Nghiên cứu đặc tính sinh dược học của một số phân đoạn dịch chiết từ cây bông ổi

1

MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Do sự phát triển của xã hội hiện nay kéo theo nhịp sống công nghiệp hiện đại
của con người, sự không phù hợp về thay đổi lối sống, các chế độ ăn uống mất cân đối
dinh dưỡng là nguyên nhân dẫn đến nhiều căn bệnh nguy hiểm như : bệnh đái tháo
đường (Diabetes mellitus), bệnh béo phì (Obesity), ung thư, tim mạch. Trong đó đái
tháo đường (ĐTĐ) là căn bệnh phát triển nhanh nhất hiện nay của xã hội.
Đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa gây tăng đường huyết mãn tính
do thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối của tuyến tụy, nếu không kiểm soát tốt sau một
thời gian tiến triển kéo dài có thể gây nhiều biến chứng nguy hiểm. Bệnh có tính chất
dân tộc và chủng tộc đã và đang trở thành vấn đề mang tính xã hội, bởi sự bùng phát
nhanh chóng, mức độ nguy hại đến sức khỏe, tốn kém cho người bệnh và kinh tế cộng
đồng. Bệnh có tỷ lệ mắc ngày càng cao, là một trong 3 bệnh (ung thư, tim mạnh, đái
tháo đường) phát triển nhanh nhất hiện nay của xã hội.[3], [32].
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO): năm 1994, thế giới có 98.9 triệu người mắc
bệnh đái tháo đường, cuối năm 2002 có khoảng 177 triệu người, con số này đã tăng lên
300 triệu người vào năm 2025. Riêng châu Á , số liệu công bố tại hội nghị đái tháo
đường quốc tế tổ chức vào tháng 12 năm 1997 tại Singapo: Năm 1995 châu Á có
khoảng 62 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, cuối năm 2002 con số này là 89 triệu người.
Theo đánh giá của Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF) năm 2005 số người mắc bệnh đái tháo
đường tại châu Á tăng lên 1.7 lần. WHO đã cảnh báo có thể xuất hiện “đại dịch ĐTĐ”
ở châu Á vào thế kỷ 21 [2], [3].
Việt Nam, năm 1990 tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ ở Hà Nội là 1.2%, Huế là 0.96% và
thành phố Hồ Chí Minh là 2.5%, năm 2000 Viện Nội tiết Trung ương điều tra tại khu
vực nội thành Hà Nội tỷ lệ ĐTĐ là 4% dân số và 7% ở tuổi > 35 tuổi. Cuộc điều tra do
Viện Nội tiết tiến hành năm 2001 tại 4 thành phố Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng và
2

thành phố Hồ Chí Minh đã cho thấy tỷ lệ ĐTĐ trong độ tuổi 30- 64 tuổi là 4.9% [2],

[3].
Sự gia tăng nhanh chóng tỷ lệ người mắc bệnh làm cho ĐTĐ trở thành một vấn
đề lớn cho sức khỏe vì bệnh có tỷ lệ mắc, chết trầm trọng trong quá trình trị liệu lâu
dài, đặc biệt là ĐTĐ type 2 một trong những bệnh phổ biến nhất trong bệnh ĐTĐ.
ĐTĐ có thể mang nhiều biến chứng nguy hiểm như: biến chứng võng mạc, suy thận,
biến chứng mạch máu lớn, tổn thương bàn chân dẫn đến cụt Vì vậy đại đa số người
bệnh đều có nhu cầu chữa bệnh một cách an toàn. Mỗi năm nước Mỹ đã phải chi hàng
tỉ đô la cho điều trị ĐTĐ bằng các thuốc do tổ chức an toàn thực phẩm và dược phẩm
Mỹ phê chuẩn (Food and Drug Aministration - FDA) như: Metformin, Orlistat,
Sibutramin, Ephedrin, Fenfluramin. Song hầu hết các thuốc này đều có nguồn gốc tổng
hợp, thường có tác dụng phụ và đắt tiền. Trước tình hình đó ủy ban chuyên gia của
(WHO) đã khuyến nghị nên sử dụng các thuốc có nguồn gốc thảo dược sẵn có, giá
thành rẻ và ít độc tính [2], [3], [7], [11], [19], [22], [40].
Hiện nay trên thế giới chưa có công trình nghiên cứu về tác dụng hạ đường
huyết của cây bông ổi.
Từ thực tế đó, nhằm góp phần tìm kiếm và nghiên cứu thuốc điều trị đái tháo
đường và thành phần hóa học cơ bản của cây Bông ổi (Lantana Camara L.) trên chuột
nhắt gây bệnh ĐTĐ bằng streptozotocin (STZ), tôi quyết định chọn đề tài nghiên cứu
“Nghiên cứu đặc tính sinh dược học của một số phân đoạn dịch chiết từ cây bông ổi
(Lantana Camara L)”.
2. Mục đích nghiên cứu
Nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết của một số phân đoạn dịch chiết từ cây
Bông ổi trên mô hình chuột ĐTĐ type 2 thực nghiệm.
3. Nhiệm vụ nghiên cứu
1. Khảo sát sơ bộ thành phần các hợp chất tự nhiên có trong cây bông ổi
(Lantana Camara L.)
3

2. Định lượng polyphenol tổng số theo phương pháp Folin – Ciocalteau.
3. Nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết của các phân đoạn dịch chiết cây bông

ổi (Lantana Camara L.) trên mô hình chuột ĐTĐ mô phỏng type 2.
























4

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Cây Bông ổi (Lantana Camara L.)
1.1.1 Thực vật học

Cây cao từ 1.5-2 m, hay có thể hơn một chút. Cây bụi, thân gỗ. Thân có gai,
cành dài hình vuông có gai ngắn và lông ráp. Lá mọc đối, khía răng, mặt dưới có lông.
Cụm hoa là những bông co lại thành đầu giả mọc ở nách các lá ở ngọn. Lá hình trái
xoan, nhọn đầu, xanh nhạt, mặt trên phủ lông ngắn, mặt dưới có lông mềm. Cuống
ngắn, cụm hoa dạng tán hình cầu mang nhiều hoa sát nhau – hoa nở từ vòng ngoài lần
lần vào trong. Hoa lưỡng tính, không có cuống, không đều, thoạt tiên vàng lợt rồi vàng
kim, vàng tươi, sau cùng đỏ chói, ít khi toàn hoa trắng. Quả hạch hình cầu nằm trong lá
dài, khi chín mầu đen, nhân gồm 1- 2 hạt cứng, xù xì [4]
.

Hoa thức và hoa đồ:

1.1.2 Phân loại, nguồn gốc và phân bố cây Bông ổi.
Phân bố, sinh học và sinh thái: Gốc ở nhiệt đới Châu Mỹ, được thuần hóa trong
tất cả các vùng nhiệt đới của thế giới. Ở nước ta, cây mọc khắp nơi từ Bắc vào Nam.
Thường gặp trên đất hoang, dọc bờ đường, trên các dải cát của các sông và trong các
ruộng khô, ở vùng thấp [4].
1.1.3 Thành phần hóa học
Lá chứa 0.2% tinh dầu; ở hoa khô chỉ có 0.07%. Tinh dầu có 8% terpenbicyclic
và 10-12% L-a-phelandren. Tinh dầu bông ổi Ấn Độ chứa cameren, isocameren và
5

micranen. Trong vỏ có 0.08% lantanin, là một alcaloid. Lá trong thời kỳ có hoa chứa
0.31- 0.68% lantanin, còn có lantaden [4].
1.1.4. Một số tác dụng Sinh - Dược và công dụng của cây bông ổi
Lá có vị đắng, hôi, tính mát, hơi có độc, có tác dụng hạ sốt, tiêu độc, tiêu sưng.
Hoa có vị ngọt, tính mát, có tác dụng cầm máu. Rễ có vị dịu, tính mát, có tác dụng hạ
sốt, tiêu độc, giảm đau. Người ta biết lantanin, cũng như quinin, làm giảm sự tuần hoàn
và hạ nhiệt.
Công dụng, chỉ định và phối hợp: Rễ thường dùng trị sốt lâu không dứt, quai bị,

phong thấp đau xương, chấn thương bầm giáp. Hoa dùng trị lao với ho ra máu và hạ
huyết áp. Liều dùng 30-60g, dạng thuốc sắc. Lá dùng ngoài đắp vết thương, vết loét
hoặc dùng để cầm máu; cũng dùng trị ghẻ lở, viêm da, các vết chàm và dùng chườm
nóng trị thấp khớp. Thường dùng tươi giã đắp ngoài hay nấu nước để rửa. Hoa dùng
làm thuốc trị ho với liều 12g, dạng thuốc sắc hay hâm nóng hoặc chế xi rô [4].
1.2. Giới thiệu về một số hợp chất tự nhiên ở thực vật
Ở thực vật, ngoài protein, saccarid, lipid, vitamin, còn có những chất khác có
vai trò quan trọng trong đổi chất của cây được gọi là các chất thực vật thứ sinh (plant
secondary metabolites). Căn cứ vào tính chất hóa học, các hợp chất thực vật thứ sinh
được chia thành một số nhóm chính như: nhóm phenolic, nhóm terpen và nhóm
alkaloid. Nhiều công trình nghiên cứu gần đây đã cho thấy các hợp chất polyphenol
(thuộc nhóm hợp chất phenolic) ngày càng ứng dụng rộng rãi trong điều trị một số
bệnh nan y như: ung thư, béo phì, tiểu đường …
a. Các hợp chất phenolic từ thực vật
Hợp chất phenolic là nhóm các chất khác nhau rất phổ biến trong thực vật. Đặc
điểm chung của chúng là trong phân tử có vòng thơm (benzene) mang một, hai hay ba
nhóm hydroxyl (-OH) gắn trực tiếp vào vòng benzene. Dựa vào thành phần và cấu trúc
người ta chia hợp chất phenolic thành 3 nhóm nhỏ [42]:
6

 Nhóm hợp chất phenolic đơn giản: Trong phân tử chỉ có một vòng benzene
và một vài nhóm hydroxyl. Tùy thuộc vào số lượng nhóm OH mà chúng được gọi là
các monophenol (phenol), diphenol (pyrocatechin, hydroquynone), triphenol
(pyrogalol, oxyhydroquynol…).
 Nhóm hợp chất phenolic phức tạp: Trong thành phần cấu trúc phân tử của
chúng ngoài vòng thơm benzene (C
6
) chúng còn có dị vòng, mạch nhánh. Đại diện
nhóm này có axid cyamic, axid ceramic.
 Nhóm hợp chất phenolic đa vòng: Là nhóm đa dạng nhất trong các hợp chất

phenol, có cấu trúc phức tạp do sự liên kết hoặc trùng hợp của các đơn phân. Ngoài gốc
phenol còn có các nhóm phụ dị vòng mạch nhánh hoặc đa vòng. Nhóm này có
flavonoid, tannin và coumarin.
Trong số các chất polyphenol tự nhiên, flavonoid là nhóm chất quan trọng nhất
vì chúng phổ biến ở hầu hết các loài thực vật và mang nhiều hoạt tính sinh dược học có
giá trị.
b. Flavonoid
Flavonoid là những sắc tố, phần lớn có màu vàng (flavus - nghĩa là màu vàng).
Tuy nhiên một số sắc tố khác như xanh, đỏ, tím,…hoặc không màu cũng xếp vào nhóm
flavonoid vì chúng có chung đặc điểm cấu tạo.
• Cấu tạo hóa học và phân loại
Về cấu tạo hóa học, khung cacbon của flavonoid là C
6
- C
3
- C
6
, gồm 15 nguyên
tử cacbon, hai vòng benzene A và B nối với nhau qua dị vòng C, trong đó A kết hợp
với C tạo khung chroman.
9
10
8
5
7
6
2
3
O
1

4
1'
5'6'
4'
3'
2'
A
C
B

Flavan (2-phenyl chroman )
7

Tùy theo mức độ oxy hóa vòng pyran, sự có mặt hay không có mặt của nối đôi
giữa C
2
với C
3
và nhóm cacbonyl ở C
4
mà có thể phân biệt flavonoid thành các nhóm
phụ sau: Flavon và flavonol, flavanol (đihidro flavon), chalcol, aurol,
leucoantoxianidin, catechin, isoflavonoid, rotenoid và neoflavonoid.
• Hoạt tính sinh học của flavonoid
* Tác dụng chống oxy hóa (antioxidant)
Flavonoid có khả năng kìm hãm các quá trình oxy hóa dây truyền gây ra bởi các
gốc tự do hoạt động. Tuy nhiên hoạt tính này mạnh hay yếu còn phụ thuộc vào đặc
điểm của từng flavonoid cụ thể.
Gốc tự do sinh ra trong quá trình sinh lý bình thường của cơ thể hay do tác động
bên ngoài là nguyên nhân gây phá hủy ADN, protein, lipid làm phát sinh nhiều bệnh tật

nguy hiểm và sự lão hóa cho cơ thể. Flavonoid có bản chất polyphenol nên dễ dàng
biến đổi dưới tác động của các enzyme có trong tế bào động, thực vật. Đặc biệt
flavonoid có nhóm hyđroxyl ở vị trí ortho dễ dàng bị oxy hóa bởi xúc tác của enzyme
polyphenoloxydase và peroxydase tạo semiquynol hoặc quynol [24]. Đây là các gốc tự
do bền vững chúng có thể nhận điện tử và trở thành dạng hidroquynol. Bởi vậy các
chất này có khả năng phản ứng với các gốc tự do hoạt động và loại chúng ra khỏi cơ
thể. Quá trình được tóm tắt qua sơ đồ sau:

O
2
+ Flavonoid (khử) Flavonoid (oxy hoá)


(Hiđroquynol) (semiquynol hoặc quynol)

Ngoài ra flavonoid còn có tác dụng bảo vệ các hệ thống sinh học nhờ khả năng
tạo phức với các kim loại chuyển tiếp như Fe
+2
, Cu
+2
… hoạt hóa enzyme chống oxy
hóa và ức chế sự oxy hóa.
Polyphenoloxydase

Peroxydase
Polyphenoloxyase
Peroxydase
8

* Tác dụng giảm béo phì và lipid máu

Kết quả nghiên cứu của các nhà khoa học Nhật cho thấy khi chuột béo phì được
điều trị bằng dịch chiết giàu flavonoid từ lá Bằng lăng (Lagerstroemia specciosa L.) thì
có trọng lượng giảm đáng kể (~ 10% ) [59]. Thí nghiệm tương tự với flavonoid từ lá
Kim ngân (Lonicera japonica Thunb.) đối với chuột cống trắng uống cholesterol cũng
cho thấy có tác dụng làm giảm các chỉ số cholesterol, triglycerid, LDL-c đồng thời tăng
HDL-c [32]. Naringin (C
17
H
32
O
4
) và hesperidin (C
28
H
34
O
15
) là những flavonoid có hàm
lượng cao trên họ cam chanh (Rutaceae) đã được nhiều nhà nghiên cứu chiết xuất và
thử tác dụng trên mô hình chuột béo phì cho kết quả tốt trong việc làm hạ các chỉ số
lipid máu [33], [37].
* Tác dụng hạ glucose huyết
Một số flavonoid được tách chiết từ nguyên liệu thực vật đã được chứng minh là
có tác dụng điều hòa glucose huyết như: Quercetin có trong Đỗ trọng (Eucommia
ulmoides Oliver.) [51], Hesperidin và Naringin có trong các cây thuộc họ Rutaceae
[36], Genistein và Daidzein có trong Đậu nành (Glycine max L.) [15], Myricetin có
trong cây Vông vang (Abelmoschus moschatus) [15].

c. Hợp chất coumarin
Coumarin là dẫn chất của α- purone có cấu trúc C

6
- C
3
dị vòng chứa oxy.
Coumarin kết tinh không màu hoặc màu vàng nhạt, vị đắng, cay, có mùi thơm [28].
Tính chất hóa học đặc trưng là dễ dàng kết hợp với đường glucose tạo thành glycosid
dễ tan trong nước.
Hiện nay chúng ta biết khoảng 1500 hợp chất coumarin khác nhau khi nghiên
cứu 800 loài thực vật. Ta cũng dễ dàng tìm thấy coumarin trong tất cả các bộ phận
khác nhau của cây như: áo hạt, quả, hoa, rễ, lá, thân…Coumarin cũng có vai trò là một
nhóm chất phòng thủ hóa học hữu hiệu chống lại vi khuẩn và tác nhân có hại của môi
trường. Tuy nhiên cho tới nay con đường tổng hợp coumarin vẫn chưa hoàn toàn sáng
tỏ [37].
9

O
O

Coumarin
Trong y học dẫn xuất của coumarin có tác dụng chống co thắt, giãn nở động
mạch vành, làm bền và bảo vệ thành mạch, ngăn cản đột quỵ [37]. Một số coumarin
khác có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng khối u, trừ giun sán và giảm đau.
d. Alkaloid thực vật
Alkaloid là hợp chất chứa nitơ, đa số có nhân dị vòng và có tính kiềm, thường
gặp ở thực vật và động vật. Đa số các alkaloid trong thành phần có chứa oxy ở thể rắn
(cafein), không có oxy thường ở thể lỏng dễ bay hơi (nicotin). Alkaloid thường không
có màu, không mùi và vị đắng. Một số alkaloid có màu vàng như berberin, palmitin.
Các alkaloid ở dạng base thường không tan trong nước [37].
N
N

N
N
C H
3
C H
3
CH
3
O
O
C
a f f e i n

O
N H
H
OH
OH
M o r p h in e

N
N
C H
3
N ico tin


Trong y học nhiều thuốc chữa bệnh có thành phần alkaloid như thuốc gây kích
thích hoặc ức chế hệ thần kinh trung ương, thuốc điều hòa huyết áp, chữa rối loạn nhịp
tim…. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy các alkaloid chiết từ thực vật cũng có tác

dụng hạ glucose huyết như: Berberin (Tinosporacordifolia, Coptis sinensis), Casuarine
6-O-α- glucoside (Syzygium malaccense).
10
1.3. Bệnh béo phì (Obesity)
1.3.1. Khái niệm và phân loại béo phì [10]
Tổ chức Y tế thế giới định nghĩa béo phì là tình trạng tích lũy mỡ quá mức và
không bình thường tại một vùng cơ thể hay toàn thân đến mức ảnh hưởng tới sức khỏe.
Béo phì là tình trạng sức khỏe có nguyên nhân dinh dưỡng. "Cân nặng nên có" của mỗi
người thường ở vào độ tuổi 25-30. Hiện nay, Tổ chức y tế thế giới thườg dùng chỉ số
khối cơ thể (Body Mass Index - BMI) để nhận định tình trạng gầy béo.


Trong đó: W: Khối lượng (kg )
H: Chiều cao (m )

Bảng 1.1. Phân loại BMI của người trưởng thành châu Âu và châu Á [3]
Mức độ thể trọng Người trưởng thành châu Âu Người trưởng thành châu Á
Nhẹ cân < 18.5 < 18.5
Bình thường 18.5 – 24.9 18.5 - 22.9
Quá cân ≥ 25 – 29.9 ≥ 23
Béo phì độ 1 30 - 34.9 >23 - 24.9
Béo phì độ 2 35 - 39.9 25 – 29.9
Béo phì độ 3 ≥ 40 ≥ 30

1.3.2. Thực trạng béo phì trên thế giới và Việt Nam
Theo tổ chức y tế thế giới (WHO) hiện nay số người béo phì đã lên tới 1.7 tỉ
người [3], không chỉ gặp nhiều ở các quốc gia phát triển mà còn gặp cả ở các quốc gia
đang phát triển. Mỹ là nước có số dân mắc bệnh cao nhất thế giới, khoảng 60 triệu
người (chiếm 30% dân số), tăng gấp 3 lần so với điều tra năm 1991. Ở châu Âu, Anh là
quốc gia đứng đầu bảng với 23% dân số. Tại châu Á tỉ lệ thừa cân béo phì ở một số

11
nước như sau: Thái Lan 3.5%, Philipin 4.27%, Malaysia 3.01%, Nhật 3%, Trung Quốc
2%, Hồng Kông 3%.
Tại Việt Nam, theo tiêu chuẩn cho người châu Á, số người thừa cân béo phì
cũng tăng theo thời gian. Năm 1991 theo điều tra của Lê Huy Liệu và cộng sự thì tỉ lệ
thừa cân mắc bệnh béo phì nói chung tại Hà Nội là 1.1%. Đến năm 2000 con số này đã
là 2.62% tăng gần 2.5 lần trong vòng 10 năm (điều tra của Lê Văn Hải) [3].
Năm 2007, Viện dinh dưỡng Quốc gia điều tra trên đối tượng người trưởng
thành 25 - 64 tuổi cho thấy tỉ lệ thừa cân béo phì là 16.8% và còn có xu hướng tăng
lên. Theo Viện trưởng TS. Nguyễn Công Khẩn thì tỉ lệ này ở thành thị lớn hơn nông
thôn, ở nữ giới cao hơn nam giới. Trẻ em Việt Nam cũng có 16.3% mắc thừa cân béo
phì [19]. Hà Nội có 4.9% trẻ 4 - 6 tuổi mắc bệnh, Thành phố Hồ Chí Minh 6% trẻ dưới
5 tuổi và 22.7% học sinh tiểu học cũng rơi vào tình trạng này [52].
1.3.3.Tác hại và nguy cơ của bệnh béo phì
Chứng thừa cân và bệnh béo phì gây nhiều tác hại cho cuộc sống con người như
mất thoải mái trong sinh hoạt, giảm hiệu suất lao động, khối lượng cơ thể nặng nề kém
lanh lợi.
Người béo phì có nguy cơ bệnh tật cao hơn so với người thường do nhiễm độc
mỡ máu, tiêu biểu như:
- Bệnh tim mạch: do mỡ tạng làm tim khó co bóp và mỡ máu làm xơ cứng mạch
vành và các mạch máu khác gây nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp.
- Rối loạn lipid máu: tình trạng này rất hay gặp ở người béo bụng và có biểu
hiện đặc trưng là tăng triglycerid và lipid có hại (LDL-c), giảm lipid có lợi (HDL-c).
- Tiểu đường: béo phì toàn thân có nguy cơ mắc ĐTĐ type 2.
- Ngoài ra béo phì còn làm gia tăng nguy cơ của nhiều bệnh khác: xấu đi tình
trạng rối loạn tiền mãn kinh ở phụ nữ, suy giảm chức năng hô hấp, rối loạn hoạt động
cơ xương, ung thư, sỏi mật và các vấn đề bệnh lý tâm thần khác [2], [13], [35].
12
1.3.4. Nguyên nhân và giải pháp phòng, điều trị béo phì [10]
Nguyên nhân chính dẫn đến thừa cân béo phì là do khẩu phần và thói quen dinh

dưỡng không hợp lý, hoạt động thể lực kém dẫn đến năng lượng hấp thụ vào cơ
thể vượt quá mức cần thiết và tích lũy dưới dạng mỡ. Ngoài ra một số bệnh lý nội
tiết như: hội chứng Cushing (do hormone cortisosteroid trong cơ thể tăng quá
cao), bệnh suy tuyến giáp trạng, bệnh trứng đa nang hoặc có chứa gen béo phì di
truyền.
Để phòng bệnh béo phì có hiệu quả, mỗi cá nhân cần nâng cao nhận thức về
dinh dưỡng và hoạt động thể lực. Trên phạm vi xã hội, việc phòng bệnh cần tập trung
vào nhóm có nguy cơ cao mắc bệnh này.
Điều trị thừa cân béo phì dựa trên nguyên tắc kết hợp giữa chế độ ăn uống,
luyện tập và dùng thuốc. Trong đó thuốc và phẫu thuật chỉ dùng trong trường hợp bắt
buộc. Thuốc chống béo phì được chia làm hai nhóm lớn.
- Nhóm có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương.
- Nhóm tác dụng lên hệ tiêu hóa.
Thuốc điều trị béo phì phổ biến hiện nay là Metformin thuộc nhóm hai với tác
dụng chủ yếu là ức chế phân giải glycogen thành glucose ở gan, làm tăng tính nhạy
cảm của insulin ngoại vi, tác động hạ glucose trong khoảng 2 - 4 mmol/l, giảm HbA
1
C
đến 2%. Vì thế, Metformin được dùng cho cả bệnh nhân béo phì và tiểu đường. Tuy
nhiên thuốc cũng có một số tác dụng phụ với đường tiêu hóa, chống chỉ định với người
suy tim nặng, bệnh gan, bệnh thận và những người từng có tiền sử nhiễm toan lactic.
1.3.5. Rối loạn trao đổi lipid máu
Huyết thanh người bình thường có 5 - 7g/l lipid toàn phần bao gồm acid béo tự
do, triglycerid, cholesterol toàn phần với hai dạng cholesterol tự do và cholesterol este,
các photpholipid. Vì không tan trong nước nên lipid được vận chuyển trong máu dưới
dạng kết hợp với các protein đặc hiệu. Các acid béo tự do được vận chuyển chủ yếu bởi
albumin, các lipid khác được lưu hành trong máu dưới dạng phức hợp lipoprotein như:
13
các hạt chymomicron, VLDL, HDL, IDL, LDL. Các lipoprotein này có kích thước,
thành phần, tỉ trọng và chức năng khác nhau trong quá trình chuyển hóa lipid [8], [26],

[56].
Để đánh giá lượng mỡ trong máu người ta làm xét nghiệm với các chỉ số:
- Cholesterol toàn phần (2.9 – 5.2 mmol/l);
- Triglycerid (0.8 – 2.3 mmol/l);
- HDL-c (0.90 – 1.50 mmol/l);
- LDL-c (0.5 – 3.4 mmol/l).
Tình trạng rối loạn hoặc tăng nồng độ các thành phần lipid trong máu, hậu quả
là sự tạo thành các mảng xơ vữa gây tắc mạch làm tăng nguy cơ biến chứng tim mạch
và đột qụy, tăng các biến chứng mạch máu khác, hậu quả nặng nề nhất là dẫn đến tử
vong hoặc tàn phế gọi là rối loạn chuyển hóa [1]. Ngày nay người ta đã xem là có rối
loạn lipid máu ngay từ khi tỉ lệ thành phần của lipid máu có sự thay đổi. Khái niệm này
chỉ rõ rối loạn lipid máu có thể xảy ra từ rất sớm, ngay cả khi chưa có tăng các giá trị
tuyệt đối nồng độ của các thành phần trong máu [1]. Rối loạn này có thể tiên phát do di
truyền hoặc thứ phát sau các bệnh khác như: béo phì, ĐTĐ, nghiện rượu, suy giáp
trạng. Fredrickson căn cứ vào kĩ thuật điện di và siêu ly tâm với các thành phần huyết
thanh đã phân loại chứng tăng lipid máu thành 5 type dựa trên những thay đổi thành
phần lipoprotein. Cách phân loại này đã được WHO chính thức sử dụng vào năm 1970
[25]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh người mắc bệnh béo phì có nguy cơ cao mắc
các bệnh rối loạn lipid máu dẫn đến xơ vữa động mạch (liên quan chủ yếu đến các
lipoprotein) hoặc hiện tượng “nhiễm độc mỡ tế bào” [17], [25].
1.3.6. Mối quan hệ giữa béo phì và ĐTĐ
Béo phì và ĐTĐ là hai bệnh không truyền nhiễm nhưng nguy hiểm nhất của thế
kỉ 21. Hai căn bệnh này có mối liên quan chặt chẽ với nhau thể hiện ở chỗ tỉ lệ người
béo phì luôn tăng tương đương với số bệnh nhân bị ĐTĐ. Một cuộc khảo sát của Mỹ
gần đây đã chỉ ra rằng có tới 58% số người bị ĐTĐ type 2 được quy cho là do béo phì.
14
Béo phì liên quan tới ĐTĐ type 2 thông qua sự đề kháng insulin. Nồng độ acid béo tự
do cứ tăng 100µM thì mức đề kháng insulin tăng khoảng 5-10% [1]. Thiếu insulin dẫn
đến sự tăng trọng lượng cơ thể, tăng đường máu, cuối cùng dẫn đến bệnh ĐTĐ type 2.
Có nhiều nhân tố ảnh hưởng tới mối quan hệ giữa béo phì và bệnh ĐTĐ type 2

bao gồm: chỉ số khối cơ thể, thời gian béo phì, chế độ dinh dưỡng, sự vận động thân
thể. Một thống kê đã chỉ ra rằng những người có chỉ số khối cơ thể lớn hơn 30 kg/m
2

trong 10 năm có nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ type 2 cao gấp hai lần người bị béo phì dưới
5 năm và nếu trọng lượng cơ thể tăng một kilogam thì rủi ro về bệnh ĐTĐ type 2 tăng
4.5% [35]. Đây chính là cơ sở để Reed và cộng sự đưa ra phương pháp gây mô hình
ĐTĐ thực nghiệm ở động vật bằng cách tiêm STZ liều đơn cho chuột đã được vỗ béo
nhiều ngày [65], [69]. Tại Việt Nam, Trần Thị Chi Mai đã áp dụng phương pháp này
và đạt hiệu quả 90% chuột xuất hiện ĐTĐ với nồng độ glucose máu ≥10 mmol/l [18].
Kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy acid béo tự do có vai trò trong bệnh sinh
ĐTĐ type 2. Phần lớn người béo phì có nồng độ acid béo trong huyết tương tăng cao.
Sự tăng này ức chế quá trình hấp thu glucose ngoại vi dưới tác dụng của insulin, ức chế
sử dụng glucose của toàn cơ thể, ức chế oxy hóa glucose ở cơ [36].
ĐTĐ đặc trưng bởi sự rối loạn chuyển hóa glucid, sự rối loạn này ảnh hưởng
đến môi trường nội môi do đó kéo theo hoặc làm cho quá trình rối loạn chuyển hóa
lipid ở mỗi loại ĐTĐ mang những đặc trưng riêng. Đặc trưng chung của rối loạn
chuyển hóa lipid trong ĐTĐ là sự tăng triglycerid, giảm HDL-c và LDL-c vẫn nằm
trong giới hạn bình thường. Tuy nhiên ở ĐTĐ type 1 rối loạn tăng triglycerid sẽ
mất đi khi kiểm soát được glucose máu khác với type 2, rối loạn này có thể vẫn
kéo dài mặc dù có sự điều trị giảm glucose máu thích hợp. LDL-c của type 2 cũng
có thể tăng nhẹ và xuất hiện nhiều LDL-c với kích thước nhỏ và nặng hơn khi việc
kiểm soát glucose kém. Đây chính là yếu tố làm tăng nguy cơ bệnh xơ vữa động
mạch [17].
1.4. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (ĐTĐ)
15
Tên gọi của căn bệnh này là Diabetes mellitus. Vào thế kỷ thứ 2 sau Công
nguyên, bác sĩ Aretaios từ Kappadokie đã miêu tả nước tiểu của người bệnh có vị ngọt
như mật ong [6]. ĐTĐ là bệnh mạn tính phổ biến nhất và đang ngày càng phát triển
trên toàn cầu. Biểu hiện của bệnh là sự tăng nồng độ glucose trong máu và kéo theo

những rối loạn chuyển hóa glucid, lipid và protein, không dung nạp glucose dẫn đến
ĐTĐ. ĐTĐ cũng là nguyên nhân gây các biến chứng mù mắt, suy gan, thần kinh, tim
mạch, Nguyên nhân ĐTĐ là do tế bào β của đảo tụy Langerhan bị phá hủy mất khả
năng sản xuất insulin, một hormon điều hòa nồng độ glucose máu (ĐTĐ type 1) hoặc
do rối loạn trao đổi chất lipid - glucid dẫn đến đối kháng insulin (ĐTĐ type 2) [20].
1.4.1. Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ
Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ thay đổi theo lứa tuổi, dân tộc, các vùng địa lý khác nhau
và theo sự phát triển kinh tế của mỗi quốc gia. Những số liệu mới nhất cho thấy tỷ lệ
mắc bệnh ĐTĐ ở châu Á hiện nay đã vượt xa châu Âu, nơi vốn được xem là ổ bệnh.
Trong khi có khoảng 5% số người trưởng thành ở châu Âu mắc bệnh thì ở châu Á số
người mắc bệnh là từ 10-12% và ở những quốc gia đảo thuộc Thái Bình Dương là 30-
40%. Điều nguy hiểm là châu Á đang có chiều hướng gia tăng bệnh ĐTĐ ở lứa tuổi
thanh thiếu niên và trẻ nhỏ. Cũng theo tổ chức này thì nếu năm 2000 có 146 triệu người
mắc bệnh ĐTĐ thì năm 2010 sẽ là 220 triệu người và năm 2025 sẽ có thể lên tới 300
triệu người, chiếm 5% dân số thế giới [3].
Ớ Việt nam bệnh ĐTĐ đang phát triển với tốc độ nhanh. Điều tra năm 2001 tỷ
lệ ĐTĐ ở 4 thành phố lớn (Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, TP. Hồ Chí Minh) trong lứa
tuổi 30 – 46 là 4.1%; đến điều tra toàn quốc năm 2002 ở cùng đối tượng, tỷ lệ ĐTĐ
toàn quốc là 2.7%. Trong đó ở thành phố và khu công nghiệp là 4.4%, đồng bằng –
2.7%, trung du – 2.2% và miền núi là 2.1%. Hiện nay có khoảng trên 2 triệu người mắc
bệnh ĐTĐ, nhưng có tới 65% người bệnh không biết mình đã mắc căn bệnh này. Trong
10 năm qua, số bệnh nhân ĐTĐ đã tăng 3- 4 lần ở khu vực thành thị. Khu vực nông
thôn trước đây thường rất ít thì nay bệnh đã trở nên phổ biến [1], [3].
16
Rõ ràng ĐTĐ đang có chiều hướng phát triển nhanh chóng nhất là khu vực châu
Á. Dinh dưỡng không hợp lý dẫn đến thừa cân, béo phì và rối loạn chuyển hóa là một
trong những cơ chế quan trọng trong sinh bệnh học của rối loạn dung nạp glucose và
bệnh ĐTĐ. Hơn nữa bệnh ĐTĐ lại có nhiều biến chứng về tim mạch, thần kinh, gây
đột qụy, mù lòa, tổn thương thận, giảm tuổi thọ, Vì thế, ĐTĐ không chỉ là mối quan
tâm của ngành y tế mà còn thu hút cả sự chú ý của các nhà quản lý xã hội.

1.4.2. Chẩn đoán và phân loại bệnh ĐTĐ
Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định:
Theo ADA năm 1997 và được Tổ chức Y tế Thế giới công nhận năm 1998,
tuyên bố áp dụng vào năm 1999, ĐTĐ được chẩn đoán xác định khi có bất kỳ một
trong ba tiêu chuẩn sau:
- Tiêu chuẩn 1: glucose máu bất kỳ ≥ 11.1 mmol/l. Kèm theo các triệu chứng
uống nhiều, đái nhiều, sút cân không có nguyên nhân.
- Tiêu chuẩn 2: glucose máu lúc đói ≥ 7.0 mmol/l, xét nghiệm lúc bệnh nhân đã
nhịn đói sau 6 - 8 giờ không ăn.
- Tiêu chuẩn 3: glucose máu ở thời điểm 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp tăng
glucose máu ≥ 11.1 mmol/l.
Các xét nghiệm trên phải được lặp lại 1 - 2 lần trong những ngày sau đó [1].
1.4.3. Phân loại bệnh ĐTĐ
1.4.3.1. ĐTĐ týp 1
ĐTĐ týp 1 chiếm tỷ lệ khoảng 5 - 10% tổng số bệnh nhân ĐTĐ thế giới.
Nguyên nhân do tế bào β bị phá hủy, gây nên sự thiếu hụt insulin tuyệt đối cho cơ thể
(nồng độ insulin giảm thấp hoặc mất hoàn toàn). Các kháng nguyên bạch cầu người
(HLA) chắc chắn có mối liên quan chặt chẽ với sự phát triển của ĐTĐ týp 1 [19].
ĐTĐ týp 1 phụ thuộc nhiều vào yếu tố gen và thường được phát hiện trước 40
tuổi. Nhiều bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và trẻ vị thành niên biểu hiện nhiễm toan
ceton là triệu chứng đầu tiên của bệnh. Đa số các trường hợp được chẩn đoán bệnh
17
ĐTĐ týp 1 thường là người có thể trạng gầy, tuy nhiên người béo cũng không loại trừ.
Người bệnh ĐTĐ týp 1 sẽ có đời sống phụ thuộc insulin hoàn toàn.
1.4.3.2. ĐTĐ týp 2 [1], [19], [57], [69].
ĐTĐ týp 2 chiếm tỷ lệ khoảng 90% ĐTĐ trên thế giới, thường gặp ở người
trưởng thành trên 40 tuổi. Nguy cơ mắc bệnh tăng dần theo tuổi.
Đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt tiết insulin tương
đối. ĐTĐ týp 2 thường được chẩn đoán rất muộn vì giai đoạn đầu tăng glucose máu
tiến triển âm thầm không có triệu chứng.

Khi có biểu hiện lâm sàng thường kèm theo các rối loạn khác về chuyển hoá
lipid, các biểu hiện bệnh lý về tim mạch, thần kinh, thận…, nhiều khi các biến chứng
này đã ở mức độ rất nặng.
Đặc điểm lớn nhất trong sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 là có sự tương tác giữa yếu
tố gen và yếu tố môi trường trong cơ chế bệnh sinh. Người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 có thể
điều trị bằng cách thay đổi thói quen, kết hợp dùng thuốc để kiểm soát glucose máu,
tuy nhiên nếu quá trình này thực hiện không tốt thì bệnh nhân cũng sẽ phải điều trị
bằng cách dùng insulin.
* Sinh bệnh học ĐTĐ type 2 diễn biến qua ba giai đoạn:
- Giai đoạn 1: mặc dù nồng độ glucose trong máu vẫn bình thường, nhưng có
hiện tượng kháng insulin vì insulin tăng cao hơn mức bình thường trong máu.
- Giai đoạn 2: tình trạng kháng insulin có xu hướng nặng dần do có hiện tượng
tăng glucose huyết sau ăn.
- Giai đoạn 3: kháng insulin không đổi nhưng bài tiết insulin suy giảm gây tăng
glucose huyết lúc đói, bệnh ĐTĐ biểu hiện ra bên ngoài.
1.4.3.3. ĐTĐ thai nghén
Đái đường thai nghén thường gặp ở phụ nữ có thai, có glucose máu tăng, gặp
khi có thai lần đầu. Sự tiến triển của ĐTĐ thai nghén sau đẻ theo 3 khả năng: bị ĐTĐ,
giảm dung nạp glucose, bình thường [21].
18
1.4.3.4. Các thể ĐTĐ khác (hiếm gặp)
Nguyên nhân liên quan đến một số bệnh, thuốc, hoá chất:
- Thiếu hụt di truyền chức năng tế bào β;
- Thiếu hụt di truyền về tác động của insulin;
- Bệnh tuyến tụy ngoại tiết;
- Các bệnh nội tiết;
- Thuốc hoặc hóa chất;
- Nhiễm khuẩn;
- Những thể ĐTĐ miễn dịch trung gian ít gặp;
- Một số hội chứng di truyền kết hợp với ĐTĐ.

1.4.4. Chuyển hóa glucose và sự điều hòa glucose huyết
1.4.4.1. Trong điều kiện sinh lý
Glucose trong cơ thể có nguồn gốc chủ yếu từ thức ăn thông qua quá trình tiêu
hóa. Vào các thời điểm xa bữa ăn hoặc khi glucid thức ăn không đủ, cơ thể sẽ huy động
nguồn glucose thứ hai nhờ sự thoái hóa glycogen ở gan, cơ. Ngoài ra glucose còn có
được nhờ quá trình tân tạo glucose nhờ hệ thống enzyme đặc hiệu riêng biệt (xảy ra ở
gan, thận, ruột) từ pyruvat, lactat hay các sản phẩm trung gian của chu trình Krebs.
Glucose sau khi được hấp thu hoặc tạo thành trong cơ thể sẽ tan trong máu và
được vận chuyển vào trong tế bào nhờ các protein vận chuyển. Cuối cùng glucose sẽ
thoái hóa để tạo năng lượng hay các sản phẩm trung gian thông qua quá trình đường
phân, chu trình pentose phosphat hay con đường tạo uronic và ascorbic. Glucose dư
thừa khi nhu cầu năng lượng của cơ thể thấp lại được chuyển thành dạng glucid dự trữ
là glycogen ở gan [28]. Để duy trì nồng độ glucose ổn định trong máu cơ thể phải huy
động nhiều cơ chế, có sự xúc tác của nhiều loại enzyme khác nhau nhằm cân bằng giữa
lượng glucose đi vào máu và lượng glucose được thu nạp bởi các tổ chức. Trong đó
quan trọng nhất là việc điều hòa quá trình tân tạo glucose và quá trình thoái hóa
glucose có sự tham gia của nhiều protein vận chuyển glucose qua màng tế bào [37].
19
Glucose trong cơ thể được điều hòa ổn định bởi các hormon mà chủ yếu là các
hormon tuyến tụy nội tiết. Insulin là hormon tiết bởi các tế bào β của đảo tụy
Langerhans có tác dụng làm giảm glucose máu do làm tăng dự trữ glycogen ở gan, cơ;
ức chế quá trình tân tạo đường mới. Glucagon là hormon tiết bởi tế bào α đảo tụy, có
tác dụng ngược với insulin, nghĩa là làm tăng sự phân giải glycogen và tăng tân tạo
đường mới do đó giảm glucose huyết.
1.4.4.2. Trong trường hợp mắc bệnh ĐTĐ
ĐTĐ gây ra rất nhiều các biến chứng mạn tính cũng như cấp tính. Gần đây có
rất nhiều nghiên cứu về tác hại của glucose lên các tế bào gây ra các biến chứng của
bệnh.
Có 3 giả thiết chính:
- Chuyển hóa đường theo con đường polyol: ở người bệnh ĐTĐ do tăng glucose

máu liên tục nên chuyển hóa theo con đường này cũng tăng lên rõ rệt, kết quả tạo ra
fructose và sorbitol. Sorbitol không dễ dàng đi qua màng tế bào nên tích tụ trong tế
bào, gây hậu quả xấu lên các tế bào như:
+ Tăng áp lực thẩm thấu trong các tế bào;
+ Biến đổi hệ thống coenzim oxy hóa khử về tỷ lệ NAD
+
/NADH và
NADP
+
/NADPH làm giảm nồng độ glutathion, acid ascobic, vitamin E là các chất
chống lại các gốc tự do gây độc với các tế bào;
+ Tăng quá trình chuyển hóa myoinositol làm giảm lượng myoinositol (chất
điều hòa hoạt động của Na
+
-K
+
-ATPase), do đó gây rối loạn tính thấm của màng tế
bào.
- Đường hóa protein không cần enzim (glycation): khi tăng glucose mạn tính thì
phản ứng này trở nên mạnh tạo nên những sản phẩm tận bậc cao là AGE (Advanced
Glycosylation End products). Các sản phẩm này có thể tác động tới chức năng của
nhiều loại protein và gây tác động qua vai trò trung gian gốc tự do trong quá trình gây
nên những biến chứng mạn tính ở người ĐTĐ. AGE gắn đồng hóa trị với các protein
20
(như lipoprotein trọng lượng thấp albumin và IgG); gắn với các yếu tố thành mạch gây
rối loạn cấu trúc 3D của protein, làm biến đổi lớp anion proteoglycan làm thay đổi diện
tích trên thành mạch và tương tác với các protein vận chuyển của mạch máu. Ngoài ra
AGE còn gắn với các protein tổ chức nhất là colagen, đặc biệt là các colagen ở màng
cơ bản ở các màng đáy cần thận. Nó làm màng đáy dầy lên và phá hủy lớp hepafan
sulfat làm màng đáy cầu thận bị tổn thương khiến các lỗ lọc rộng ra. Đây là lý do xuất

hiện albumin niệu.
- Stress oxy hóa: việc tăng mạn tính glucose làm tăng các dẫn xuất của oxy có
hoạt tính, đã gây giảm các các chất có hoạt tính chống oxy hóa, làm rối loạn cân bằng
oxy hóa – khử, dẫn đến làm rối loạn chức năng tế bào.
Tóm lại toàn bộ các biến chứng của người mắc bệnh ĐTĐ là hậu quả của quá
trình tăng glucose máu mạn tính gây ra [1].
1.4.5. Biến chứng bệnh ĐTĐ
ĐTĐ nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời bệnh sẽ tiến triển nhanh
chóng và xuất hiện các biến chứng cấp và mạn tính. Bệnh nhân có thể tử vong do các
biến chứng này.
1.4.5.1. Biến chứng cấp tính
Biến chứng cấp tính thường là hậu quả của chẩn đoán muộn, nhiễm khuẩn cấp
tính hoặc điều trị không thích hợp. Ngay cả khi điều trị đúng, hôn mê nhiễm toan ceton
và hôn mê tăng áp lực thẩm thấu vẫn có thể là hai biến chứng nguy hiểm.
Nhiễm toan ceton: là hiện tượng nhiễm axit chuyển hóa, do sản xuất quá nhiều
các thể cetonic (acid β hydroxybutyric, acid acetoacetic và aceton). Rối loạn trực tiếp
gây ra nhiễm toan – ceton là sự thiếu hụt insulin một cách trầm trọng, giảm thể tích
tuần hoàn, tăng các hoocmon trong huyết thanh như catecholamin, glucagon, cortisol,
GH gây ra tăng glucose trong máu, tăng áp lực thẩm thấu huyết tương và tăng các chất
cetonic trong máu. Hôn mê do tăng cetonic là biến chứng nặng nhất ở bệnh nhân ĐTĐ
do thiếu isulin, tỷ lệ tử vong cao (8 – 18%).
21
Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose nặng,
đường huyết tăng cao. Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu chiếm 5 - 10% [20], [1], [22].
1.4.5.2. Biến chứng mạn tính
a/ Bệnh ĐTĐ và lipid máu
Nồng độ lipid và lipoprotein không bình thường là biểu hiện thường gặp ở bệnh
nhân ĐTĐ, đặc biệt là ở ĐTĐ không phụ thuộc insulin: nồng độ cholesterol và LDL
cholesterol thường cao rõ rệt, nhưng không bình thường chính là tăng lipit máu và
HDL giảm. ĐTĐ tăng triglycerid máu được đặc trưng bởi ứ đọng phần dư sau khi thủy

phân VLDL. Những tiểu phần này có tỷ trọng trung bình, là yếu tố xơ vữa động mạch.
ĐTĐ tăng triglycerid kết hợp với sự thay đổi kích thước và tỷ trọng của tiểu
phần LDL với sự tăng nồng độ của tiểu phần nhỏ. Tiểu phần nhỏ LDL có thể thúc đẩy
tiềm năng xơ vữa vì tăng sự nhạy cảm với sự oxy hóa và tăng ái lực gắn với lớp
glycosaminoglycan của động mạch [20], [1], [22].
b/ Bệnh lý mắt ở bệnh nhân ĐTĐ
Hiện nay 10% bệnh nhân ĐTĐ có bệnh lý võng mạc, sau 10 năm tỷ lệ này là 30
– 35%, sau 20 – 30 năm là 80%. Tình trạng tăng nồng độ glucose mạn tính trong máu
gây ra hiện tượng glycosyl hóa tạo thành các gốc tự do. Các gốc tự do sẽ tác dụng trực
tiếp hoặc gián tiếp dập tắt NO – chất được nội mô sản xuất có tác dụng dãn mạch phụ
thuộc nội mô. Các gốc tự do cũng làm tăng sinh tế bào cơ trơn. Hậu quả là gây ra lòng
mạch máu thắt hẹp, độ mềm mại và giãn mạch bị giảm. Giảm sự giãn mạch gây ra rối
loạn huyết động, gây tình trạng thiếu oxy tổ chức. Nguyên nhân thiếu oxy tổ chức cũng
còn do hiện tượng glycosyl hóa Hb tạo thành HbAc1, đồng thời với sự glycosyl hóa
2.3. diphotphosglycerat mutase (2.3. DPG) làm cho nồng độ 2.3. DPG giảm trong hồng
cầu, dẫn tới khả năng tách oxy ra khỏ Hb ở tổ chức giảm. Hậu quả là: – Thay đổi về
huyết động học, tăng dòng máu và giảm sự điều hòa tuần hoàn võng mạc; - Tăng tính
thấm mao mạch, gây phù và xuất tiết; - Hẹp và tắc các vi mạch kéo dài gây hiện tượng
tự sửa chữa bằng cách phát triển các mạch máu tân tạo. Tổn thương các mạch máu
22
võng mạc mắt ở bệnh nhân ĐTĐ là những biểu hiện lâm sàng rõ nhất của rối loạn các
vi mạch máu. Ở đây có hiện tượng tăng sinh trong tổ chức lưới võng mạc và các mạch
máu tân tạo, xuất huyết nhiều và rộng, có thể bong võng mạc và gây ra hiện tượng mù.
Bệnh ĐTĐ còn gây ra đục thủy tinh thể, tỷ lệ chiếm từ 22 – 30%. Đục thủy tinh
thể ở người bệnh ĐTĐ là kết quả của sự hư hỏng tính thẩm thấu của thủy tinh thể vì
hoạt động của con đường chuyển hóa polyol, glucose sẽ bị khử thành sorbitol, lượng
sorbitol tích lũy nhiều (sự khuếch tán ra ngoài thủy tinh thể rất chậm) làm tăng thẩm
thấu thủy tinh thể, từ đó ảnh hưởng đến cấu trúc hữu cơ của những protein có tính
trong suốt ở tế bào thủy tinh thể, làm tăng tỷ lệ tập trung và biến tính các protein này.
Hậu quả là tại đó xảy ra sự tăng đặc tính phân tán ánh sáng. Đó chính là hiện tượng đục

thủy tinh thể ở bệnh nhân ĐTĐ.
Theo nghiên cứu của Tô Văn Hải, Phạm Hoài Anh tại Bệnh viện Thanh Nhàn -
Hà Nội, số bệnh nhân có bệnh về mắt chiếm 72.5%, trong đó tỷ lệ bệnh võng mạc ĐTĐ
60.5%, đục thủy tinh thể 59% [16 ], [1], [22].
c/ Biến chứng thận
Biến chứng thận do ĐTĐ là một trong những biến chứng thường gặp, tỷ lệ biến
chứng tăng theo thời gian. Bệnh thận do ĐTĐ với dấu hiệu đầu tiên là tăng sự bài tiết
albumin một cách ổn định trong nước tiểu. Đây là dấu hiệu báo trước thận bị tổn
thương, sự tăng huyết áp thường kèm theo giảm mức lọc ở cầu thận sẽ dẫn đến giảm
albumin trong máu, bệnh nhân giữ nước và phù xuất hiện. Sau đó khi chức năng thận
giảm xuống, ure và creatinin sẽ tích tụ trong máu.
Bệnh thận do ĐTĐ là nguyên nhân thường gặp nhất gây suy thận giai đoạn cuối.
Với người ĐTĐ týp 1, mười năm sau khi biểu hiện bệnh thận rõ ràng, khoảng 50% tiến
triển đến suy thận giai đoạn cuối và sau 20 năm sẽ có khoảng 75% số bệnh nhân trên
cần chạy thận lọc máu chu kỳ. Khả năng diễn biến đến suy thận giai đoạn cuối của
bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ít hơn so với bệnh nhân ĐTĐ týp 1, song số lượng bệnh nhân
23
ĐTĐ týp 2 chiếm tỷ lệ rất lớn nên thực sự số bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối chủ
yếu là bệnh nhân ĐTĐ týp 2.
Để theo dõi bệnh thận ĐTĐ có thể định lượng microalbumin niệu, đo mức lọc
cầu thận, định lượng protein niệu/ 24 giờ. Ngày nay, nhiều phòng xét nghiệm chọn
phương pháp định lượng protein niệu trong mẫu nước tiểu qua đêm [20], [1], [22].
d/ Biến chứng tim - mạch
Bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ là biến chứng thường gặp và nguy hiểm.
Mặc dù có nhiều yếu tố tham gia gây bệnh mạch vành, nhưng các nghiên cứu cho thấy
nồng độ glucose máu cao làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành và các biến chứng
tim mạch khác. Người ĐTĐ có bệnh tim mạch là 45%, nguy cơ mắc bệnh tim mạch
gấp 2 - 4 lần so với người bình thường. Nguyên nhân tử vong do bệnh tim mạch chung
chiếm khoảng 75% tử vong ở người bệnh ĐTĐ, trong đó thiếu máu cơ tim và nhồi máu
cơ tim là nguyên nhân gây tử vong lớn nhất. Một nghiên cứu được tiến hành trên 353

bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là người Mỹ gốc Mêhicô trong 8 năm thấy có 67 bệnh nhân tử
vong và 60% là do bệnh mạch vành [20], [1], [22] .
Tăng huyết áp thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ, tỷ lệ mắc bệnh chung của tăng
huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ gấp đôi so với người bình thường. Trong ĐTĐ týp 2, 50%
ĐTĐ mới được chẩn đoán có tăng huyết áp. Tăng huyết áp ở người ĐTĐ týp 2 thường
kèm theo các rối loạn chuyển hoá và tăng lipid máu [4], [71].
Ngoài ra, tỷ lệ biến chứng mạch não ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 1,5 - 2 lần, viêm
động mạch chi dưới gấp 5 - 10 lần so với người bình thường.
Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Tạ Văn Bình, khoảng 80% bệnh nhân ĐTĐ
mắc thêm các bệnh liên quan đến tim mạch [20].
e/ Bệnh thần kinh do ĐTĐ
Bệnh thần kinh do ĐTĐ gặp khá phổ biến, ước tính khoảng 30% bệnh nhân
ĐTĐ có biểu hiện biến chứng này. Người bệnh ĐTĐ týp 2 thường có biểu hiện thần
kinh ngay tại thời điểm chẩn đoán.
24
Bệnh thần kinh do ĐTĐ thường được phân chia thành các hội chứng lớn sau:
viêm đa dây thần kinh, bệnh đơn dây thần kinh, bệnh thần kinh thực vật, bệnh thần
kinh vận động gốc chi [20], [22].
1.4.6. Các thuốc điều trị bệnh ĐTĐ
Đã có rất nhiều loại thuốc điều trị ĐTĐ đang được sử dụng hiện nay. Dựa vào
tác dụng và cơ chế tác dụng có thể chia chúng thành 3 nhóm chính:
- Insulin và các thuốc kích thích tế bào β bài tiết insulin như các sulfonylurea,
meglitinnide và nateglinide.
- Các thuốc cải thiện tình trạng kháng insulin ở tế bào đích như biguanide,
thiazolidinedion.
- Các thuốc chống tăng glucose huyết sau bữa ăn bằng cách ức chế enzyme phân
giải tinh bột như acarbose.
Tuy nhiên, việc sử dụng các thuốc trên còn gây ra một số tai biến và tác dụng
không mong muốn. Ví dụ, insulin gây phản ứng dị ứng, loạn dưỡng mô ở chỗ viêm,
tăng đường huyết hồi ứng; sử dụng các sulfonylurea gây dị ứng ngoài da, rối loạn tiêu

hóa, giảm bạch cầu, hạ tiểu cầu [11], [30].
Trên thế giới đã có rất nhiều bài thuốc điều trị ĐTĐ từ thảo dược theo kinh
nghiệm dân gian. Trên cơ sở đó, việc nghiên cứu thuốc điều trị ĐTĐ có nguồn gốc thảo
dược đã thu được một số kết quả. Nguyễn Thị Thanh Ngân đã chứng minh tác dụng hạ
đường huyết của dịch chiết lá Khế trên mô hình chuột gây ĐTĐ thực nghiệm bằng STZ
[19]; Nguyễn Ngọc Xuân đã chứng minh tác dụng hạ đường huyết của Thổ phục linh
(Smilax glabra) trên mô hình chuột gây ĐTĐ bởi STZ và chuột ĐTĐ type 2 do di
truyền [30]. Ngoài ra, còn rất nhiều các nghiên cứu trong và ngoài nước chứng minh
tác dụng hạ đường huyết của các phân đoạn dịch chiết hợp chất tự nhiên từ thực vật
như thân và quả Mướp đắng (Momordica charantia) [11], [27], Ba kích (Morinda
officinalis) [68], Khế tàu (Averrhoa bilimbi) [64], dây Thần thông (Tinospora
cordifolia) [70], dây Đau xương (Tinospora sinensis) [57], dây Cóc (Tinospora crispa)
25
[60]…. Cơ chế hạ đường huyết của chúng cũng đang được tìm hiểu. Nghiên cứu cho
thấy dịch chiết dây Cóc có tác dụng kích thích tế bào β bài tiết insulin; dịch chiết Mướp
đắng, dây Thần thông có tác dụng ức chế enzyme phân giải glycogen ở gan. Trong
Bằng lăng nước có chất ellagitannin được chứng minh có tác dụng cải thiện tình trạng
kháng insulin trên tế bào đích, với acid corosolic có tác dụng kích thích GLUT4 - yếu
tố vận chuyển glucose đi vào mô mỡ để chuyển hóa β- oxy hóa.
1.5. PHƯƠNG PHÁP GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THỰC NGHIỆM STZ
Streptozotocin (STZ: 2 – deoxy – 2 - (3 – metyl – 3 - nitrosoureido) – D -
glucopyranose) là chất có hoạt tính chống ung thư được chiết xuất từ nấm
Streptomyces achromogens. Khả năng gây ĐTĐ của STZ đã được phát hiện vào năm
1963. Kể từ đó STZ được sử dụng rộng rãi trong mô hình động vật ĐTĐ type 1 và type
2 phục vụ trong các nghiên cứu về thuốc [10], [51], [65].

Tùy vào liều lượng STZ và cách thức tiến hành người ta có thể gây ĐTĐ type1
hay type 2.
ĐTĐ type 1: với chuột cống trưởng thành, tiêm liều duy nhất từ 40 – 60 mg/kg
thể trọng hoặc cao hơn. Với chuột nhắt trưởng thành, tiêm liều 100 – 150mg/kg thể

trọng.
ĐTĐ type 2: với chuột cống, tiêm STZ liều 100mg/kg vào ngày đầu tiên sau khi
sinh. Với chuột nhắt có thể nuôi với chế độ dinh dưỡng giàu lượng mỡ sau đó tiêm
STZ với liều 50 - 100mg/kg.
STZ được nhận biết và xâm nhập vào tế bào β qua kênh vận chuyển glucose
GLUT2. Hoạt động của nó trong tế bào làm tổn thương và alkyl hóa ADN và cuối cùng