Nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng tại đại tràng sử dụng tá dược pectin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI







NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THANH


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC
PECTIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ





HÀ NỘI - 2015


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THANH


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC
PECTIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
ThS. Nguyễn Văn Lâm
DS. Nguyễn Thị Hồng Thúy
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào Chế
Trường Đại học Dược Hà Nội



HÀ NỘI - 2015

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Thị Minh
Huệ, ThS. Nguyễn Văn Lâm, DS. Nguyễn Thị Hồng Thúy đã luôn tận tâm hướng dẫn,
động viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện khóa luận tốt
nghiệp.

Em xin chân thành cảm ơn T.S Nguyễn Thạch Tùng, cùng toàn thể các thầy cô
giáo, các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo
điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận.
Em cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội,
các thầy cô Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia và bộ
môn Vật lý - Hóa lý đã tạo điều kiện về cơ sở vật chất và thiết bị cần thiết trong quá
trình em thực hiện khóa luận.
Cuối cùng, em xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn cổ
vũ, động viên và giúp đỡ em trong thời gian học tập và thực hiện khóa luận.
Do thời gian làm thực nghiệm, cũng như kiến thức của bản thân còn có hạn,
nên khóa luận không tránh khỏi còn nhiều thiếu sót. Em rất mong nhận được sự góp
ý của các thầy cô, bạn bè để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Em xin trân trọng cảm ơn.
Hà Nội, tháng 5 năm 2015
Sinh viên

Nguyễn Thị Phương Thanh






MỤC LỤC

MỤC LỤC 3
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 6
DANH MỤC CÁC BẢNG 7
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BIỂU ĐỒ 8
ĐT VN Đ 1

CHƯƠNG 1. TNG QUAN 2
1.1. Berberin clorid 2
1.1.1. Công thc ha học 2
1.1.2. Nguồn gc 2
1.2.3. Tính chất 2
1.2.4. Tác dụng dược lý 2
1.2.3. Chế phẩm và hàm lượng 3
1.2. Đặc điểm đại tràng và bệnh viêm đại tràng liên quan đến dạng thuốc 3
1.2.1. Đặc đim đại tràng 3
1.2.2. Bệnh viêm đại tràng và đặc đim một s nhóm thuc điều trị 4
1.2.3. Hệ giải phóng thuc tại đại tràng 5
1.3. Một số đặc điểm cơ bản của pectin phù hợp với dạng thuốc giải phóng tại
đại tràng 6
1.3.1. Nguồn gc 6
1.3.2. Cấu tạo 7
1.3.3. Phân loại 7
1.3.4. Một s kết quả nghiên cu bào chế dạng thuc giải phóng tại đại tràng
có sử dụng pectin 9
1.4. Phương pháp bao bột khô 10
1.4.1. Khi niệm 10
1.4.2. Ưu, nhược đim ca phương php bao bột khô 10
1.4.3. Phân loại phương php bao bột khô 10
1.4.4. Tm tt cc phương php bao bột khô 11
1.4.5. Một s kết quả nghiên cu bào chế dạng thuc kim soát giải phóng
bằng phương php bao bồi từ bột. 13
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
15
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 15
2.1.1. Nguyên liệu 15
2.1.2. Thiết bị 16

2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.3. Phương pháp nghiên cứu 17
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biu thị mi tương quan giữa nồng độ berberin
clorid trong môi trường nước cất, pH 1,2; dung dịch đệm phosphat pH 6,8; pH
7,4 và mật độ quang 17
2.3.2. Thử độ tan bão hòa ca dược chất berberin clorid trong cc môi trường
nước cất, pH 1,2; dung dịch đệm phosphat pH 6,8; pH 7,4 17
2.3.3. Phương php bào chế 17
2.3.4. Đnh gi chất lượng viên nhân 20
2.3.5. Đnh gi chất lượng viên bao 23
2.4. Phương pháp xử lý số liệu 24
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25
3.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ berberin clorid
trong môi trường nước, dung dịch pH 1.2, dung dịch đệm phosphat pH 6.8, pH
7.4 và mật độ quang. 25
3.2. Kết quả thử độ tan bão hòa của dược chất berberin clorid. 26
3.3.1. Lựa chọn t dược dính 27
3.3.2. Lựa chọn t lệ t dược độn 30
3.4. Xây dựng công thức viên bao berberin clorid giải phóng tại đại tràng bằng
phương pháp bao bột khô 33
3.4.1. Khảo sát loại chất hóa dẻo và lựa chọn công thc viên bao 33
3.4.2. Khảo sát một s yếu t ảnh hưởng đến khả năng kim soát giải phóng
dược chất ca viên bao 40
3.5. Đánh giá chất lượng viên bao 46
KẾT LUẬN VÀ Đ XUT 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Berberin clorid
BBR
BP
Dược điển Anh
CHD
Chất hóa dẻo
DBP
Dibutyl phthalat
DC

Dược chất
DĐVN IV
Dược điển Việt Nam IV
EC
Ethyl cellulose
GP
Giải phóng
HPMC
Hydroxypropyl methylcellulose
HPMCAS
Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat
IPM
Isopropyl myristat
KNTW
Kiểm nghiệm trung ương
PEG
Polyethylen glycol
PVP K30
Polyvinyl pyrolydon
TEC
Triethyl citrat
T
g

Nhiệt độ chuyển kính
T
lag
, t
lag
Thời gian tiềm tàng

TLVB
Tỷ lệ vỏ bao
V
Thể tích
VSV
Vi sinh vật
W
Khối lượng

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số loại polysaccarid bị phân hủy bởi hệ VSV đại tràng 4
Bảng 1.2. Một số đặc điểm chính của Pectin 8
Bảng 1.3. Một số kết quả nghiên cứu bào chế dạng thuốc kiểm soát phóng bằng
phương pháp bao bồi từ bột 14
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 15
Bảng 3.1. Mật độ quang của dung dịch BBR với các nồng độ khác nhau 25
Bảng 3.3. Bảng thiết kế công thức lựa chọn TD dnh 28
Bảng 3.4. Bảng đánh giá một số chỉ tiêu của viên nhân lựa chọn tá dược dính (n= 3)
28
Bảng 3.5. Bảng thiết kế công thức lựa chọn tỉ lệ tá dược độn 30
Bảng 3.6. Bảng đánh giá một số chỉ tiêu lựa chọn tá dược độn cho viên nhân 30
Bảng 3.7. Bảng đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nhân 32
Bảng 3.8. Bảng thiết kế công thức viên bao bồi từ bộtng chứa chất kết dính 33
Bảng 3.9. Bảng thiết kế công thức ảnh hưởng của chất hóa dẻo 34
Bảng 3.10. Đánh giá đặc điểm trong quá trình bào chế và hình thức của viên bao với
mỗi loại CHD khác nhau 34
Bảng 3.11. Bảng thiết kế công thức viên bao chứa HPMC K100M 38
Bảng 3.12. Đánh giá mức độ thuận tiện và hình thức của viên bao với công thức CT10
và CT11 38
Bảng 3.13. Công thức viên bao berberin clorid giải phóng tại đại tràng theo phương

pháp bao bột khô 40
Bảng 3.14. Đánh giá chất lượng viên bao 46





DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BIỂU ĐỒ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của berberin clorid 2
Hnh 1.2. Cấu trúc 1 đơn vị Galacturonic acid và phân tử pectin 7
Hình 1.3. Quá trình hình thành vỏ bao 11
18
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân berberin clorid 18
Hình 2.2. Sơ đồ bố trí thiết bị bao viên 19
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ BBR trong các môi trường
và mật độ quang tại bước sóng 345 nm. 26
Hình 3.2. % berberin clorid GP từ viên nhân sử dụng các tác dược dính khác nhau
29
Hình 3.3. % berberin clorid GP từ viên nhân sử dụng các tác dược độn khác nhau 31
Hình 3.4. Ảnh hưởng của CHD đến khả năng GPDC của viên bao 36
Hình 3.5. % berberin clorid GP từ viên bao sử dụng các CHD và TLVB khác nhau
37
Hình 3.6. Ảnh hưởng của HPMC K100M đến khả năng kiểm soát GPDC viên bao
39
Hình 3.7. Ảnh hưởng của tỷ lệ lớp vỏ bao đến khả năng GPDC của viên bao 41
Hình 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ đến khả năng GPDC của viên bao 42
Hình 3.9. Ảnh hưởng của thời gian ủ đến khả năng GPDC của viên bao 43
Hình 3.10. Hình ảnh bề mặt lớp vỏ bao của viên bao 44
Hình 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ enzym đến khả năng GPDC của viên bao 45

1

ĐT VN Đ
Hàng nhiều thế kỷ qua, berberin clorid đã được biết đến như một chất kháng
khuẩn tự nhiên trong việc điều trị các bệnh lý như tiêu chảy, viêm đường tiêu hóa do
vi khuẩn tả, E.coli, amip đường ruột. Theo một vài nghiên cứu gần đây, berberin
clorid còn có tác dụng tốt trong việc điều trị một số bệnh mạn tnh như tiểu đường,
viêm khớp, hạ lipid, cholesterol máu, đặc biệt là bệnh viêm đại tràng [27], [30].
Để khắc phục những hạn chế của các chế phẩm điều trị viêm đại tràng hiện nay đó
là: khó đưa thuốc tới mô đch, sinh khả dụng kém, có nhiều tác dụng phụ, viên nén
berberin clorid giải phóng tại đại tràng là một dạng bào chế mới được quan tâm nghiên
cứu.
Có nhiều hệ giải phóng dược chất tại đại tràng như: hệ phụ thuộc pH, thời gian
thuốc di chuyển, áp suất thẩm thấu và hệ phụ thuộc vào vi sinh vật đại tràng. Trong
đó, cơ chế giải phóng nhờ hệ vi sinh vật đại tràng có nhiều ưu điểm nổi bật nhờ sử
dụng một lớp vỏ ngoài chứa các polysaccarid tự nhiên như pectin, gôm xanthan,
chitosan,… an toàn với cơ thể và có tnh đặc hiệu cao [6], [14], [24].
Trong các phương pháp bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng, phương
pháp bao bồi từ bột đang thu hút rất nhiều nhà bào chế do có nhiều ưu điểm: an toàn,
không hoặc sử dụng rất ít dung môi, quy trình bao nhanh [28].
Vì vậy đề tài “Nghiên cu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng tại
đại tràng sử dụng t dược pectin” được tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Xây dựng
được công thức và quy trình bào chế viên nén berberin clorid 100 mg giải phóng tại
đại tràng sử dụng tá dược pectin bằng phương pháp bao bồi từ bột.

2

CHƯƠNG 1. TNG QUAN
1.1. Berberin clorid
1.1.1. Công thc ha học

O
O
CH
3
O
OCH
3
N
+
Cl
-
.
H
2
O
2

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của berberin clorid
 Tên khoa học: 5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-dioxa-6a-azoniaindenom(5,6-a)

anthracen clorid dihydrat.
1.1.2. Nguồn gc
 Berberin thường có trong rễ, thân rễ, thân, vỏ cây những cây thuộc chi Berberis.
Berberin có nhiều trong thân và rễ cây vàng đắng với tỷ lệ 1,5 - 3%, chiếm t nhất
là 82% so với alkaloid toàn phần [1], [4], [9].
 Berberin thường lẫn tạp chất alkaloid khác như: palmatin, jatrorrhizin. Giới hạn
tạp chất palmatin không quá 2%, jatrorrhizin không quá 5% [1].
 Dạng dược dụng: Berberin clorid, berberin sulfat.
1.2.3. Tính chất
Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị rất đắng. Tan trong nước
nóng, khó tan trong ethanol, khó tan trong cloroform, không tan trong ether [1], [9].
1.2.4. Tác dụng dược lý
Berberin clorid có tác dụng kháng vi sinh vật đường ruột như: vi khuẩn (tụ
cầu, liên cầu khuẩn), thể protozoal, vi nấm, nấm candida, nấm men, kí sinh trùng gây
bệnh đường ruột [1], [4].
3

Gần đây trong một số nghiên cứu, berberin clorid có tác dụng điều trị các bệnh
mạn tnh như tiểu đường, giảm cholesterol và triglycerid, viêm khớp, đặc biệt là bệnh
viêm đại tràng [4], [30].
Khi dùng berberin clorid không ảnh hưởng tới sự phát triển bình thường của
hệ vi sinh vật đường ruột, có thể phối hợp với một số kháng sinh để hạn chế tác dụng
phụ đối với vi sinh vật đường tiêu hóa [11], [9].
1.2.3. Chế phẩm và hàm lượng
 Chế phẩm:
Viên nén, viên nang, viên bao phim, viên bao đường chứa berberin clorid.
Thuốc nhỏ mắt điều trị viêm kết mạc, đau mắt đỏ do kích thích bên ngoài (nắng, gió,
bụi, khói).
 Hàm lượng: 10mg, 25mg, 50mg, 100mg [1], [8].
1.2. Đặc điểm đại tràng và bệnh viêm đại tràng liên quan đến dạng thuốc

1.2.1. Đặc đim đại tràng
 Giải phẫu
Đại tràng người dài xấp xỉ 125 cm, ngắn và rộng hơn ruột non. Đại tràng được
chia thành manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng xích
ma, trực tràng và hậu môn. Đường knh đại tràng giảm liên tục từ cực đại (khoảng
8,5 cm) ở manh tràng đến khoảng 2,5 cm ở đại tràng xích ma.
Thời gian lưu thuốc tại đại tràng khoảng 15 - 48 giờ [22].
 Môi trường đại tràng
- Nước và điện giải: Đại tràng có khả năng hấp thu lớn: với 2 lt nước vào đại
tràng thì có < 200 ml nước trong phân. Lưu lượng nhũ trấp từ ruột non xuống ruột
già ở người khỏe mạnh khoảng 1 - 2 lt/giờ. Sự hấp thu nước và Na
+
không đáng
kể ở manh tràng. Sự hấp thu xảy ra ở nửa đầu đại tràng [22], [6].
- pH: Giá trị pH đại tràng khoảng 5,5 - 7,8. Trong đó pH ở đại tràng lên là 6,4
± 0,6; ở đại tràng ngang là 6,6 ± 0,8 và ở đại tràng xuống là 7,0 ± 0,7. Có nhiều
yếu tố làm thay đổi pH các phần đại tràng như bệnh tật, chế độ ăn, thuốc [22], [6].
4

- Vi sinh vật đại tràng: Trong đại tràng người có khoảng 400 loài vi khuẩn với
số lượng 10
11
- 10
12
CFU/ml. Một số chủng chủ yếu Bacteroids, Bifidobacterium,
Eubacterium, Lactobacilus. Các chủng vi khuẩn này sản xuất enzym thủy phân
và enzym khử hóa như glucosidase, gluconidase, β-D fucosidase, β-D
galactosidase, nitroreductase, azoreductase, N-oxidase, sulfoxidase. Các chủng vi
khuẩn chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như chế độ ăn, bệnh tật, tuổi, thuốc [6],
[16], [22].

Dưới đây là bảng trình bày một số loại polysaccarid bị phân hủy bởi hệ vi sinh vật
đại tràng, nhờ đó có thể lựa chọn các polysaccarid ứng dụng cho dạng thuốc giải
phóng tại đại tràng một cách thch hợp [22].
Bảng 1.1. Một số loại polysaccarid bị phân hủy bởi hệ VSV đại tràng
Polysaccarid
Nhóm VSV có khả năng phân hủy
Amylose
Bacteroids, Bifidobacterium
Arabinogalactan
Bifidobacterium
Chitosan
Bacteroids
Chondroitin sulfat
Bacteroids
Cyclodextrin
Bacteroids
Dextran
Bacteroids
Guar gum
Bifidobacterium, Ruminococus
Pectin
Bifidobacterium, Bacteroids,
Eubacterium
Xylan
Bifidobacterium, Bacteroids

1.2.2. Bệnh viêm đại tràng và đặc đim một s nhóm thuc điều trị
Viêm đại tràng (Inflammatory bowel disease - IBD) là tình trạng viêm nhiễm
mạn tính, hay tái phát ở đại tràng và một phần ruột non. Bệnh gồm hai nhóm chính là
bệnh Crohn (Crohn disease - CD) và viêm loét đại tràng (ulcerative colitis - UC).

Bệnh do nhiều nguyên nhân gây ra trong đó có 4 nguyên nhân chnh: sự thay đổi môi
trường sống, đột biến gen, sự biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột, sự rối loạn trong đáp
5

ứng miễn dịch [30]. Các nhóm thuốc chnh được sử dụng trong điều trị viêm đại tràng:
nhóm thuốc chống viêm, thuốc ức chế miễn dịch, kháng sinh, chế phẩm probiotic,
thuốc điều trị triệu chứng, …[27], [30].
Các nhóm thuốc đang sử dụng hiện nay vẫn chưa là lựa chọn tối ưu bởi nguy
cơ gặp tác dụng không mong muốn cao, đáp ứng điều trị chưa hiệu quả trên toàn bộ
nhóm bệnh nhân. Vì vậy, đòi hỏi phải tìm ra những hoạt chất điều trị viêm đại tràng
có nguồn gốc thiên nhiên với dạng bào chế mới, thay thế dạng bào chế quy ước nhằm
tăng nồng độ thuốc tại mô đch tác dụng, nhờ đó giảm liều sử dụng, giảm tác dụng
không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị.
1.2.3. Hệ giải phóng thuc tại đại tràng
Hệ giải phóng thuốc tại đại tràng là một hướng mới trong việc điều trị bệnh viêm
đại tràng do có nhiều ưu điểm:
- Tăng tác dụng dược lý, giảm liều dùng và tác dụng phụ toàn thân trong điều
trị tại đch với các bệnh lý gặp ở đại tràng như táo bón, bệnh viêm đại tràng, ung
thư đại tràng, lị amip, …
- Ngăn chặn sự chuyển hóa của thuốc, tăng sinh khả dụng đối với những thuốc
khó hấp thu, bị phân hủy bởi acid dạ dày, các thuốc bị chuyển hóa bước I qua gan.
- Điều trị hiệu quả bệnh mạn tnh nhờ khả năng trì hoãn giải phóng dược chất:
bệnh hen xuyễn, đau thắt ngực, viêm khớp,…[16].
Một số khó khăn đối với dạng thuốc giải phóng tại đại tràng đó là đặc tính riêng
của đường tiêu hóa với từng cá thể như, thay đổi pH, mức độ co bóp và tháo rỗng dạ
dày, hệ vi sinh vật đường tiêu hóa, tuổi tác, giới tính có thể ảnh hưởng đến khả năng
hấp thu và giải phóng dược chất [16], [21].
Để bào chế được dạng thuốc giải phóng tại đại tràng có rất nhiều phương pháp
như: hệ phụ thuộc vào sự thay đổi pH, hệ phụ thuộc thời gian di chuyển của thuốc,
hệ phụ thuộc áp suất thẩm thấu, hệ phụ thuộc vào pH và thời gian giải phóng thuốc,

hệ giải phóng thuốc nhờ hệ vi sinh vật. Hệ vi sinh vật đại tràng có khả năng phân hủy
các polysaccarid tự nhiên, do đó dạng thuốc giải phóng tại đại tràng được tập trung
6

nghiên cứu sử dụng các polysaccarid làm chất mang hoặc tạo vỏ bao kiểm soát giải
phóng [12], [18].
Cơ chế giải phóng dược chất nhờ vi sinh vật: Quá trình lên men của các VSV
đường ruột sẽ phá hủy dần lớp vỏ bao polysaccarid, tạo những khoảng trống trên bề
mặt lớp vỏ bao, hình thành các kênh vận chuyển nước từ môi trường bên ngoài xâm
nhập vào bên trong viên nhân, vỏ bao dần được phá vỡ, dược chất được giải phóng.
Polysaccarid tự nhiên thường được sử dụng là các polyme của monosaccarid, có
rất nhiều trong tự nhiên, tồn tại nhiều cấu trúc khác nhau và nhiều đặc tính khác nhau.
Có tính ổn định cao, an toàn, không độc, có thể hút nước trương nở tạo thành gel và
bị phân hủy bởi vi sinh vật ở đại tràng. Một số polysaccarid hay dùng: chitosan,
pectin, cyclodextrin, dextran, gôm guar, inulin và amylose [7], [35]. Trong đó pectin
là một polysaccarid dùng phổ biến trên thị trường, đặc biệt trong lĩnh vực dược phẩm.
1.3. Một số đặc điểm cơ bản của pectin phù hợp với dạng thuốc giải phóng tại
đại tràng
1.3.1. Nguồn gc
Pectin là một polysaccarid tồn tại phổ biến trong thực vật, là thành phần tham gia
xây dựng cấu trúc tế bào thực vật bậc cao, phân bố chủ yếu ở các bộ phận như củ,
quả, thân [25]. Trong thực vật pectin tồn tại ở 2 dạng:
- Dạng protopectin không tan, tồn tại chủ yếu ở thành tế bào dưới dạng kết hợp
với polysaccarid araban. Có nhiều trong quả xanh, không tan trong nước, tạo cho
quả có độ cứng nhất định.
- Dạng pectin tan, tồn tại chủ yếu ở dịch tế bào. Có nhiều trong quả chn do tác
dụng của enzym protopectinase, protopectin không tan sẽ chuyển dần sang pectin
hòa tan và araban, làm giảm sự liên kết giữa các tế bào, quả trở nên mềm hơn.
Hàm lượng pectin trong củ quả khác nhau tùy thuộc vào loại quả, bộ phận, mức
độ chín: trong táo 10 - 15%, cam 20 - 50%, củ cải đường 10 - 20%. Nguồn nguyên

liệu sản xuất pectin trong thương mại củ yếu đi từ vỏ cam, quýt và một số loại táo
[25], [29], [35].
7

1.3.2. Cấu tạo
Pectin có bản chất là một polysaccarid mạch thng, dẫn xuất methyl của acid
pectin (Polyme của acid D-galacturonic, liên kết với nhau bằng liên kết 1-4 glucosid),
ngoài ra còn có thể có một số loại đường như rhamnose, galactose, arabinose và một
số loại khác với hàm lượng t hơn.
Mỗi phân tử pectin chứa từ vài trăm đến hàng nghìn đơn vị. Trọng lượng phân
tử khoảng từ 50.000 - 150.000 đvC tùy thuộc vào nguồn nguyên liệu sản xuất pectin
[25], [33].

Hnh 1.2. Cấu trúc 1 đơn vị Galacturonic acid và phân tử pectin
Các nhóm carboxyl (-COOH) có thể tồn tại dạng tự do hoặc ở dạng liên kết
este với methanol, acid acetic hoặc ở dạng muối của Na
+
, K
+
, NH
4
+
hoặc bị amid hóa
tạo thành các nhóm amid (-CO= NH
2
) [25], [33].
1.3.3. Phân loại
Các chỉ số quan trọng trong cấu trúc phân tử pectin:
- Chỉ số Methoxyl (MI): thể hiện cho phần trăm khối lượng nhóm methoxy
(-OCH

3
) có trong phân tử pectin.
- Chỉ số Este hóa (DE): thể hiện mức độ este hóa của các phân tử acid
galacturonic trong phân tử pectin.
Dựa vào các chỉ số trên phân loại pectin thành 2 nhóm chnh: HMP (High
methoxyl pectin) và LMP (Low methoxyl pectin ) [25], [29], [35].
8

Bảng 1.2. Một số đặc điểm chnh của Pectin
Loại
pectin
HMP ( High methoxyl pectin)
LMP (Low methoxyl pectin )
Chỉ số
DE/MI
DE >50% hay MI >7%
DE < 50% hay MI< 7%
Điều
kiện
tạo gel
+ pH = 3 - 4
+ Nồng độ đường >60%
+ Nồng độ pectin: 0,5 - 1%.
+ pH = 2 - 6
+ Không cần sự có mặt của
đường, cần sự có mặt của ion hóa
trị 2 như Ca
2+
, Mg
2+

+ Nồng độ pectin: Không yêu cầu
Cơ chế
hình
thành
gel
Dựa trên sự hình thành liên kết
hydro liên phân tử giữa các
nhóm carboxyl tự do trên các
phân tử pectin và giữa các nhóm
hydroxyl của các phân tử nước
lân cận.
Dựa trên khả năng tạo phức lồng
của các phân tử acid glacturonic
với các ion Ca
2+
.
Đặc
điểm
gel tạo
thành
+ Phụ thuộc vào hàm lượng
đường, acid, pectin, loại pectin
và nhiệt độ.
+ Lượng pectin nhiều quá mức
quy định sẽ làm gel cứng.
+ Khi sử dụng một lượng cố
định pectin, pH, nhiệt độ càng
giảm và hàm lượng đường càng
cao thì gel tạo thành càng nhanh.

+ Phụ thuộc vào nồng độ Ca
2+
và
chỉ số methoxyl.
+ Độ đàn hồi gel có thể tạo ra lớn
hơn so với HMP.


9

1.3.4. Một s kết quả nghiên cu bào chế dạng thuc giải phóng tại đại tràng có
sử dụng pectin
Nguyễn Thu Quỳnh và cộng sự (2012) nghiên cứu bào chế viên nén
metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập với tá dược bao là
pectin. Kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ pectin, lớp vỏ bao dày lên thì thời
gian tiềm tàng tăng nhưng không nhiều và khó kéo dài được tới 5 giờ để viên đến
được vùng đại tràng. Khi kết hợp với HPMC để bao viên, thời gian tiềm tàng của viên
tăng lên đáng kể. Công thức vỏ bao kết hợp pectin và HPMC K100M tỉ lệ 1:1, tỉ lệ
lớp vỏ bao so với viên nhân 350% có t
lag
bằng 10 giờ, đạt yêu cầu đề ra với viên nén
giải phóng tại đại tràng [6].
Phạm Thị Thanh Tâm và cộng sự (2014) nghiên cứu bào chế viên nén
metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột với tá dược
bao là pectin. Kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ pectin:HPMC, lớp vỏ bao
dày lên thì thời gian tiềm tàng tăng lên. Công thức vỏ bao kết hợp pectin:HPMC
K100M tỷ lệ 2:1, tỷ lệ vỏ bao so với viên nhân là 100% có t
lag
bằng 7 giờ, đạt yêu cầu
đề ra với viên nén giải phóng tại đại tràng [7].

Timucin Ugurlu và cộng sự (2007) đã nghiên cứu bào chế viên bao dập nisin
sử dụng kết hợp HPMC và pectin làm thành phần bột bao. Kết quả nghiên cứu cho
thấy khi thay đổi tỷ lệ HPMC:pectin khả năng kiểm soát giải phóng của vỏ bao thay
đổi theo. Đối với vỏ bao chỉ chứa pectin, khả năng kiểm soát giải phóng của vỏ bao
kém hơn do khả năng trương nở và hòa tan trong môi trường nước dẫn đến vỏ bao
nứt nhanh, giải phóng dược chất sớm hơn (<7 giờ). Đối với vỏ bao có hàm lượng
HPMC 100%, thời gian thuốc giải phóng chậm (>15 giờ), vượt quá thời gian thuốc
tồn tại trong đường tiêu hóa. Vì vậy nghiên cứu bào chế viên bao kiểm soát giải phóng
tại đại tràng, thay đổi tỷ lệ HPMC:pectin tới tỷ lệ thích hợp có thể đạt được kết quả
như mong đợi [32].
Jaleh Varshosaz và cộng sự (2011) nghiên cứu bào chế pellet Budesonid bao
phim với pectin giải phóng tại đại tràng. Trong nghiên cứu này, pellet Budesonid
được bao một lớp vỏ bao bảo vệ có sự kết hợp của pectin với Eudragit RS30D,
10

Eudragit NE30D. Kết quả nghiên cứu invitro cho thấy, pellet đạt được độ ổn định
trong các môi trường pH 1,2 (2 giờ); pH 7,4 (4 giờ) và trong môi trường pH 6,8 không
có sự hiện diện của các vi sinh vật đường ruột, pellet kéo dài giải phóng lên tới 18
giờ. Đánh giá tiếp theo trên mô hình ruột chuột, được gây viêm bởi acid
trinitrobenzenesulfonic so với các phương pháp điều trị khác. Khả năng giải phóng
dược chất của pellet Budesonid bao trong môi trường đại tràng phụ thuộc rất nhiều
vào tỷ lệ polyme:pectin và bề dày vỏ bao. Hiệu quả điều trị viêm đại tràng trên chuột
cũng mang lại kết quả cao hơn so với các phương pháp khác [34].
1.4. Phương pháp bao bột khô
1.4.1. Khi niệm
Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên dạng
bào chế rắn, sử dụng nhiệt trong quá trình ủ để tạo thành một lớp vỏ bao, không hoặc
sử dụng rất t dung môi [16], [20], [26].
1.4.2. Ưu, nhược đim ca phương php bao bột khô
 Ưu điểm:

- Tiết kiệm dung môi, giảm chi ph sản xuất.
- Tạo được các vỏ bao theo mục đch khác nhau: bao tan ở ruột, giải phóng kéo
dài, tác dụng tại đch.
- Phù hợp với các dược chất nhạy cảm với ẩm, có mùi vị khó chịu [15], [16].
 Nhược điểm:
- Hình thức viên bao bồi từ bộtng đp mắt.
- Khó khăn trong việc lựa chọn polyme và chất hóa dẻo thch hợp
- Khó đảm bảo độ dày lớp vỏ bao đồng đều [16], [20].
1.4.3. Phân loại phương php bao bột khô
Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, có thể chia thánh các
loại như sau:
- Bao bồi từ bột hay bao bột khô có chất hóa dẻo (Plasticizer - dry - coating).
- Bao bột khô dựa trên kết dnh nhiệt (Heat - dry - coating).
- Bao bột khô tĩnh điện (Electrostatic coating).
11

- Bao bột khô chất hóa dẻo - tĩnh điện - kết dnh nhiệt (Plasticizer - electrostatic
- heat - dry - coating hay PEH - dry - coating) [16], [20], [26].
1.4.4. Tm tt cc phương php bao bột khô
a) Bao bồi từ bột hay bao bột khô có chất hóa dẻo
 Nguyên tắc:
Phun đồng thời chất hóa dẻo và bột polyme lên bề mặt viên nhân (viên nén
hoặc pellet). Chất hóa dẻo sẽ làm ướt bột polyme và bề mặt viên, tạo điều kiện thuận
lợi cho bột polyme bám dính trên bề mặt viên nhân.
Lượng chất hóa dẻo thường dùng là 10 - 40% so với khối lượng polyme. Viên
bao sau đó được ủ ở nhiệt độ trên nhiệt độ chuyển kính của polyme trong khoảng thời
gian thích hợp, chất hóa dẻo được khuếch tán vào trong cấu trúc của polyme, xảy ra
quá trình chảy lỏng và tái cấu trúc; vỏ bao polyme hình thành.
Một số nghiên cứu cho rằng, phun một lượng nhỏ nước hoặc dung dịch HPMC
hay phối hợp thêm một loại HPMC vào thành phần bột bao có thể làm tăng khả năng

kết dính và hình thành vỏ bao, đồng thời đảm bảo lớp vỏ bao toàn vn trong quá trình
ủ. Để vỏ bao đp, nhẵn bề mặt, yêu cầu thành phần bột bao có kch thước nhỏ, mịn;
nồng độ chất hóa dẻo sử dụng tương đối cao và Tg của polyme thấp. Quá trình hình
thành vỏ bao được mô tả trong hình 1.3 [16], [20], [28].

Hình 1.3. Quá trình hình thành vỏ bao
 Thiết bị sử dụng: Máy sấy tầng sôi, nồi bao truyền thống, nồi bao đục lỗ, [20].
 Ưu điểm: Dễ thực hiện, thiết bị đơn giản.
 Nhược điểm: Bề mặt lớp vỏ bao khó đồng nhất, hình thức viên bao xấu, yêu cầu
kinh nghiệm của người bào chế.
b) Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt (Heat-dry-coating).
12

 Nguyên tắc:
Hạt polyme được liên kết với nhau trên bề mặt viên nhân dưới tác động của nhiệt
độ cao được duy trì trong thiết bị bao (máy tạo cầu), không sử dụng thêm bất kì loại
chất hóa dẻo hay dung môi nào. Polyme nóng chảy nhờ một đèn hồng ngoại đặt trên
đỉnh của máy tạo cầu hình thành lên sự kết dính giữa các hạt polyme với nhau và với
bề mặt viên nhân [20].
 Thiết bị sử dụng: Máy tạo cầu [20].
 Ưu điểm: Quá trình bao diễn ra trong thời gian ngắn.
 Nhược điểm:
- Bề mặt vỏ bao khó đồng nhất, cần tiêu tốn năng lượng cấp nhiệt cho polyme
được nóng chảy.
- Không thch hợp với dược chất không bền với nhiệt độ cao
c) Bao bột khô tĩnh điện (Electrostatic coating).
 Nguyên tắc:
Sự bám dính của polyme lên bề mặt viên nhân dựa trên lực hút tĩnh điện giữa
các thành phần mang điện tích trái dấu.
Để tiến hành theo phương pháp trên, yêu cầu bột bao và viên nhân phải có tính

chất dẫn điện hoặc được tch điện theo các phương pháp khác nhau như làm ướt bằng
nước hoặc để viên trong môi trường ẩm trước khi bao. Ngoài ra bề mặt viên nhân có
thể được làm thay đổi điện tích bằng cách phun lên bề mặt dung dịch có mang điện
tch như muối amoni bậc bốn, muối clorid, trong dung môi dễ bay hơi hoặc bổ sung
thêm một số tá dược trong thành phần viên nhân như muối dicalciphosphat, canxi
clorid,… để thay đổi tính dẫn điện cho viên nhân [20].
 Thiết bị sử dụng: Cấu tạo phức tạp.
 Ưu điểm: Bề dày của lớp vỏ bao thấp, vỏ bao đồng nhất, hình thức viên bao đp.
 Nhược điểm:
- Thiết bị có cấu tạo phức tạp, cần trình độ kĩ thuật cao, chưa phổ biến.
- Bột bao chủ yếu là các polyme nên khả năng tch điện kém, khả năng kết dnh
giữa các hạt kém [25].
13

d) Bao bột khô chất hóa dẻo - tĩnh điện - kết dính nhiệt (Plasticizer – electrostatic
heat - dry - coating hay PEH - dry - coating)
 Nguyên tắc: Sử dụng kết hợp cả ba yếu tố chất hóa dẻo, lực hút tĩnh điện và kết
dnh nhiệt để hình thành lớp vỏ bao.
 Cách tiến hành:
- Bước 1: Viên nhân được làm nóng trong một nồi bao được nối đất.
- Bước 2: Phun bột nguyên liệu và chất hóa dẻo liên tục lên viên nhân bằng một
sung phun tĩnh điện trong một khoảng thời gian nhất định.
- Bước 3: Ủ viên để lớp vỏ bao hình thành liên tục và đồng nhất. Duy trì nhiệt
độ trong nồi bao trong suốt quá trình thực hiện thao tác.
 Ưu điểm: Bề dày của lớp vỏ bao thấp, vỏ bao đồng nhất.
 Nhược điểm: Thiết bị có cấu tạo phức tạp, chi ph cao [7], [20].
Trong các phương pháp bao bồi từ bột trên, phương pháp bao bồi từ bột có
quy trình bao bồi từ bộtng phức tạp và trang thiết bị sử dụng đơn giản. Do vậy, với
điều kiện hiện có tại cơ sở, phương pháp bao bồi từ bột được chọn để nghiên cứu bào
chế viên nén berberin clorid 100 mg giải phóng tại đại tràng sử dụng tá dược pectin.

1.4.5. Một s kết quả nghiên cu bào chế dạng thuc kim soát giải phóng bằng
phương php bao bồi từ bột.
Với nhiều thuận lợi về mặt thiết bị, bào chế được các dạng thuốc có khả năng
kiểm soát giải phóng dược chất tốt, an toàn với môi trường và người nghiên cứu.
Phương pháp bao bồi từ bột ngày càng được quan tâm chú ý, nhiều nghiên cứu đã
được thực hiện.
Một số kết quả nghiên cứu bào chế dạng thuốc kiểm soát giải phóng bằng
phương pháp bao bồi từ bột được tóm tắt trong bảng 1.3.





14




Bảng 1.3. Một số kết quả nghiên cứu bào chế dạng thuốc kiểm soát phóng
bằng phương pháp bao bồi từ bột
Dược chất
Nguyên liệu
Dạng bào chế
Năm
Propanolol
hydrochlorid [24]
Polyme: Eudragit
RS,EC
CHD: TEC
Giải phóng kéo

dài (GPKD)
2003

Theophylin [17]
Polyme: HPMCAS
CHD: TEC
Bao tan ở ruột
2008

Ibuprofen [19]
Polyme: Eudragit EPO
CHD: Glycerol
Viên giải phóng
nhanh
2010
Theophylin [23]
Polyme: EC, HPMC
CHD: Triacetin, TEC
GPKD
2011
Theophylin [19]
Polyme: Eudragit RL
CHD: nước
GPKD
2013
Acid ascorbic [14]
Polyme: PE
Viên bao bảo vệ
2014
Acetaminophen [13]

Polyme: Sáp carnauba
Viên bao bảo vệ
2015

Như vậy, dựa trên các đặc tính trên của pectin và khả năng phân hủy pectin
của hệ vi sinh vật đại tràng, cũng như những ưu điểm của phương pháp bao bột khô,
tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng tại đại tràng theo
phương pháp bao bột khô, có sử dụng pectin trong thành phần vỏ bao, để tạo tín hiệu
sinh học khơi mào giải phóng dược chất khi thuốc tới vị tr đch tác dụng là đại tràng.




15

CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu
Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu được tóm tắt trong bảng 2.1
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Acid hydrocloride đặc
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
2
Aerosil

Trung Quốc
Nhà sản xuất
3
Avicel PH 101
Đài Loan
BP 98
4
Berberin clorid
Trung Quốc
BP 98
5
Dibutyl phthalat
Trung Quốc
BP – 2009
6
Dinatri hydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
7
Enzym Pectinex
Đức
Nhà sản xuất
8
Erapac
Trung Quốc
BP 98
9
Ethanol 96%
Việt Nam
DĐVN IV

10
HPMC E6
Trung Quốc
Nhà sản xuất
11
HPMC K100M
Trung Quốc
Nhà sản xuất
12
Isopropyl myristat
Trung Quốc
Nhà sản xuất
13
Ispropanol
Việt Nam
DĐVN IV
14
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
15
Magnesi stearate
Trung Quốc
Nhà sản xuất
16
Pectin 104
Đức
BP 98
17
PEG 400

Trung Quốc
Nhà sản xuất
18
PVP K30
Trung Quốc
BP 98
19
Talc
Trung Quốc
Nhà sản xuất

16

2.1.2. Thiết bị
- Bể lắc điều nhiệt Labtech.
- Bể siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức).
- Bơm chân không.
- Cân kỹ thuật SARTORIUS TBH20.
- Cân phân tích Sartorius BP 121S.
- Máy dập viên tâm sai Korsch model VFD007S21A, bộ chày cối Φ8.
- Máy đô độ cứng ERWEKA TBH200.
- Máy đo pH INOLAB.
- Máy đo quang Hitachi U - 1800.
- Máy khuấy từ Kika - Werke (Đức).
- Máy ly tâm MIKRO 220R.
- Máy thử hoà tan Erweka DT 60.
- Máy xác định độ ẩm nhanh Precica.
- Máy xác định độ mài mòn PHARMATEST PTF 20E (Đức).
- Nồi bao truyền thống.
- Tủ sấy BINDER, HERAEUS.

- Một số thiết bị khác.
2.2. Nội dung nghiên cứu
 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén berberin clorid 100mg giải
phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột.
 Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của chất hóa dẻo tới khả năng GPDC của viên bao.
 Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian sấy tới đặc tnh lớp bao và
khả năng kiểm soát của viên bao.