiên cứu cho thấy BMI vượt mức bình thường trước khi mang thai
làm tăng tiền sản giật lên gấp 2 lần. Nếu BMI ở mức > 35 trước mang thai thì
nguy cơ tiền sản giật gấp hơn 4 lần so với thai phụ có chỉ số khối cơ thể 19-27
trước khi mang thai. Thai phụ có BMI >35 khi mang thai cũng gặp nguy cơ tiền
sản giật tương tự [26]. Tuy nhiên một số khuyến cáo khác lại coi BMI ≥ 30 là
ngưỡng nguy cơ với tiền sản giật.
Ngoài ra còn có một số yếu tố được nhắc đến như: Điều kiện thời tiết,
yếu tố chủng tộc và nhóm dân tộc, đời sống kinh tế và trình độ văn hóa, chế
độ làm việc, dinh dưỡng….
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm
1.1.4.1. Lâm sàng
+ Tăng huyết áp động mạch là dấu hiệu lâm sàng quan trọng, nó là dấu
hiệu sớm nhất và có tỷ lệ cao nhất tới 87,5% và có giá trị tiên lượng cho cả
mẹ và con [13]. Tăng huyết áp có thể được đánh giá theo 3 cách:

9
- Theo hằng số sinh lý: được coi là tăng huyết áp nếu huyết áp
>140/90 mmHg.
- Căn cứ vào huyết áp trước khi có thai, nếu huyết áp tâm thu tăng thêm
30mmHg và tâm trương tăng thêm 15 mmHg là tăng huyết áp. Tuy nhiên cần
xem xét xem tăng huyết áp xảy ra trước hay sau 20 tuần tuổi thai để đánh giá
tăng huyết áp là do tiền sản giật hay tăng huyết áp mắc trước khi có thai.
- Có thể đánh giá thông qua huyết áp trung bình
Huyết áp trung bình = [Huyết áp tối đa + 2(Huyết áp tối thiểu)]/3
Nếu huyết áp trung bình tăng trên 20 mmHg so với trước lúc có thai là tăng
huyết áp.
+ Protein niệu: Là dấu hiệu quan trọng thứ hai thường xuất hiện muộn
hơn tăng huyết áp, nên xét nghiệm với mẫu nước tiểu 24h. Protein niêu >0,3
g/l ở mẫu 24h và > 0,5 g/l ở mẫu ngẫu nhiên là có giá trị chẩn đoán [13].

+ Phù: Phù đầu tiên xuất hiện vào buổi sáng sau tăng lên. Phù có tính
chất phù trắng, mềm, ấn lõm. Nếu phù tạng thì khó phát hiện bằng khám lâm
sàng. Có thể đánh giá phù qua cân nặng bệnh nhân, lúc này sẽ thấy bệnh nhân
tăng cân nhanh >500gr/tuần hay >2250gr/tháng.
+ Những triệu chứng khác bao gồm: Thiếu máu da xanh niêm mạc
nhợt. Có thể gặp hội chứng ba giảm ở phổi, tiếng thổi tâm thu cơ năng ở tim,
tràn dịch màng tim, khó thở nhẹ và các dấu hiệu khác về thần kinh, tiêu hóa.
Khi xuất hiện các dấu hiệu trên thường là tiên lượng xấu cho thai phụ,
có thể thai phụ gặp phải các biến chứng của tiền sản giật.
1.1.4.2. Cận lâm sàng
- Xét nghiệm chức năng thận như Ure, Creatinin, acid Uric máu.
Protein niệu, trụ niệu, hồng cầu và bạch cầu niệu
- Xét nghiệm chức năng gan như các enzyme AST (Aspartate
aminotranferase), ALT (Alanine aminotransferase), Bilirubin toàn phần…

10
- Xét nghiệm máu có thể thấy thiếu máu, protein máu giảm, soi đáy mắt
phát hiện dấu hiệu Gunn.
- Bất thường trong các xét nghiệm thăm dò: siêu âm doppler, monitor.
Những thăm dò này có thể đánh giá việc cung cấp máu cho tuần hoàn rau thai
và thai nhi, sự phân bố lại cung cấp máu ở thai nhi để tiên lượng việc thai nhi
đã chịu hậu quả thai kém phát triển, suy dinh dưỡng và suy thai trường diễn.
Ngoài ra còn có thể xét nghiệm hs CRP> Nồng độ hs CRP tăng cso
trong máu thai phụ tiền sản giật là do những rối loạn chức năng tế bào nội
mạc trong tiền sản giật là kết quả của quá trình phản ứng viêm hệ thống của
thai phụ.
β-HCG cũng tăng trong những trường hợp thai phụ mắc tiền sản giật.
1.1.5. Thể lâm sàng
Có nhiều cách để phân loại tiền sản giật. Theo “Hướng dẫn chuẩn Quốc
gia về các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ sinh sản” [27], tiền sản giật được chia

ra thành hai loại:
+ Tiền sản giật nhẹ
- Huyết áp tâm trương 90-110 mmHg, đo hai lần cách nhau 4 giờ, sau
20 tuần tuổi thai.
- Protein niệu có thể tới (++) ( tương đương với < 3g/l)
- Ngoài ra không có triệu trứng khác.
+ Tiền sản giật nặng
- Huyết áp tâm trương 110 mmHg trở lên sau 20 tuần tuổi thai.
- Protein niệu (+++) hoặc hơn (tương đương với ≥ 3g/l).
- Ngoài ra có thể có các dấu hiệu sau :
- Tăng phản xạ, đau đầu tăng, chóng mặt, nhìn mờ, hoa mắt. thiểu
niệu (dưới 400 ml/24h), đau vùng thượng vị, phù phổi, tăng enzyme gan,
giảm tiểu cầu…

11
Cách phân loại tiền sản giật thành tiền sản giật nặng và tiền sản giật
nhẹ là cách phân loại mới. Trước đây tiền sản giật được phân thành tiền sản
giật nhẹ, trung bình và nặng. Cách phân loại mới đã giúp các bác sỹ lâm sàng
chủ động hơn trong điều trị tiền sản giật.
Ngoài ra, tiền sản giật còn phân loại theo triệu chứng kết hợp như:
- Thể chỉ có 1 triệu chứng đơn độc: chỉ có tăng huyết áp, phù hay
protein niệu.
- Thể có kết hợp 2 triệu chứng: Tăng huyết áp với phù, tăng huyết áp
với protein niệu, protein niệu với phù.
+ Phân loại theo phát sinh bệnh bao gồm:
- Rối loạn tăng huyết áp thai kỳ : Tăng huyết áp từ ba tháng cuối thai
kỳ, trở lại bình thường sau đẻ ở người không mắc bệnh tăng huyết áp.
- Tăng huyết áp mạn tính hay tăng huyết áp mạn tính trầm trọng lên
khi có thai.
1.1.6. Tiên lượng

Tiên lượng cho mẹ phụ thuộc vào thời gian xuất hiện tiền sản giật càng
sớm trong thai kỳ bệnh càng nặng, tuổi mẹ càng cao bệnh càng nặng, thể bệnh
phát triển đơn thuần từ nhiễm độc thai nghén có tiên lượng tốt hơn.
Tiên lượng cho con: Con có thể tử vong do thai kém phát triển, suy
thai, thai non tháng do chuyển dạ sớm hay do quyết định chấm dứt thai kỳ.
1.1.7. Chẩn đoán
- Chẩn đoán xác định dựa vào tiền sử, dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng.
- Chẩn đoán phân biệt với: Dấu hiệu mờ mắt do bệnh mắt, đau vùng
thượng vị khi có bệnh dạ dày hay gan mật. Tăng enzyme gan do bệnh viêm gan
virus , suy tim hay phù phổi cấp với bệnh nhân có bệnh tim kết hợp thai nghén.

12
1.1.8. Điều trị
+ Điều trị nội: Chống phù não, an thần như Valium tĩnh mạch, thuốc hạ
huyết áp, lợi niệu, bổ sung các yếu tố vi lượng. Nếu điều trị nội 3-5 ngày
không kết quả và tình trạng lâm sàng xấu đi thì nên quyết định đình chỉ thai
nghén để cứu tính mạng người mẹ.
+ Sản khoa: Khi thai chưa đủ tháng có thể điều trị nội tích cực và đánh
giá hiệu quả từng ngày, song cũng cần thận trọng vì cơn sản giật có thể xuất
hiện bất cứ lúc nào. Nếu thai đủ tháng (38-40 tuần) thì cần đánh giá chỉ số
Bishop, nếu thuận lợi (>7 điểm) và áp lực tĩnh mạch trung tâm <12 cm nước
thì có thể cho đẻ chỉ huy. Nếu không, nên chủ động mổ lấy thai sớm.
1.1.9. Biến chứng của tiền sản giật
1.1.9.1. Biến chứng đối với mẹ
+ Tử vong mẹ: Người mẹ có thể tử vong do các biến chứng như hội
chứng HELLP (Hemolyse Elevated Liver enzyme Low Platelets. Tan máu –
Tăng enzym gan – Giảm tiểu cầu), phù phổi, tan huyết, đông máu rải rác
trong lòng mạch và suy thận cấp.
+ Sản giật: Sản giật là biến chứng nguy hiểm của tiền sản giật, thường là
do phù não, mạch máu bị co thắt gây tăng huyết áp.

+ Rau bong non: Rau bong non có nguyên nhân do tiền sản giật chiếm
khoảng 3- 4 % [14].
+ Suy tim và phù phổi cấp: Thai phụ bị tiền sản giật thường kèm theo rối
loạn chức năng thất trái và biến chứng phù phổi cấp do tăng hậu gánh.
+ Suy thận: Biến chứng này thường gặp ở những thai phụ có bệnh thận
tiềm tàng từ trước không được phát hiện hoặc đối với các trường hợp tiền sản
giật nặng đặc biệt là trong hội chứng HELLP.
+ Suy giảm chức năng gan và rối loạn đông máu: Thường gặp ở thai phụ
tiền sản giật đặc biệt là hội chứng HELLP.

13
1.1.9.2. Biến chứng đối với con
+ Tử vong sơ sinh: Tỷ lệ tử vong sơ sinh ngay sau đẻ phụ thuộc vào
nhiều yếu tố đặc biệt là tuổi thai nhỏ và hội chứng HELLP là những yếu tố
làm tăng tỷ lệ tử vong sơ sinh.
+ Sơ sinh non tháng, nhẹ cân: Sơ sinh nhẹ cân là sơ sinh đẻ ra có cân
nặng <2500g, kể cả non tháng và đủ tháng. Tiền sản giật là một trong những
nguyên nhân chính gây thai kém phát triển trong tử cung và đẻ non. Đẻ non
thường do việc đình chỉ thai nghén nhằm cứu mẹ hoặc cứu con.
+ Thai chết lưu trong tử cung: Đây là một biến chứng nặng của tiền sản
giật đối với thai nhi. Tình trạng bệnh lý của tiền sản giật đã gây nên những rối
loạn về tuần hoàn tử cung rau và hậu quả gây giảm sút thậm chí là ngừng trệ
sự trao đổi chất cho thai nhi dẫn đến thai chết lưu trong tử cung.
1.2. Hội chứng HELLP (Hemolyse Elevated Liver enzyme Low Platelets)
Hội chứng HELLP là biến thể nặng của tiền sản giật, là một trong
những tình trạng bệnh lý nguy hiểm đối với cả mẹ và thai nhi. Hội chứng
HELLP chiếm khoảng 0,5- 0,9% các thai phụ và vào khoảng 10 -20 % những
trường hợp mắc tiền sản giật nặng [28].
1.2.1. Định nghĩa
Hội chứng HELLP là biến thể nặng của tiền sản giật bao gồm các triệu

chứng tan huyết, suy giảm chức năng gan, giảm tiểu cầu.
Hội chứng này đã được mô tả ở y văn trong nhiều thế kỷ qua. Nhưng
mãi tới năm 1982, Weinstein mới đặt tên là Hội chứng HELLP (dựa trên chữ
cái đầu tiên của các chữ: H- Hemolyse tan huyết; EL – Elevated Liver
enzyme: Tăng enzyme gan; LP – Low Platelets giảm tiểu cầu).

14
1.2.2. Bệnh sinh
Sinh lý bệnh của tiền sản giật đặc biệt trong hội chứng HELLP được
cho là do màng tế bào gan bị phá huỷ sau khi tăng kết dính tiểu cầu. Sự tiêu
thụ tiểu cầu gây hậu quả thiếu máu ngoại vi, hủy hoại tế bào gan.
1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại
Sebai và cộng sự đã miêu tả sự bất thường này trên xét nghiệm để chẩn
đoán từng yếu tố của hội chứng. Dưới đây là tiêu chuẩn xét nghiệm chẩn đoán
hội chứng HELLP của đại học Tennessee, Memphis, Mỹ [29] [30].
- Vết mờ trên tiêu bản máu
- Bilirubin toàn phần > 20,52 µmol/L (>1.2 mg/dl)
- LDH> 700 U/L, AST> 70 U/l
- Tiểu cầu <100 G/L máu
Martin và cộng sự phân loại hội chứng HELLP dựa trên số lượng tiểu
cầu như sau:
-
Nhóm 1: Tiểu cầu < 50 G/L

-
Nhóm 2: Tiểu cầu : 51- 100 G/L

-
Nhóm 3: Tiểu cầu : 110- 150 G/L

Một số bệnh nhân có hội chứng HELLP không đầy đủ: Hội chứng
ELLP trong đó thai phụ không có triệu chứng tan máu. Chúng ta còn có thể
thấy hội chứng EL (chỉ tăng enzym gan) hoặc HEL (Chỉ tan máu và tăng
enzym gan) [31]. Thai phụ mắc hội chứng ELLP có thể có biến chứng nặng
bao gồm: co giật, thiếu máu não, đụng giập rau thai tuy nhiên so với thai phụ
mắc hội chứng HELLP tỷ lệ biến chứng ít hơn.
1.2.4. Chẩn đoán xác định
Dựa vào các triệu chứng lâm sàng gồm tăng huyết áp, có protein niệu,
phù kèm theo các dấu hiệu cận lâm sàng theo tiêu chuẩn vừa nêu.