Báo cáo y khoa: "Nghiên cứu bào chế viên nén Berberin giải phóng tại đích đại tràng" potx

Tạp chí y - dợc học quân sự số 8-2010


7
Nghiờn cu bo ch viờn nộn Berberin gii phúng ti ớch i
trng

V Bỡnh Dng*; Nguyn Trng ip*
Nguyn Th Thu*; Hong Vn Lng*
Tóm tắt
Mc ớch ca ti l nghiờn cu dng thuc gii phúng ti ớch i trng ca berberin clorid
bng cỏch s dng gụm guar - cht b phõn hu bi vi sinh vt i trng-lm tỏ dc mng bao. Kt
qu nghiờn cu cho thy: vi cụng thc mng bo la chn gm: gụm guar 60% v HPMC 40%
khi lng mng, dc cht gn nh khụng gii phúng ti mụi trng pH = 1 v pH = 7,4 sau 5 gi.
Tuy nhiờn, khi chuyn sang mụi trng pH = 7,4; b sung 25% dch i trng ln, sau 10, 15, 17 gi,
t l gii phúng dc cht ln lt l 45,24%; 72,44%; 83,12%, sau 20 gi, dc cht gn nh gii
phúng hon ton t 99,32%. Viờn nộn bo ch t tiờu chun ca DVN IV v USP 30.
* T khoỏ: Berberin; Gii phúng ti ớch i trng.

Study on manufacture of colon targeted drug delivery systems
for berberin tablet

SUMMARY
The aim of the present study is to develop colon targeted drug delivery systems for berberin using
guar gum disintegrated by colon microorganism as a carrier. All the formulations complied with
requirements of 24
th
USP and 3
rd
Vietnam Pharmacopoeia and were subjected to in vitro drug
release studies. The amount of berberin released from tablets at different time intervals was

estimated by UV spectrometry method. The result of evaluation showed that the most suitable coat
contained 60% of guar gum and 40% of HPMC. Berberin werent released from the formulation within
5 h of the dissolution study in the pH 1 and pH 7.4 environment. After 10h, 15h, 17h and 20h of of
the dissolution study in pH 7.4 environment added 25% of pig colonic fluids, amount of berberin were
released 45.24%, 72.44%, 83.12% and 99.32%, respectively.
* Key words: Berberine; Colon targeted drug delivery.

ặt vấn đề
Thuc tỏc dng ti ớch i trng l
dng bo ch hin i, cú kh nng a
dc cht tp trung ti i trng, m bo
nng dc cht ti a ti ni b bnh,
gúp phn nõng cao hiu qu iu tr. ng
thi gim liu dựng, gim tỏc dng khụng
mong mun v c tớnh ca thuc vi c

th. õy l hng nghiờn cu mi, ha
hn mang li hiu qu iu tr cao v thu
hỳt s chỳ ý ca cỏc nh bo ch [1].
Berberin l hot cht cú ngun gc thc
vt, d kim, r tin, an ton, cú tỏc dng
iu tr tt cỏc bnh tiờu chy, nhim khun
ng rut, au mt ht c bit, vi
bnh lý viờm i trng. Tuy nhiờn, vic
a

* Học viện Quân y
Phản biện khoa học: PGS. TS. Nguyễn Văn Minh
Tạp chí y - dợc học quân sự số 8-2010

8
thuc ti i trng rt khú do thuc phi
qua d dy, rut non nờn d gii phúng v
hp thu vo vũng tun hon chung, lm
gim nng dc cht ti i trng, gim
hiu qu iu tr. Vỡ vy, bo ch dng gii
phúng ti ớch i trng l cn thit, nhm
tng nng thuc v tit kim chi phớ.
Trong bi ny, chỳng tụi thụng bo kt qu
nghiờn cu bo ch viờn nộn berberin gii
phúng ti i trng bng cỏch s dng h
tỏ dc b phõn hu bi h vi sinh vt.

Nguyên vật liệu và
phơng pháp nghiên cứu

- Mng bao c bo ch theo phng
phỏp dp nộn: trn cỏc thnh phn mng
bao gm gụm guar v HPMC thnh hn
hp ng nht, cho mt phn tỏ dc
mng bao vo ci, thờm tip nhõn viờn vo
chớnh gia ci, thờm phn cũn li ca tỏ
dc mng bao. Dp viờn chy ci ỉ9 vi
tỏ dc mng bao, lc nộn 8 - 10 kg. Kho
sỏt, la chn t l cỏc tỏ dc mng bao
nhm mc ớch d
c cht khụng gii phúng
mụi trng d dy, rut non m ch gii
phúng dc cht ti i trng.

1. Nguyờn vt liu, thit b.
- Berberin clorid (DVN IV), gụm guar
(nh sn xut); HPMC E15 (USP 30), PVP
(BP 2.000) v cỏc tỏ dc, dung mụi t tiờu
chun dc dng v tiờu chun phõn tớch
- Mỏy th ho tan gi quay SR8 plus
(M), mỏy dp viờn tõm sai Krosh (c),
mỏy quang ph UV-VIS Cintra 40 (Australia),
mỏy th ró Claver 50.
2. Phng phỏp nghiờn cu.
* Phng phỏp nh lng berberin:
Duy trỡ berberin clorid trong cỏc mụi
trng pH khỏc nhau, nh lng bng
phng phỏp o quang ph hp th t ngoi
bc súng 345 nm, da vo cỏc
ng
chun tng quan tuyn tớnh gia mt
quang v nng berberin trong tng mụi
trng nh lng nng berberin.
* Phng phỏp bo ch viờn nộn bao
berberin clorid 100 mg:
- Bo ch nhõn viờn: nhõn viờn c
bo ch theo phng phỏp to ht t:
trn dc cht v tỏ dc thnh bt kộp,
to ht m vi cn PVP 5%, xỏt ht qua rõy
1 mm, sy sa ht; trn tỏ dc trn. Dp
viờn vi chy ci ỉ7, l
c nộn 5 - 6 kg.
Kho sỏt t l tỏ dc siờu ró vi iu kin
nhõn viờn ró trong 60 giõy.

* Phng phỏp ỏnh giỏ kh nng gii
phúng dc cht [2,3]:
- Mỏy th hũa tan kiu gi quay (mỏy
1); tc khuy 100 vũng/phỳt; nhit :
37,0 0,5C.
- Mụi trng th: tin hnh trờn 3 mụi
trng:
+ Mụi trng: pH = 1 (mụi trng d
dy) o trong 2 gi.
+ Mụi trng 2: m phosphat pH = 7,4
(mụi trng rut non) o trong 3 gi
tip
theo.
+ Mụi trng 3: m phosphat pH = 7,4,
b sung 25% dch i trng ln, sc khớ
CO
2
liờn tc, o trong 15 gi tip theo.
Sau 2, 5, 10, 15, 17, 20 gi, ly mu v
tin hnh xỏc nh lng dc cht gii
phúng.
* Phng phỏp x lý kt qu nghiờn
cu: s dng toỏn thng kờ y hc v phn
mn Excel 2003.
Tạp chí y - dợc học quân sự số 8-2010


9
Kết quả nghiên cứu
1. Kt qu kho sỏt la chn cụng thc nhõn viờn.

Vi mc ớch to ra c nhõn viờn khi viờn ti i trng dc cht c gii phúng, ho
tan nhanh v nng gõy tỏc dng iu tr. Tin hnh kho sỏt nh hng ca hm lng tỏ
dc siờu ró tinh bt bin tớnh (sodium starch gluconat). Bo ch 4 cụng thc vi hm lng
sodium starch gluconat ln lt l 3% (M1), 6% (M2), 9% (M3) v 12% (M4).
Bng 1: Kt qu kho sỏt nhõn viờn.

Công thức

Tiêu chuẩn
M1 M2 M3 M4
Hỡnh thc t t t t
Lc dp viờn (kg) 4 - 6 4 - 6 4 - 6 4 - 6
Thi gian ró 7 1 phỳt 4 0,5 phỳt 50 10 giõy 30 10 giõy
Hm lng (%) 97,62 1,24 97,81 0,83 98,54 0,75 98,58 1,05
ho tan (%) - - 82,04 0,84 83,58 1,08

Tt c cỏc cụng thc u t tiờu chun v
hỡnh thc v hm lng dc cht trong viờn.
ho tan > 80% sau 60 phỳt th. Trong ú,
ch cụng thc M3 v M4 t tiờu chun viờn ró
trong 1 phỳt. Th hũa tan ca viờn bo ch
theo cụng thc M3, M4 thy u gii phúng >
80% sau 30 phỳt. Tuy nhiờn, viờn bo ch
theo cụng thc M4 b hỳt m nhanh, nh
hng ti bn c hc ca viờn khi bo
qun lõu ngy. Vỡ vy, la chn M3 lm
nhõn viờn bo ch viờn nộn berberin gi
i
phúng ti ớch i trng.
2. Kt qu kho sỏt la chn cụng thc

mng bao.
Trong nghiờn cu ny, s dng gụm
guar l tỏ dc chớnh iu khin gii phúng
dc cht ti i trng theo c ch phõn
hu ca vi sinh vt cú trong i trng. ng
thi s dng thờm HPMC E15 nhm to h
ct tỏ dc iu khin kh nng gii phúng
dc cht. Kho sỏt t
l gụm guar v
HPMC trong cụng thc mng bao. o kh
nng gii phúng dc cht trong 03 mụi
trng khỏc nhau

Bng 2: Thnh phn t l tỏ dc mng bao kho sỏt.

Tỷ lệ (%) các thành phần trong công thức mng bao
Công thức
Gụm guar HPMC Talc Mg stearat
Khối lợng vỏ
bao (mg)
L1 20 80 2 1 175
L2 30 70 2 1 175
L3 40 60 2 1 175
L4 50 50 2 1 175
L5 60 40 2 1 175
L6 70 30 2 1 175
L7 80 20 2 1 175
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2010

10
Bảng 3: % dược chất giải phóng theo thời gian của các công thức màng từ L1 - L7.

PhÇn tr¨m (%) d−îc chÊt gi¶i phãng theo thêi gian (n = 6)

C«ng
thøc
2 giờ 5 giờ 10 giờ 15 giờ 17 giờ 20 giờ

L1 10,04 ± 1,14 34,26 ± 3,09 75,17 ± 2,35 90,23 ± 4,2 97,18 ± 3,13 99,21 ± 3,03
L2 7,84 ± 1,18 23,71 ± 1,5 68,78 ± 2,4 86,61 ± 1,5 96,25 ± 1,35 99,78 ± 1,02
L3 5,58 ± 1,05 17,49 ± 0,2 57,02 ± 2,18 83,95 ± 0,3 92,62 ± 2,53 99,89 ± 2,02
L4 2,18 ± 1,24 6,05 ± 0,37 52,41 ± 1,21 77,46 ± 1,7 85,95 ± 1,92 99,92 ± 1,03
L5 0,72 ± 0,67 2,84 ± 0,46 45,24 ± 1,32 72,44 ± 2,1 83,12 ± 1,65 99,32 ± 2,15
L6 0,69 ± 0,13 1,23 ± 1,23 18,85 ± 2,41 45,13 ± 4,29 57,25 ± 3,01 70,46 ± 1,26
L7 0,47 ± 0,07 1,15 ± 1,26 14,15 ± 1,68 34,43 ± 2,81 45,32 ± 1,75 51,23 ± 1,22

- Trong 2 giờ đầu (môi trường acid pH = 1)
ở tất cả các công thức đều giải phóng rất
thấp từ 0,47 - 10,4%. Tuy nhiên, đến giờ
thứ 5 (môi trường đệm phosphat pH = 7,4)
công thức từ L1 đến L3 giải phóng > 10%
lượng dược chất mà chưa cần đến sự tác
động của vi sinh vật từ đại tràng lợn. Trong
khi các công thức L4, L5, L6 và L7 có lượng
dược chất giải phóng < 10%.
Khi có bổ sung dịch đại tràng lợn vào
môi trường thử, ở gi
ờ thứ 10 (5 giờ trong
môi trường dịch đại tràng) công thức L6 và

L7 giải phóng dược chất < 20% và L5 giải
phóng < 50%, các công thức còn lại đều
giải phóng > 50%. Ở giờ thứ 20, các công
thức từ L1 đến L5 giải phóng > 90% lượng
dược chất, còn L6 giải phóng 70,46% và L7
giải phóng 51,23%.
Theo tiêu chi thiết kế viên giải phóng tại
đại tràng, dược chất không được giải phóng
ở dạ dày và ruột non thì L5 đạt yêu cầu
(sau 2 giờ tại pH = 1 giải phóng 0,72%, sau
5 giờ tạ
i pH = 7,4 giải phóng 2,84%), nhưng
phải giải phóng kéo dài và liên tục tại đại
tràng (sau 10, 15, 17, 20 giờ tại môi trường
có dịch đại tràng, tỷ lệ dược chất giải phóng
lần lượt là 45,24%; 72,44%; 83,12%; 99,32%).
3. Kết quả so sánh khả năng giải
phóng dược chất trong môi trường có
và không có dịch đại tràng.
Để đánh giá sự khác biệt và khẳng định
giải phóng chất đối với viên berberin clorid
giải phóng tại đại tràng theo cơ chế vi sinh
vật hay c
ơ chế rã, tiến hành đo giải phóng
dược chất công thức L5 trên mô hình thử
không có dịch đại tràng và mô hình thử bổ
sung dịch đại tràng sau 5 giờ.
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2010

11
Bảng 4: % berberin clorid giải phóng của viên L5 trong môi trường không có và có dịch
đại tràng.


% d−îc ch Êt gi¶i phãng (n = 6)
M«i tr−êng
2 giờ 5 giờ 10 giờ 15 giờ 17 giờ 20 giờ
1 Không có dịch
đại tràng
0,63 ± 0,15 2,35 ± 1,01 4,08 ± 1,45 7,62 ± 1,24 12,07 ± 1,16 25,16 ± 1,09
2 Có dịch đại
tràng từ giờ
thứ 5
0,70 ± 0,77 2,91 ± 0,52 42,38 ± 2,56 70,78 ± 2,52 80,67 ± 2,45 99,45 ± 3,15
p
1-2
> 0,05 p
1, 2
< 0,05

0
20
40
60
80
100
120
2 5 10 15 17 20
thời gian (giờ)

% B.Cl giải phóng
% berberin clorid
Không có DĐT
Có DĐT


Đồ thị 1: Biểu diễn % berberin clorid giải phóng theo thời gian
của công thức L
5
trong môi trường có và không có dịch đại tràng lợn.

Tạp chí y - dợc học quân sự số 8-2010

Trong 5 gi u, cú s khỏc bit rừ rt v phn trm dc cht gii phúng gia 2 mụ
hỡnh th (p > 0,05). Tuy nhiờn, sau 5 gi mụ hỡnh cú b sung dch i trng, dc cht
gii phúng tng nhanh v ln hn so vi mụi trng khụng b sung dch i trng, s khỏc
bit cú ý ngha thng kờ (p < 0,05). Nh vy, c ch gii phúng dc cht ca cụng thc
L
5
do s phõn hu mng bao di tỏc dng ca vi sinh vt l ch yu, ch khụng phi theo c
ch ró thụng thng. Kt qu ny phự hp vi nghiờn cu v gụm guar b phõn hu bi vi
sinh vt ti i trng.

Bàn luận
Viờn gii phúng ti ớch i trng l dng bo ch mi, cú nhiu u im. Tuy nhiờn, vic
a dc cht n c i trng khú, do thuc phi i qua mt chng ng di ca h
thng tiờu hoỏ, nh hng ca men, pH, tỡnh trng thc n khc phc tỡnh trng ny,
cỏc nh khoa hc ó nghiờn cu nhiu phng phỏp a dc cht gii phúng ti ớch i
trng nh: da vo thi gian lu ca thuc ti ng tiờu hoỏ, da vo bc thang pH
ng tiờu hoỏ, da vo ỏp sut thm thu, c bit cỏch thc a thuc da vo h vi

sinh v
t i trng cú tớnh n nh cao [1, 2]. Nhiu nghiờn cu trc õy ó s dng cỏc
polysaccarid t nhiờn nh gụm guar, dextrin, chitoxan, peptin trong bo ch h a thuc
gii phúng ti i trng. Trong s cỏc polysaccrid b phõn hu bi vi sinh vt i trng, gụm
guar l cht hay c s dng [5, 6]. Tuy nhiờn, gụm guar thng s dng kt hp vi
avicel, CMC hoc HPMC iu khin tc gii phúng dc cht ti i trng nh
c
tớnh trng n ho tan ca cỏc tỏ dc ny [4]. Kt qu nghiờn cu la chn h tỏ dc
gii phúng ti i trng ca berberin clorid theo c ch vi sinh vt cho thy: s dng gụm
guar kt hp vi HPMC vi t l 60:40 so vi cụng thc mng thỡ dc cht gii phúng ti
i trng cú kim soỏt tt nht.

Kết luận
ó nghiờn ca bo ch viờn nộn berberin clorid 100 mg gii phúng ti dch i trng theo
c ch phõn hu bi h vi sinh vt i trng. Trong ú, la chn gụm guar l thnh phn
chớnh trong h tỏ dc iu khin gii phúng. Kt qu nghiờn cu kho sỏt cụng thc cho
thy: vi mng bo la chn l gụm guar 60% v HPMC 40% khi lng mng, dc cht
gn nh khụng gii phúng ti mụi trng pH = 1 v pH = 7,4 sau 5 gi. Tuy nhiờn, khi
chuyn sang mụi trng pH = 7,4 cú b sung 25% dch
i trng ln, sau 10, 15 v 17 gi,
t l gii phúng dc cht ln lt l 45,24%; 72,44%; 83,12% v sau 20 gi, dc cht
gn nh gii phúng hon ton t 99,32%. Viờn nộn bo ch t tiờu chun ca DVN IV
v USP 30.

Tài liệu tham khảo
1. Abdul W. Basit. Advances in colonic drug delivery. J Drugs. 2005, 65 (14), pp.1991-2007.

12
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2010

2. D. Wong, S. Larrabee, K. Clifford. USP dissolution apparatus III (reciprocating cylinder) for
screening of guar-based colonic delivery formulations. Journal of Controlled Release. 1997, (47),
pp.173-179.
3. Libo Yang, James S. Chu, Joseph A. Fix. Colon-specific drug delivery: new approaches and in
vitro/in vivo evaluation. International Journal of Pharmaceutics. 2002, (235), pp.1-15.
4. Munira Momin. Design, development and in vitro evaluation of sennosides tablets containing pectin
HPMC for colonic drug delivery. Indian J. Pharm. Sci. 2007, 69 (3), pp.394-401.
5. Y. S. R. Krishnaian. Design and in vitro evaluation of oral colon targeted drug delivery systems for
tinidazole. Journal of Drug Targeting. 2002, Vol 10, (8), pp. 579-584.
6. Y. S. R. Krishnaiah. Studies on the development of colon targeted oral drug delivery systems for
ornidazole in the treatment of amoebiasis. Drug Delivery. 2003, 10, pp.111-117.
7. Y. S. R. Krishnaiah, P. R. Bhaskar Reddy, V. Satyanarayana. Studies on the development of
oral colon targeted drug delivery systems for metronidazole in the treatment of amoebiasis.
International Journal of Pharmaceutics. 2002, (236) pp.43-55.


13