Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalami

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI







HOÀNG XUÂN NGHĨA


NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID
ACETAT QUA TRUNG GIAN
PHTHALIMID VÀ PHTHALAMID

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ








HÀ NỘI - 2015
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG XUÂN NGHĨA



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID
ACETAT QUA TRUNG GIAN
PHTHALIMID VÀ PHTHALAMID

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


Người hướng dẫn:
ThS. Nguyễn Văn Giang
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội.


HÀ NỘI – 2015



LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian làm việc khẩn trương và được sự giúp đỡ tận tình của các
thy cô giáo, gia đình cùng bạn bè, em đã hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp ‘’Nghiên
cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalamid’’.

Với tất cả sự kính trọng, trước tiên em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thy
giáo ThS. Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện
giúp đỡ em nghiên cứu thực hiện khóa luận này.
Bên cạnh đó em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn
Đình Luyện - trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Phạm
Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành của Tổ môn Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn Công
nghiệp Dược đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho em trong suốt
thời gian thực hiện khóa luận vừa qua.
Em cũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả thy, cô thuộc Bộ môn Công
nghiệp Dược, cũng như các thy, cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều
kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này và đã dạy bảo em tận tình
trong suốt năm năm học.
Cuối cùng, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình và lời cảm ơn chân
thành đến bạn bè, đã là nguồn động lực không thể thiếu, luôn bên giúp đỡ em cả thời
gian đi học và trong suốt quá trình thực hiện đề tài Khóa luận tốt nghiệp.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 13 tháng 5 năm 2015
Sinh viên


Hoàng Xuân Nghĩa



MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Tổng quan về mafenid acetat 3
1.1.1. Mô tả 3
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng 4
1.1.4. Dược động học 4
1.1.5. Tác dụng, chỉ định, liều dùng 5
1.1.6. Tác dụng phụ và thận trọng 5
1.1.7. Biệt dược 6
1.2. Phương pháp tổng hợp 6
1.2.1. Phương pháp tổng hợp qua p-cyanobenzensulfonamid 6
1.2.2. Phương pháp tổng hợp đi từ acetylbenzyl amin 9
1.2.3. Phương pháp tổng hợp đi từ N-benzylphthalimid 10
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 13
2.1.1. Nguyên vật liệu 13
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ sử dụng 14
2.2. Nội dung nghiên cứu 15
2.3. Phương pháp nghiên cứu 17
2.3.1. Các phản ứng hóa học để tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid
và phthalamid 17
2.3.2. Các phương pháp xác định độ tinh khiết của sản phẩm 17
2.3.3. Các phương pháp vật lý, hóa lý tách chiết, tinh chế sản phẩm 17
2.3.4. Phương pháp khẳng định cấu trúc 17


CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 19
3.1. Kết quả thực nghiệm 19
3.1.1. Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalimid 19
3.1.2. Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalamid 25
3.1.3. Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base 29

3.2. Xác định cấu trúc 29
3.2.1. Phổ hổng ngoại (IR) 30
3.2.2. Phổ khối lượng (MS) 31
3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (
1
H- NMR) 32
3.2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (
13
C- NMR) 34
3.3. Bàn luận 35
3.3.1. Bàn luận về các phản ứng hóa học 35
3.3.2. Bàn luận về kết quả phân tích cấu trúc 38
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC



DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
µm
Micromet
AcOH
Acid acetic
BuOH
n-Butanol
13
C- NMR
Phổ cộng hưởng từ carbon-13 (Carbon-13 nuclear magnetic
resonance spectroscopy)
CTCT

Công thức cấu tạo
Dm
Dung môi
DMSO
Dimethyl sulfoxid
EtOH
Ethanol
Fg/ml
Femtogam/mililit (10
-15
g/ml )
g
Gam
h
Giờ
1
H- NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Proton nuclear magnetic
resonance spectroscopy)
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)
MeOH
Methanol
MeONa
Natri methanolat
mmol
Milimol
MS
Phổ khối (Mass spectroscopy)
R

f

Hệ số lưu giữ (Retension factor)
SKLM
Sắc ký lớp mỏng
T
o
C
Nhiệt độ
T
o
nc
Nhiệt độ nóng chảy



DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của quá trình điện phân, tất cả được
thực hiện với mật độ dòng điện là 10 mA/cm
2
. 8
Bảng 1.2. Ảnh hưởng của mật độ dòng điện đến hiệu suất của quá trình điện phân,
tất cả thực hiện ở nhiệt độ 25
o
C 9
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng 13
Bảng 2.2. Thiết bị và máy móc nghiên cứu 14
Bảng 2.3. Các dụng cụ sử dụng 14
Bảng 3.1. Khảo sát tỷ lệ số mol phản ứng tạo N-benzylphthalimid 21
Bảng 3.2. Khảo sát thời gian phản ứng tạo N-benzylphthalimid 22

Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ IR 30
Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ MS 31
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ
1
H- NMR 32
Bảng 3.6. Kết quả phân tích phổ
13
C- NMR 34




DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.2. Mafenid acetat 3
Hình 1.3. Sơ đồ phản ứng khử p-cyanobenzensulfonamid 6
Hình 1.4. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonaminobenzoic 7
Hình 1.5. Sơ đồ phản ứng khử điện hóa cyanosulfonamid 7
Hình 1.6. Phương pháp tổng hợp mafenid hydroclorid của Frank H. Bergeim và
William Braker 9
Hình 1.7. Tổng hợp mafenid từ phthalimid 10
Hình 1.8. Tổng hợp N-benzylphthalimid 11
Hình 2.1. Tổng hợp mafenid từ phthalimid 15
Hình 2.2. Tổng hợp mafenid từ diethyl phthalat 16
Hình 2.3. Tổng hợp phenylmethanamin 16




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Da là một cơ quan có diện tích lớn nhất trên cơ thể, đảm nhận nhiều chức năng,
bao gồm điều chỉnh thân nhiệt, chức năng miễn dịch, thần kinh và cả trao đổi chất.
Da cũng ngăn cản sự nhiễm trùng như một rào cản vật lý trước các tác nhân bên ngoài,
vì vậy, nếu như rào cản này bị tổn thương, các tác nhân đó có thể sẽ xâm nhập trực
tiếp vào cơ thể và gây nhiễm trùng [9].
Bỏng là một trong những loại vết thương có sức tàn phá bề mặt da nghiêm
trọng nhất. Những vết bỏng có thể có diện tích lớn, và đây chính là nguyên nhân chính
gây tử vong vì các bệnh nhiễm trùng về sau [20].
Theo sự phát triển của y học thế giới, vết bỏng có thể được xử lý bằng cách
ghép xenograft (trao đổi ghép giữa các cơ thể khác loài) hoặc homograft (ghép giữa
các cơ thể cùng loại), nhưng phương pháp này khó có sẵn và tốn kém, không thích
hợp cho nhiều nước đang phát triển. Vì vậy cần một phương pháp điều trị tại chỗ mà
đáp ứng được điều kiện sẵn có, rẻ, dễ dàng sử dụng và phải đạt hiệu quả trong phòng
chống nhiễm trùng.
Mafenid acetat là một hoạt chất có tác dụng kháng khuẩn với phổ rộng, đặc
biệt là với các chủng Pseudomonas và Enterococcus. Các báo cáo chỉ ra rằng, tất cả
các chất khảng khuẩn có tác dụng như nhau nếu sử dụng sớm trên vết bỏng, trước khi
có sự nhiễm khuẩn nặng xảy ra. Điểm khác biệt của mafenid acetat là có thể hấp thu
qua lớp vảy sừng, nó là chất duy nhất có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn ở bên
dưới lớp này và đặc biệt hiệu quả với Clostridia. Vì vậy, mafenid acetat thường được
sử dụng trong các vết bỏng nhỏ có tổn thương toàn bộ da. Chất này được xem là lựa
chọn thứ 2 trong phòng ngừa và lựa chọn chính trong điều trị nhiễm trùng của tổn
thương bỏng [15].
Việt Nam là một nước đang phát triển, điều kiện về cuộc sống và cả y học chưa
đủ để đáp ứng điều trị bằng những phương pháp hiện đại. Do đó, sử dụng thuốc hỗ
trợ điều trị bỏng là một lựa chọn hàng đầu của bệnh nhân. Vì vậy, để góp phần nghiên
2

cứu tổng hợp nguyên liệu làm thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài ‘’Nghiên cứu tổng

hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalamid’’ với các mục tiêu
sau:
1. Tổng hợp được mafenid acetat từ nguyên liệu phthalimid.
2. Thăm dò một số phản ứng định hướng tổng hợp mafenid acetat qua
trung gian phthalamid.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về mafenid acetat
1.1.1. Mô tả

Hình 1.1. Mafenid acetat
- Tên khoa học: α-Amino-p-toluensulfonamid monoacetat.
- Tên khác: mafenid acetat.
- Công thức phân tử: C
7
H
10
N
2
O
2
S. C
2
H
4
O
2
.

- Khối lượng mol: 246,28 [17],[ 22].
- Thành phần phân tử: 43,89% C, 5,68% H, 11,37% N, 25,98% O, 13,02%
S [22], [17].
- Cảm quan: mafenid acetat thu được gần như có màu trắng, kết tinh trong
methanol.
- Dạng bào chế:
Mafenid là một sulfonamid không bị bất hoạt bởi acid p-aminobenzoic
hoặc mủ và huyết thanh.
 Dạng kem: hàm lượng 11,2% [10], hoặc 8,5% [16].
 Băng gạc hỗ trợ: hàm lượng 5% [10].
 Dạng muối sử dụng: thường dùng dạng muối acetat, ngoài ra còn
được sử dụng với các dạng muối khác như hydroclorid hay propionat
[16].
1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học
- Điểm chảy của mafenid acetat: 151-152
o
C [17].
- pH: 6,4 – 6,8 [16].
- Hấp thụ IR: phổ hồng ngoại của mafenid acetat được đo trong dung dịch
KBr (0,5%), bằng phương pháp FTIR.
4

- Hấp thụ UV: phổ hấp thụ tử ngoại của mafenid acetat được đo ở nồng độ
1mg/ ml trong nước và trong methanol. Đỉnh hấp thụ nằm giữa 220-267
nm, là đặc trưng cho vòng thơm có trong cấu trúc.
- Độ tan: mafenid acetat tan tốt trong nước và methanol.
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng
- Định tính:
 Đo phổ hấp thụ hồng ngoại và so sánh với mẫu chuẩn.
 Đo nhiệt độ nóng chảy.

 Chạy sắc ký lớp mỏng (SKLM): giá trị R
f
của vết trong dung dịch thử
tương ứng với giá trị R
f
của vết chạy trong dung dịch chuẩn [22].
- Định lượng:
 Bằng phương pháp đo quang ở bước sóng hấp thụ cực đại 267 nm và
so sánh với mẫu chuẩn, hàm lượng mafenid acetat phải đạt từ 98-102%
tính theo sản phẩm khan [22].
1.1.4. Dược động học
Mafenid acetat không thích hợp cho hệ điều trị toàn thân vì bị chuyển hóa
nhanh trong máu. Harrison và cộng sự đã có báo cáo quá trình hấp thu và chuyển hóa
của mafenid acetat trên chuột Sprague Dawley, sự hấp thu của thuốc khi điều trị bỏng
là hạn chế bởi lớp màng protein và lipid xuất hiện trên da chuột. Nếu loại đi lớp màng
này thì khả năng hấp thụ thuốc tăng lên 16 lần ở nồng độ đỉnh trong vòng 1 giờ, và
thuốc có thể đi tới mô cơ dưới da sau 30 phút (bề dày 2-3 mm từ bề mặt bôi) [10].
Sau khi được hấp thu, mafenid acetat chuyển hóa nhanh thành p-
carboxybenzen sulfonamid, và bài xuất theo nước tiểu. Chất chuyển hóa này không
có hoạt tính kháng khuẩn và ức chế yếu carbonic anhydrase [28].
Nghiên cứu lâm sàng cho thấy khi bôi tại chỗ kem mafenid acetat 11,2% thì
nồng độ trong máu đạt đỉnh sau 2h, khoảng 26-197 Fg/ml cho một liều từ 14-77 g
mafenid acetat. Nồng độ chất chuyển hóa đạt đỉnh sau 3 h, khoảng từ 10-340 Fg/ml.
Nồng độ trong máu của cả mafenid acetat và chất chuyển hóa sau 2 h đều giảm xuống
dưới mức có tác dụng điều trị [28].
5

1.1.5. Tác dụng, chỉ định, liều dùng
Hoạt tính kháng khuẩn của mafenid acetat không bị ảnh hưởng bởi các điều
kiện tiến hành kiểm tra, đây là điều khác biệt với các sulfonamid khác.

Phổ tác dụng tương tự các homosulfonamid, ví dụ như Staphylococcus aureus
(tụ cầu vàng), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes (liên cầu khuẩn),
Streptococcus pneumoniae (phế cầu khuẩn), Clostridium tetani (vi khuẩn hình roi)
thuộc gram (+), và Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) thuộc gram (-)
[21].
Chế phẩm Sulfamylon 5% mafenid acetat được dùng như một chất kháng
khuẩn tại chỗ để kiểm soát nhiễm khuẩn khi sử dụng băng gạc ẩm trong các vết bỏng
phải cắt bỏ.
Chống chỉ định với những người quá nhạy cảm với mafenid acetat, hoặc chưa
rõ có mẫn cảm chéo với các sulfonamid khác [28].
Cách dùng: 50 g mafenid acetat bột vô khuẩn, khi cần dùng sẽ hòa tan hoàn
toàn vào 1000 ml nước vô trùng, tốt nhất là lọc qua màng lọc 0,22 µm để vô trùng
trước khi sử dụng, bảo quản chế phẩm ở nhiệt độ phòng và sử dụng trước 48 giờ ngay
sau khi pha chế. Chế phẩm không dùng để tiêm, chỉ được dùng cho bôi tại chỗ [28].
1.1.6. Tác dụng phụ và thận trọng
Mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó gây ức chế carbonic anhydrase, làm
giảm khả năng đệm của ống thận đối với việc duy trì pH bình thường của cơ thể, gây
nhiễm toan chuyển hóa [24]. Nếu bệnh nhân có sự suy giảm chức năng thận, có thể
dẫn đến nồng độ mafenid và chất chuyển hóa cao trong máu, làm tăng sự ức chế
carbonic anhydrase, vì vậy kiểm soát chặt chẽ cân bằng acid-base là rất cần thiết.
Trường hợp điều trị cho bệnh nhân có vết bỏng lớn (≥ 30%) có thể gặp trường
hợp nước tiểu không có amoniac, có thể gây ra hiện tượng thở nhanh [10].
Có một trường hợp duy nhất được ghi nhận gây ức chế tủy xương do thuốc.
Ngoài ra, khi dùng Mafenid, có thể gây thiếu hụt glucose dehydroganse 6-phosphat
dẫn đến thiếu máu tan huyết hay đông máu rải rác nội mạch, và có thể dẫn đến tử
vong.
6

Tác dụng phụ ngoài da: Đau hoặc cảm giác nóng rát, phát ban và ngứa (thường
khu trú ở các khu vực được bao phủ bởi băng vết thương), ban đỏ, phù mặt, sưng, nổi

mề đay, mụn nước. Ghi nhận có xuất hiện phát ban (4,6%) và ngứa (2,8%) nghiên
cứu trên nhi khoa, điều này không khác khi dùng kết hợp mafenid acetat kết hợp
kháng sinh hay dùng kháng sinh đơn lẻ [28].
Hô hấp hoặc chuyển hóa: thở nhanh, tăng thông khí, toan chuyển hóa, tăng
clorua huyết thanh [28].
1.1.7. Biệt dược
Sulfamylon (Winthrop, US 1949), Napaltan (Withrop, W. Germany, 1969),
Sulfamylon (Winthrop, UK, 1970), Mafatate (Torii, Japan, 1980), Mafylon
(Winthrop), Mefamide (Bayer), Marfanil (Bayer) .
1.2. Phương pháp tổng hợp
1.2.1. Phương pháp tổng hợp qua p-cyanobenzensulfonamid
Năm 1940, Ellis Miller và cộng sự cho rằng, việc khử có xúc tác p-
cyanobenzensulfonamid để tạo ra mafenid khá đơn giản, theo phản ứng [18]:

Hình 1.2. Sơ đồ phản ứng khử p-cyanobenzensulfonamid
Mô tả:
p-Cyanobenzensulfonamid được khử hóa bằng khí H
2
trong dung dịch cồn acid
HCl, xúc tác là Pd/C. Sản phẩm thu được là muối hydroclorid tinh khiết được kết tinh
lại trong cồn 95%, với hiệu suất 81%, đo nhiệt độ nóng chảy là 248-249
o
C.
Sau đây chúng tôi xin giới thiệu một vài phương pháp tổng hợp đi qua hợp
chất trung gian (1):
a. Con đường từ acid p-sulfonaminobenzoic
7

Năm 1969, Kakuji Iahifuku và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp
mafenid, đi từ chất ban đầu là acid p-sulfonamidbenzoic, qua chất trung gian là p-

cyanobenzensulfonamid theo quy trình sau đây [12]:

Hình 1.3. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonaminobenzoic
Tóm tắt quy trình:
p-Cyanobenzensulfonyl clorid thu được khi cho acid p-sulfonaminobenzoic
tác dụng với PCl
5
và thêm POCl
3
để phản ứng diễn ra dễ dàng hơn. Sản phẩm tạo
thành là (3) 4-cyanobenzensulfonyl clorid, thực hiện tiếp phản ứng với dung dịch
NH
3
đặc tạo ra (1) p-cyanobenzensulfonamid và sau đó (1) được khử tạo thành p-
aminomethylbenzensulfonamid.
b. Phương pháp tổng hợp mafenid và các aminosulfonamid khác bằng cách
khử điện hóa (electrochemical reduction) các cyanosulfonamid
Được giới thiệu bởi Shaik Lateef, Srinivasulu Reddy Krishna Mohan và các
cộng sự [14].
Sơ đồ phản ứng:

Hình 1.4. Sơ đồ phản ứng khử điện hóa cyanosulfonamid
Quá trình điện phân được tiến hành ở điều kiện khan nước trong
MeOH/MeONa để tránh các nitril bị thủy phân. Sử dụng khí H
2
nén (để hạn chế việc
tạo điện thế của H
2
) như là tác nhân khử.
8

Quá trình được thực hiện trong bình điện phân không có vách ngăn, với catod
là Ni, anod là Pt, dung dịch bao gồm 10 mmol nitril trong 40 ml MeOH khan có chứa
0,1 mol MeONa và 1 g Ni Raney mới sinh xúc tác, O
2
và N
2
được sục liên tục trong
vòng 15-20 phút. Sau đó tiến hành điện phân dung dịch với mật độ dòng điện không
đổi là 10 mA/cm
2
. Cho bốc hơi dung môi và phần còn lại được xử lý với dung dịch
HCl 10%, chiết lấy lớp nước với diethyl ether. Dịch thu được mang kiềm hóa với
NaOH và tiếp tục chiết với diethyl ether, 3 lần, mỗi lần 25 ml. Lấy lớp hữu cơ và làm
khan bằng Na
2
SO
4
, cất dung môi để thu được sulfonamid.
Phương pháp khảo sát hiệu suất của tổng hợp một số sulfonamid theo nhiệt độ
và sự chênh lệch điện thế giữa anod và catod. Nếu không có chất xúc tác, hiệu suất
của các quá trình tổng hợp thấp, chỉ đạt khoảng 15-20%.
Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của quá trình điện phân, tất cả được
thực hiện với mật độ dòng điện là 10 mA/cm
2
.

Sản phẩm
Hiệu suất (%)
5

o
15
o
25
o
35
o
45
o
a

60
69
75
81
85
b

59
67
71
80
83
c

62
71
77
81
86

d

61
65
72
74
80
e

57
67
74
78
81
9

f

61
69
71
76
83
Bảng 1.2. Ảnh hưởng của mật độ dòng điện đến hiệu suất của quá trình điện phân,
tất cả thực hiện ở nhiệt độ 25
o
C

Mật độ dòng điện
(mA/cm

2
)
Hiệu suất (%)
IIIa
IIIb
IIIc
IIId
IIIe
IIIf
1
10
75
71
77
72
70
71
2
25
70
64
72
67
74
64
3
50
63
59
63

60
62
71

Nhận xét:
Phương pháp này có lợi thế là phản ứng diễn ra đơn giản và hiệu suất tương
đối cao, khi thực hiện ở điều kiện lý tưởng nhiệt độ 45
o
C và mật độ dòng điện là 10
mA/cm
2
hiệu suất có thể đạt tới 85%. Tuy nhiên

điều kiện nghiên cứu của phương
pháp này khá phức tạp khi cần thực hiện trong bình điện phân không vách ngăn, cần
có xúc tác Ni Raney mới sinh.
1.2.2. Phương pháp tổng hợp đi từ acetylbenzyl amin
Năm 1944, Frank H. Bergeim và William Braker tổng hợp một số
homosulfanilamid và dạng muối HCl của 4-homosulfanilamid đi từ acetylbenzyl
amin như sau [7]:

Hình 1.5. Phương pháp tổng hợp mafenid hydroclorid của Frank H. Bergeim
và William Braker
Mô tả quy trình:
10

400 g acetylbenzyl amin được clorosulfo hóa bằng ClSO
3
H, tạo ra hợp chất
(5) acetyl homosulfanilyl clorid. Sau đó thêm vào sản phẩm 1 lít dung dịch

ammonium hydroxyd đặc và giữ cho nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng dưới 15
o
C, sau
khi khuấy bình phản ứng 2 tiếng ở nhiệt độ này, hỗn hợp được để qua đêm trong tủ
lạnh, các tinh thể sẽ bắt đầu kết tinh. Lọc thu lấy sản phẩm kết tinh này và rửa bằng
nước. Có thể thu thêm sản phẩm bằng cách cô cạn dịch lọc, và chất rắn còn sót lại
được kết tinh lại trong cồn 95%. Sản phẩm cuối cùng thu được 250 g hợp chất (6)
(nhiệt độ nóng chảy 168-169
o
C).
250 g hợp chất (6) sau đó được thủy phân bằng cách đun hồi lưu trong 2,5 lít
ethanol và 2,5 lít dung dịch HCl 10% trong 6 giờ. Lọc dung dịch, rồi cô cạn dung môi
tới khô trong chân không. Sản phẩm thô thu được bằng cách kết tinh trong cồn 95%,
khối lượng 184 g tương ứng với hiệu suất 83,6% là 4-homosulfanilamid hydroclorid,
nhiệt độ nóng chảy đo được là 256
o
C.
Nhận xét:
Phương pháp này có nhóm thế tương đối nhỏ, ít cồng kềnh nên phản ứng dễ
bị thế vào vị trí ortho tạo ra sản phẩm phụ, khó tinh chế sản phẩm về sau.
1.2.3. Phương pháp tổng hợp đi từ N-benzylphthalimid
Con đường tổng hợp được từ N-benzylphthalimid được đề cập đến năm 1944
bởi Masao Kusami [26]:
Sơ đồ:

Hình 1.6. Tổng hợp mafenid từ phthalimid
11

Mô tả quy trình:
N-benzylphthalimid (10) được clorosulfo hóa bằng tác nhân acid

clorosulfonic, tiếp sau đó được amid hóa bởi amoniac, sản phẩm thu được là hợp chất
(11) p-phthalimidomathylbenzensulfonamid. Thủy phân bước 1 sản phẩm (12) trên
bằng Na
2
CO
3
bão hòa, và bước 2 với HCl, ta thu được sản phẩm (I) mafenid.
Chất trung gian (10) được nghiên cứu tổng hợp và báo cáo bởi Richard H. F.
Manske năm 1932 [19]:

Hình 1.7. Tổng hợp N-benzylphthalimid
1,2 mol chất xúc tác K
2
CO
3
được trộn kĩ với 2 mol phthalimid, sau đó tiến
hành phản ứng với 4 mol benzyl clorid. Hỗn hợp được đun hồi lưu trong bình cầu ở
nhiệt độ khoảng 180-190
o
C. Trong khi hỗn hợp còn nóng, loại benzyl clorid dư bằng
cất kéo hơi nước. Cuối của quá trình này, sản phẩm N-benzylphthalimid sẽ kết tinh
lại, làm lạnh hỗn hợp càng nhanh càng tốt, và lọc bằng phễu lọc Buchner, rửa sạch
bằng nước, hút kiệt nước cho tới khô sản phẩm. Rửa thêm một lần nữa với hỗn hợp
400 ml dung dịch 60% methanol trong nước. Hiệu suất phản ứng sau khi sấy khô là
từ 72-79% theo lý thuyết.
Nhận xét:
Phương pháp tổng hợp mafenid theo con đường từ phthalimid đi qua nhiều
giai đoạn, và bước đầu tiên tổng hợp (10) phải thực hiện ở nhiệt độ cao 190
o
C. Tuy

nhiên lợi thế hơn các phương pháp được nêu ra ở trên đây là nhóm thế phthalimid rất
cồng kềnh, cản trở mạnh mẽ việc sulfocloro hóa vào vị trí ortho, do vậy sẽ định hướng
tốt hơn phản ứng vào vị trí para, là sản phẩm cần thiết cho các quá trình tiếp theo.
Bước thủy phân được chia làm 2 giai đoạn, khác với một số tài liệu thủy phân 1 giai
đoạn với hydrazin rất độc hại, tuy phức tạp hơn nhưng lại an toàn cho cả người thực
12

hiện và dễ xử lý đối với môi trường. Sản phẩm phụ của quá trình thủy phân là acid
phthalic dễ kết tủa trong môi trường acid nên dễ dàng loại bỏ và tinh chế sản phẩm.
Ngoài ra các nguyên liệu dùng cho quy trình cũng sẵn có và tương đối rẻ. Acid
clorosulfonic cũng được điều chế trong phòng thí nghiệm.
Từ các yêu tố trên, trong nội dung đề tài này chúng tôi nghiên cứu tổng hợp
mafenid acetat từ nguyên liệu ban đầu là anhydrid phthalic qua trung gian phthalimid
đồng thời định hướng một số phản ứng tổng hợp mafenid qua trung N,N’-
dibenzylphthalamid, đi từ nguyên liệu ban đầu là alcol benzylic và diethylphthalat.
Đây là hướng mới tổng hợp mafenid chưa thấy công bố.

13

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu
Đề tài sử dụng các hóa chất của phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược, Bộ
môn Công nghiệp Dược trường Đại học Dược Hà Nội được liệt kê ở bảng sau:
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng
STT
Hóa chất và nguyên liệu sư dụng
Xuất xứ
1
Aceton

Trung Quốc
2
Acetonitril
Trung Quốc
3
Acid acetic
Trung Quốc
4
Acid clorosulfonic
Đức
5
Acid hydrocloric
Trung Quốc
6
Acid sulfuric
Trung Quốc
7
Alcol benzylic
Trung Quốc
8
Ammonium hydroxyd
Trung Quốc
9
Anhydric phthalic
Trung Quốc
10
Benzyl amin
Trung Quốc
11
Benzyl clorid

Trung Quốc
12
Dicloromethan
Trung Quốc
13
Diethylphthalat
Trung Quốc
14
Ethanol
Trung Quốc
15
Ethyl acetat
Trung Quốc
16
Giấy chỉ thị vạn năng
Trung Quốc
17
Kali carbonat
Trung Quốc
18
Natri carbonat
Trung Quốc
19
Natri hydroxyd
Trung Quốc
20
Nước cất
Việt Nam
21
Ure

Trung Quốc

14

2.1.2. Thiết bị và dụng cụ sử dụng
Các thiết bị và dụng cụ sử dụng được liệt kê trong bảng sau:
Bảng 2.2. Thiết bị và máy móc nghiên cứu
STT
Tên thiết bị, máy móc
Nguồn gốc
1.
Cân kỹ thuật Sartorius BP2001S
Đức
2.
Cân phân tích Mettler Toledo AB204S
Thụy Sỹ
3.
Máy cất quay Buchi Rotavarpor R-210
Thụy Sỹ
4.
Máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt
Mỹ
5.
Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton
1
H- NMR
Bruker AV- 500MHz, Ascend™ 500
Mỹ
6.
Máy đo phổ hồng ngoại Perkin Elmer

Mỹ
7.
Máy đo phổ khối lượng LC-MSD-Trap-SL
Đức
8.
Máy đo phổ khối lượng phân giải cao FT-ICR-MS-Varian
910MS
Đức
9.
Máy khuấy từ gia nhiệt IKA
Đức
10.
Tủ sấy Memmert
Đức
Bảng 2.3. Các dụng cụ sử dụng
STT
Tên dụng cụ
Nguồn gốc
1.
Bản mỏng Silicagel GF
254
70- 230 mesh
Đức
2.
Bình cầu 1 cổ, 2 cổ, 3 cổ 100 ml, 250 ml và 1000 ml
Đức
3.
Bình chiết 250 ml, 500 ml
Đức
4.

Bình phun sắc ký
Trung Quốc
15

5.
Cốc có mỏ 100 ml, 250 ml, 500 ml, 1000 ml
Trung Quốc
6.
Đũa thủy tinh, pipet paster
Trung Quốc
7.
Nhiệt kế thủy ngân
Trung Quốc
8.
Phễu lọc Buchner
Trung Quốc
9.
Pipet chính xác 1 ml, 5 ml, 10 ml
Trung Quốc

2.2. Nội dung nghiên cứu
Chúng tôi đã sử dụng phương pháp hóa học để tổng hợp mafenid từ phthalimid
theo quy trình sau:

Hình 2.1. Tổng hợp mafenid từ phthalimid
Con đường thứ 2 là tổng hợp mafenid với chất ban đầu là diethylphthalat, với
quy trình dự định như sau:
16

Hình 2.2. Tổng hợp mafenid từ diethyl phthalat
Chất trung gian phenylmethanamin (13) được tổng hợp qua 2 bước. Đầu tiên,
thực hiện phản ứng Ritter, acetonnitril tác dụng với phenylmethanol, sẽ thu được sản
phẩm là N-benzylacetamid (19). Sau đó thủy phân (19), sản phẩm của phản ứng là
(13). Theo sơ đồ sau:

Hình 2.3. Tổng hợp phenylmethanamin
Các sản phẩm tổng hợp được kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM và nhiệt độ
nóng chảy. Các hợp chất (I), (11), (12), (15) và (17) được khẳng định cấu trúc phân
17

tử bằng các phổ IR, MS,
1
H- NMR, các chất (I), (15) được bổ sung thêm phổ
13
C-
NMR.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Các phản ứng hóa học để tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid và
phthalamid
 Sử dụng các phản ứng hóa học như phản ứng amid hóa, N-alkyl hóa,
clorosulfo hóa, phản ứng Ritter, thủy phân để tổng hợp mafenid.
 Sử dụng SKLM để theo dõi quá trình và tiến triển của phản ứng. Soi đèn
tử ngoại bước sóng 254 nm để nhận biết vết sắc ký.
2.3.2. Các phương pháp xác định độ tinh khiết của sản phẩm
Sau khi tổng hợp xong được xác định độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng và
đo nhiệt độ nóng chảy. Chất được đánh giá sơ bộ là tinh khiết nếu khi chạy trên hệ
dung môi thích hợp thu được vết sắc ký là 1 vết gọn, rõ, không có vết phụ và nhiệt
độ nóng chảy dao động trong khoảng hẹp.
2.3.3. Các phương pháp vật lý, hóa lý tách chiết, tinh chế sản phẩm

 Phương pháp tách chiết: sử dụng các dung môi hữu cơ, dung môi thân
nước phù hợp để tách chiết lấy sản phẩm và loại tạp.
 Phương pháp kết tinh: thay đổi nhiệt độ, thay dổi dung môi, cô quay loại
dung môi
 Phương pháp lọc: lọc áp suất thường, lọc hút chân không
2.3.4. Phương pháp khẳng định cấu trúc
Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được dựa trên kết quả phân tích phổ
hồng ngoại (IR), phổ khối lượng phân tử (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton
(
1
H - NMR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (
13
C- NMR). Các phổ được tiến
hành đo ở 2 địa điểm là Viện Hóa học- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt
Nam số 18 Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy và Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học
Tự nhiên Đại học Quốc gia Hà Nội số 19 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm.
Phổ hồng ngoại (IR):