Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cho viên nén amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI







PHẠM THANH LIÊM

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG
THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN
AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


HÀ NỘI – 2015





BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



PHẠM THANH LIÊM

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG
THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN
AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
ThS. Lê Đình Quang
Nơi thực hiện:
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia



HÀ NỘI – 2015


LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS Nguyễn Ngọc Chiến
ThS. Lê Đình Quang
Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt
quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.

Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện
Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa
Vô Cơ đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực
nghiệm tại bộ môn.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng
toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội
đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã
luôn luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành kháo luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015
Sinh viên



PHẠM THANH LIÊM






MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2

1.1.

Dược chất 2

1.1.1.

Amoxicilin 2

1.1.2.

Đại cương về kali clavulanat 6

1.2.

Hệ màng bao bảo vệ 7

1.3.

Các polyme hay sử dụng cho mục đích bảo vệ 8

1.4.

Các nghiên cứu có liên quan 10

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13

2.1.

Nguyên vật liệu, thiết bị 13

2.1.1.

Nguyên vật liệu 13

2.1.2.

Thiết bị 14

2.2.

Nội dung nghiên cứu 14

2.3.

Phương pháp nghiên cứu 15

2.3.1.

Phương pháp bào chế 15

2.3.2.

Phương pháp đánh giá 18

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21

3.1.

Kết quả đánh giá viên nhân 21

3.2.

Khảo các yếu tố thuộc về công thức màng bao 23

3.2.1.

khảo sát ảnh hưởng của loại polyme 23

3.2.2.

Khảo sát ảnh hưởng của loại dung môi 26

3.2.4.

Khảo sát lượng tá dược chống dính, màu 33

3.2.5.

Khảo sát độ dày màng bao 35



KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High Performance Liquid Chromatography)
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
PEG Polyethylen glycol
PVA Polyvinyl alcohol




DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2. 1 Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế 13

Bảng 2. 2 Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm 14

Bảng 2. 3 Thành phần màng bao bảo vệ 15

Bảng 2. 4 Thông số kĩ thuật quá trình bao cách ly 17


Bảng 3. 1: Công thức bào chế viên nhân 21

Bảng 3. 2 Kết quả khảo sát độ cứng, độ đồng đều khối lượng, độ mài mòn 22

Bảng 3. 3 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của polyme 24

Bảng 3. 4 Hàm lượng dược chất của mẫu F1-F5 và viên trần sau 3 ngày 24

Bảng 3. 5 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của dung môi hữu cơ 26

Bảng 3. 6 Hàm lượng dược chất của mẫu F6-F9 và viên trần sau 3 ngày 27

Bảng 3. 7 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của thể tích ethanol 28

Bảng 3. 8 Hàm lượng dược chất mẫu F1-F11-F12 và viên trần sau 3 ngày 29

Bảng 3. 9 Các công thức sử dụng dung môi ethanol: đệm phosphat 30

Bảng 3. 10 Hàm lượng dược chất các mẫu từ F13-F15 và viên trần sau 3 ngày
30

Bảng 3. 11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của lượng chất hóa dẻo 32

Bảng 3. 12 Hàm lượng dược chất F13-F17-F18 và viên trần sau 3 ngày 32

Bảng 3. 13 Các công thức khảo sát lượng tá dược chống dính 34

Bảng 3. 14 Hàm lượng dược chất các mấu F13-F19-F20 và viên trần sau 3
ngày 34

Bảng 3. 15 Thành phần công thức F21 36

Bảng 3. 16 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của yếu tố độ dày màng bao 36

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3. 1 Hàm lượng dược chất từ mẫu F1-F5 và viên trần sau 3 ngày 25

Hình 3. 2 Hàm lượng dược chất từ mẫu F6-F9 và viên trần sau 3 ngày 27

Hình 3. 3 Hàm lượng dược chất từ mẫu F1-F11-F12 và viên trần sau 3 ngày29

Hình 3. 4 Hàm lượng dược chất các mẫu từ F13-F15 và viên trần sau 3 ngày
31

Hình 3. 5 Hàm lượng dược chất F13-F17-F18 và viên trần sau 3 ngày 33

Hình 3. 6 Hàm lượng dược chất các mấu F13-F19-F20 và viên trần sau 3 ngày
35

Hình 3. 7 Hàm lượng dược chất của các mẫu màng bao có độ dày lần lượt
4%-5%-6% sau 3 ngày 37

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng. Hiện nay do sử dụng không hợp lý
đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc biệt là
nhóm vi khuẩn sinh beta-lactamase. Vì vậy, để amoxicilin không bị beta-
lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu
quả đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta
thường phối hợp amoxicilin với các chất ức chế beta-lactamase ví dụ nhưkali
clavulanat[13].
Tuy nhiên, kali clavulanat là một hoạt chất nhạy cảm với nhiệt độ và độ

ẩm, khiến cho viên nén kết hợp amoxicillin- kali clavulanat có độ ổn định
kém. Vì vậy, viên nén trong quá trình bào chế và sau khi dập xong cần được
bảo vệ trước tác động của ẩm và nhiệt.
Hiện nay, viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicilin và kali
clavulanat do dược sĩ Lê Thị Hằng bào chế có đồ thị giải phóng khá tương
đồng với viên đối chiếu Augmentin SR do GSK sản xuất. Tuy nhiên, độ ổn
định của viên tương đối thấp, dược chất bị phân huỷ nhanh dễ quan sát thấy
bằng mắt thường, giảm chất lượng cũng như thẩm mỹ của viên. Chính vì thế,
chúng tôi thực hiện đề tài : “Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cho
viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat” với mục
tiêu sau:
- Xây dựng được công thức màng bao bảo vệ cho viên nén giải phóng
kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat.

2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Dược chất
1.1.1. Amoxicilin

- Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm
aminobenzylpenicilin.
- Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả
dạng khan và dạng muối natri[3].
- Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi
ẩm và nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt
compact.
1.1.1.1. Công thức hóa học (dạng amoxicilin trihydrat)
- Công thức phân tử: C
16

H
19
N
3
O
5
S. 3H
2
O
- Khối lượng phân tử: 419,4.
- Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – ((R) – 2 – amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –
azabicyclo(3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic[3].
1.1.1.2. Tính chất vật lý
- Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng.
- Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực
tế không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc
hydroxyd kiềm loãng. Amoxicilin dạng muối natri tan tốt trong nước, ít tan
trong ethanol và aceton.
- Điểm chảy: 194°C[3],[18].
3

1.1.1.3. Tính chất hóa học
 Tính chất của amino acid.
- Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng.
- Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling).
 Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3].
 Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/mL trong nước có pH: 3,5-5,5.
Dung dịch 10% trong nước của amoxicilin dạng muối natri có pH 8-10[18].
1.1.1.4. Dược động học

- Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh
hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng (SKD) đường uống cao 70-90%.
- Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26- 0,31
L/kg, thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô
não và dịch não tủy. Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch
tán vào.
- Thời gian bán thải1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và
người suy thận (khoảng 7 - 20 giờ).
- Thải trừ chủ yếu qua thận (80%)[2],[4],[18].
1.1.1.5. Cơ chế tác dụng
- Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp
peptidoglycan của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế
bào bị ngừng lại.
- Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy
vách tế bào.
1.1.1.6. Phổ tác dụng
- Với vi khuẩn Gram dương: Các liên cầu, tụ cầu không sinh β-
lactamase.
4

- Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H. pylori, Streptococcus
pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E. coli,Proteus
mirabilis, Salmonella, Shigella spp.
- Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh
enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần
lớn các Klebsiella và Enterobacter. Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với
chất ức chế β-lactamase như kali clavulanat và sulbactam.
- Tính đến năm 2000, các chủng đã kháng amoxicilin: Pseudomonas,
một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, Salmonella typhi, Shigella, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus…) [4],[12],[18].

1.1.1.7. Chỉ định
- Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm như viêm xoang,
viêm tai giữa, viêm phế quản…và do liên cầu, tụ cầu, phế cầu không sinh β –
lactamase.
- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.
- Bệnh lậu.
- Nhiễm khuẩn đường mật.
- Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2],[4].
 Theo khuyến cáo của GlaxoSmithKline: Dạng viên giải phóng kéo dài
(GPKD) chứa amoxicilin 1000mg (Augmentin XR) chỉ nên sử dụng trong 2
trường hợp: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm xoang cấp do vi khuẩn
đã xác định hoặc nghi ngờ là do tác nhân gây bệnh có sinh β-lactamase.
Trường hợp tác nhân gây ra hai bệnh này là phế cầu, chỉ cần điều trị bằng
amoxicilin. Trường hợp tác nhân có thêm chủng sinh β-lactamase thì mới
dùng loại phối hợp với kali clavulanat[11].
1.1.1.8. Chống chỉ định
- Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [4].
5

1.1.1.9. Tác dụng không mong muốn
- Thường gặp nhất là ngoại ban (3 – 10%).
- Ít gặp hơn là tác dụng trên tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy; và phản
ứng quá mẫn như ban đỏ, mày đay, hội chứng Stevens - Johnson.
- Hiếm gặp là biểu hiện trên gan: Tăng nhẹ SGOT; trên thần kinh trung
ương gây kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn; trên máu gây thiếu máu,
giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa acid [4].
Liều dùng, cách dùng
- Người lớn uống 250-500mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch:
1g/lần x 2-3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày.
- Trẻ em uống 125-250mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100mg/kg thể

trọng/ngày, chia 3-4 lần [2].
 Liều khuyến cáo của GlaxoSmithKline với dạng GPKDhàm lượng
1000mg
- Viêm xoang cấp do vi khuẩn: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 10 ngày.
- Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 7-10
ngày[11].
1.1.1.10. Thận trọng
- Theo dõi định kỳ chức năng gan thận trong suốt quá trình trị dài ngày.
- Kiểm tra tiền sử dị ứng, phát hiện và xử lý các phản ứng quá mẫn.
- Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú[4].
1.1.1.11. Tương tác thuốc
- Nifedipin làm tăng hấp thu amoxicilin.
- Alopurinol làm tăng khả năng phát ban của amoxicilin.
- Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin.
- Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin.

- Làm giảm thả
i tr
- Tỷ lệ xuấ
t hi
amoxicilin phối hợ
p v
1.1.2. Đạ
i cương v
1.1.2.1. Công thứ
c hóa h
- Công thứ
c phân t
C
8

H
8
KNO
5

- Khối lượ
ng phân t
- Tên khoa họ
c: Kali (2R,3Z,5R)
azabicyclo (
3.2.0] heptan
1.1.2.2. Tính chấ
t v
- Bột kế
t tinh màu tr
nước, khó tan trong
c
1.1.2.3. Dược độ
ng h
Hấp thu
- Dễ hấ
p thu qua đư
đạt tối đa sau 1 –
2 h u
bình khoảng 3
g/mL
ảnh hưởng bởi thứ
c ăn và t
qua đường uố
ng là 75%

Phân bố
-
Kali clavulanat
qua nhau thai và thả
i qua s
nước bọt. Khả
năng liên k
độ 1-100g/mL [4
],[
6
i tr
ừ methotrexat qua thận, gây độc ho
ặ
t hi
ện viêm gan và vàng da ứ mậ
t cao
p v
ới kali clavulanat[4],[18].
i cương v
ề kali clavulanat
c hóa h
ọc
c phân t
ử:
ng phân t
ử: 237,3
c: Kali (2R,3Z,5R)
-3-(2-
hydroxyethyliden)
3.2.0] heptan

-2-carboxylat [5].
t v
ật lý
t tinh màu tr
ắng hoặc gần như trắng, dễ
hút
c
ồn 96
0
, rất khó tan trong aceton[5].
ng h
ọc
p thu qua đư
ờng uống. Nồng độ
kali clavulanat
2 h u
ống thuốc. Với liều 5mg/kg kali
clavulanat
g/mL
kali clavulanat trong huyết thanh. S
ự
c ăn và t
ốt nhất là uố
ng sau khi ăn. SKD c
ng là 75%
[4],[7].
Kali clavulanat
phân bố vào phổi, dịch phế quản, dị
ch
i qua s

ữa mẹ ở nồng độ thấp. Thuố
c ít phân b
năng liên k
ết với protein trong huyế
t tương t
],[
7].
ặ
c gây suy thận.
t cao
hơn khi dùng

hydroxyethyliden)
-7-oxo-4-oxa-1-
hút
ẩm. Dễ tan trong
kali clavulanat
trong huyết thanh
clavulanat
sẽ có trung
ự
hấp thu không bị
ng sau khi ăn. SKD c
ủa kali clavulanat
ch
ổ bụng, dễ dàng
c ít phân b
ố vào đờm,
t tương t
ừ 22-30% ở nồng

7

Chuyển hóa
- Chuyển hóa của kali clavulanat trên cơ thể người chưa được nghiên cứu
đầy đủ. Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa
chính là 1-amino-4-hydroxybutan-2-one. Chất chuyển hóa này cũng được tìm
thấy trong nước tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [7].
Thải trừ
- Kali clavulanat thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua
cầu thận. Khoảng 30-40% thuốc được thải dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian
bán thải của kali clavulanat khoảng 1h. Probenecid không ảnh hưởng đến thải
trừ của kali clavulanat [4],[7].
Cơ chế tác dụng
- Bản thân kali clavulanat có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu
trúc -lactam gần giống với penicilin nên thuốc ái lực cao và liên kết mạnh
với -lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì
vậy enzym không còn khả năng hoạt động [3],[4],[7].
1.2. Hệ màng bao bảo vệ
 Bao phim là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm
polyme, chất hóa dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác lên bề mặt viên.
Màng bao phim thường có độ dày từ 10-100 micromet, quá trình bao nhanh ít
ảnh hưởng tới viên nhân.
 Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất
màng bao. Trong bao bảo vệ thường sử dụng HPMC E6, HPMC E15, PVA,
Eudragit E.
 Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng
độ mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao
và nhân bao. Thường phối hợp với các chất hóa dẻo và các polyme tương đối
giống nhau về mặt hóa học. Một số chất hóa dẻo thường được hay sử dụng

như: glycerin, polyethylen glycol (PEG) 200
acetat…
 Chất rắ
n vô cơ
khi bao và tăng độ
dày màng bao, gi
 Chất màu
: làm tăng v
cản sáng để
làm tăng đ
 Dung môi
: Có vai trò quan tr
phương tiện để
hình thành l
tán polyme và các ch
bền thích hợp. Có th
ể
isopropanol [1]
1.3. Các polyme
hay s
1.3.1
Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)
 HPMC là d
ẫ
hydroxypropyl. Các lo
thể hiện các đặ
c tính hóa lý khác nhau. Màng bao HPMC c
cao, ít hút ẩm, bề
n v
thời gian rã củ

a viên.
 HPMC E6: Đ
ộ
8
như: glycerin, polyethylen glycol (PEG) 200
-
6000, dibutyl phtalat, triethyl
n vô cơ
: có tác dụng cải thiện màu sắc
màng bao, ch
dày màng bao, gi
ảm lượng polyme cầ
n s
: làm tăng v
ẻ đẹp cho sản phẩm, dễ
dàng phân bi
làm tăng đ
ộ ổn định của thuốc.
: Có vai trò quan tr
ọ
ng trong quá trình bao, vì chún
hình thành l
ớ
p màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân
tán polyme và các ch
ất khác để thu đượ
c màng bao liên t
ể
dùng nước hay dung môi hữ
u cơ như methanol, ethanol,

hay s
ử dụng cho mục đích bảo vệ
Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

ẫ
n chất của cellulose vớ
i nhóm th
hydroxypropyl. Các lo
ại HPMC khác nhau có tỷ lệ
các nhóm th
c tính hóa lý khác nhau. Màng bao HPMC c
n v
ới các yếu tố ngoại môi, không mùi
và ít
a viên.

ộ
nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ

6000, dibutyl phtalat, triethyl
màng bao, ch
ống dính
n s
ử dụng.
dàng phân bi
ệt sản phẩm,
ng trong quá trình bao, vì chún
g là
p màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân
c màng bao liên t

ục, nhẵn và có độ
u cơ như methanol, ethanol,

i nhóm th
ế là methyl và
các nhóm th
ế khác nhau,
c tính hóa lý khác nhau. Màng bao HPMC c
ứng, có sức căng
và ít
ảnh hưởng tới

nhớt 6 mPas.
9

 HPMC E15: Độ nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớt
15mPas[14].
1.3.2 Eudragit E
Eudragit E100:







 Công thức
 Là sản phẩm trùng hợp của dimethylaminoethyl methacrylat,
butyl methacrylat, và methyl methacrylat.
 Tính chất vật lý: Hạt trắng tới vàng, mùi amin,độ nhớt thấp, tan

trong dung dịch pH nhỏ hơn 5,0, trương nở và thấm với pH trên 5,0[15].
1.3.3 Polyvinyl Alcohol

-Polyvinyl Alcohol (PVA) là một polyme tổng hợp. Số monome của
PVA thường từ 500 tới 5000, khối lượng phân tử từ 20000 tới 200000. Khối
lượng phân tử của PVA quyết định độ nhớt của dung dịch PVA trong nước.
- PVA tan trong nước nóng, ít tan trong cồn 95
0
, không tan trong dung
môi hữu cơ.
-PVA thường được dùng trong bao phim, bôi trơn, chất ổn định hỗn
dịch và tăng độ nhớt[16].
10

1.4. Các nghiên cứu có liên quan
1.4.1. Các nghiên cứu về dược chất
Bersanetti P. A. cùng cộng sự đã nghiên cứu sự ổn định của acid
clauvulanic do 3 nguồn cung cấp khác nhau ở nhiều điều kiện nhiệt độ và pH
khác nhau. Loại 1 là dạng kết hợp SiO
2
và kali clavulanat được cung cấp bởi
Gist Brocades, Hà Lan. Loại thứ 2 là kali clavulanat dành cho bào chế từ
SmithKline Beecham Laboratory,Brazil và loại thứ 3 là loại được chiết ra từ
dịch lên men vi sinh vật. Các mẫu kali clavulanat được pha vào bình nón, lắc
đều rồi được định lượng lại tại các thời điểm xác định.Kết quả cho thấykali
clavulanat bền ở pH 6,2 trong cả điều kiện thí nghiệm và điều kiện invitro.
Các loại kali clavulanat từ các nguồn khác nhau có hằng số tốc độ phân hủy
khá tương đồng[8].
Santos V. C. và cộng sựnghiên cứu độ ổn định của acid clauvulanic
trong các điều kiện pH, lực ion, nhiệt độ khác nhau. Nghiên cứu sử dụng kali

clavulanat (sản xuất từ hãng Galena) và dung dịch chuẩn do Sigma–Aldrich
cung cấp. Các mẫu được tiến hành theo dõi độ ổn định trongdung dịch đệm
Mcilvain ở các pH 4,0; 6,0; 6,5; 7,2 và 8,0, các nhiệt độ từ 20, 25, 30 và 45
0
C,
sau đó định lượng phần acid claulanic còn lại tại thời điểm 3h và 6h. Kết quả
nghiên cứu cho thấy kali clavulanat bền nhất trong pH 6,5 và nhiệt độ thấp,
đồng thời kết luận pH ảnh hưởng tới độ ổn định của kali clavulanat mạnh hơn
nhiệt độ[17].
1.4.2. Các nghiên cứu về hệ màng bao và quá trình bao
BleyO. và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bao bảo vệ các dược chất
nhạy cảm với độ ẩm. Viên được bao bảo vệ là viên nén chứa 100-300 mg bột
tỏi đông khô Các polyme được khảo sát trong nghiên cứu bao gồm PVA
(Opadry AMB), PVA-PEG (Kollicoat IR), HPMC (Methocel
®
E5; Sepiphim
®

LP010, Sepiphim
®
LP761 white, Sepiphim
®
LP770 white), hỗn dịch bao EC
11

pha sẵn (Aquacoat
®
ECD), polymethacrylat methylmethacrylat(Eudragit
®

EPO) và chất hóa dẻo triethyl citrat. Tỷ lệ khối lượng màng bao từ 10 tới 20%
khối lượng viên, lượng chất hóa dẻo TEC sử dụng từ 10 tới 25% so với lượng
polyme. Sau khi bao, viên được ủ ở 60
0
C trong 3h, bảo quản trong điều kiện
nhiệt độ phòng, độ ẩm 75%. Ngay sau khi bao và trong quá trình bảo quản,
viên nén được đánh giá về lượng nước hấp thu và hàm lượng dược chất còn
lại. Kết quả cho thấy sử dụng màng bao Opadry và Eudragit EPO làm giảm
đáng kể lượng nước hấp thụ trong quá trình bảo quản, từ đó làm giảm đáng kể
sự phân hủy của dược chất[10].
Trong một nghiên cứu khác của nhóm tác giả trên về tầm quan trọng
của trạng thái polyme tới khả năng chống ẩm của màng bao.Các polyme được
khảo sát gồm Methocel E5(HPMC E5), Eudragit EPO và Opadry (PVA).
Viên trần được sử dụng trong nghiên cứu là viên nén chứa 100 mg bột tỏi
đông khô. Viên sau khi bao tăng 10% khối lượng, được bảo quản trong nhiều
điều kiện khác nhau, với nhiệt độ từ 2-37
0
C và các độ ẩm khác nhau bằng các
dung dịch bão hòa muối NaNO
3
(72,3% RH), NaCl (74,4% RH), ZnSO
4

(84,9% RH), CuSO
4
(97,9% RH), nước tinh khiết (100,0% RH). Tại các thời
điểm xác định trong quá trình bảo quản, viên bao được lấyngẫu nhiên và đánh
giá về lượng nước hấp thụ. Sử dụng phương pháp quét nhiệt vi sai (DSC) và
nhiễu xạ tia X để khảo sát tính chất màng bao. Nghiên cứu đã đưa ra kết luận:
có sự khác biệt lớn giữa tốc độ thấm nước qua màng của ba màng bao sử

dụng. HPMC E5 cho kết quả tốc độ hấp thu nước vào viên nén cao nhất. Điều
này giải thích bằng tính thân nước của polyme và sự trương nở của HPMC
trong quá trình nước hấp thụ vào trong viên. Eudragit E có tốc độ hấp thu
chậm nhất. Còn PVA có đồ thị tốc độ hấp thu nước khác hẳn với 2 polyme
trên. Giai đoạn đầu, màng bao PVA có khả năng ngăn hơi nước khá tốt,
nhưng sau đó tốc độ hấp thu nước của viên tăng lên theo thời gian, tới một giá
12

trị cực đại rồi giảm xuống. Hiện tượng được giải thích bằng việc thay đổi cấu
trúc của PVA trong quá trình hơi nước thấm vào trong, sau giai đoạn này,
lượng nước trong viên tăng lên, làm giảm gradien của độ ẩm và làm giảm
động lực của quá trình thấm nước, do đó tốc độ hấp thụ nước giảm xuống.
Nghiên cứu chỉ ra tốc độ hấp thu nước của màng bao PVA tại các độ ẩm và
nhiệt độ khác nhau. Với cả độ ẩm và nhiệt độ, tốc độ hấp thu đều chia làm 2
vùng tuyến tính riêng biệt. Tại nhiệt độ phòng, môi trường có độ ẩm dưới
66%, tốc độ hấp thu nước của viên gần như không đáng kể (đồ thị có độ dốc
thấp). Khi độ ẩm tăng, tốc độ hấp thu nước tăng mạnh. Khi khảo sát ảnh
hưởng của yếu tố nhiệt độ, tại môi trường độ ẩm 75%, khi nhiệt độ dưới 16
0
C
thì tốc độ hấp thu nước của viên rất thấp Khi nhiệt độ tăng lên, tốc độ hấp thu
nước của viên cũng tăng mạnh.[9].
13

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2. 1Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế
STT

Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1
Amoxicilin trihydrat 86,26%
(dạngcompact)
Trung Quốc TCNSX
2 Amoxicilin sodium Đức TCNSX
3
Kali clavulanat 41,9%
(dạng compact, hỗn hợp với
MCC với tỉ lệ 1:1)
Trung Quốc TCNSX
4 HPMC K100LV Mỹ USP
7 Avicel PH 102
Trung Quốc
TCNSX
8 Magnesi stearat
Trung Quốc
TCNSX
9 Aerosil
Trung Quốc
TCNSX
10 Talc
Trung Quốc
TCNSX
11 Natri hydroxyd
Trung Quốc
TCNSX
12 Titan dioxyd Nhật TCNSX
13 PEG 400 Nhật TCNSX
14 HPMC E6 Mỹ TCNSX

15 HPMC E15 Mỹ TCNSX
16 PVA 205 Mỹ TCNSX
17 Eudragit E100 Mỹ TCNSX
18 Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TCNSX
19 Ethanol
Trung Quốc
TCNSX
14

20 Dicloromethan
Trung Quốc
TCNSX

Bảng 2. 2Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Natri hydroxyd
Trung Quốc
TCNSX
2 Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TCNSX
3 Methanol Merck Dùng cho HPLC
4 Acid phosphoric đặc Merck Dùng cho HPLC
5 Kali dihydrophosphat Merck Dùng cho HPLC
6 Nước cất hai lần Việt Nam TCNSX
2.1.2. Thiết bị
- Máy bao phim mini Caleva (Anh).
- Cân phân tích Sartorius (Đức).

- Cân kĩ thuật OHAUS (Đức).
- Máy dập viên quay tròn Shaki (Ấn Độ).
- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TAR 120 (Đức).
- Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức).
- Máy đo độ cứng Pharma Test (Đức).
- Máy đo tỷ trọng Erweka SVM (Đức).
- Máy đo độ mài mòn Erweka TA 10 (Đức).
- Máy khuấy từ IKA RH (Mỹ).
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 (Mỹ).
- Các dụng cụ thí nghiệm khác.
2.2. Nội dung nghiên cứu
15

 Nghiên cứu bào chế viên nén 2 lớp chứa amoxicilin và kali
clavulanat giải phóng có kiểm soát từ nghiên cứu của DS. Lê Thị Hằng ở quy
mô 3 lô, mỗi lô 1000 viên.
 Nghiên cứu các yếu tố thuộc về công thức ảnh hưởng tới chất lượng
màng bao như loại polyme, dung môi, tỷ lệ chất hoá dẻo, tỷ lệ chất chống
dính và độ dày màng bao.

2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế
2.3.1.1. Bào chế viên nhân
Dựa theo nghiên cứu của dược sĩ Lê Thị Hằng[6], điều chỉnh thay
Avicel PH 101 bằng Avicel PH 102, tiến hành dập viên với máy dậpviên ba
lớp quy mô 3 lô, mỗi lô 1000 viên. Tại trạm phân phối thứ nhất, cung cấp
cốm giải phóng kéo dài,hai trạm phân phối tiếp theo cung cấp cốm giải phóng
kéo dài, kết quả thu được viên nén hai lớp mong muốn. Viên sau khi bào chế
được đánh giá về độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng và bảo quản
trong lọ thuỷ tinh, có bổ sung silicagel hút ẩm, nhiệt độ bảo quản 2-8

0
C. Các
viên này được sử dụnglàm viên nhân trong các thí nghiệm bao bảo vệ sau
này.
2.3.1.2. Bào chế dịch bao
Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay
đổi như trong bảng 2.3.
Bảng 2. 3Thành phần màng bao bảo vệ
Thành phần Tá dược Khối lượng (g)
Polyme Thay đổi 4,0
Chất hóa dẻo PEG 400 Thay đổi
16

Chất màu, cản quang Titan dioxyd Thay đổi
Chất chống dính Talc Thay đổi
Dung môi Thay đổi Thay đổi

17

Mô tả quy trình
 Chuẩn bị dịch bao bảo vệ
+ Hòa tan, ngâm trương nở polyme trong dung môi thích hợp tạo thành
dung dịch đồng nhất, tùy thuộc vào dung môi và polyme có các cách tiến
hành cụ thể như sau
 Với các dung môi là hỗn hợp ethanol/nước hoặc hỗn hợp ethanol/
đệm: chuẩn bị một thể tích nước/đệm thích hợp, gia nhiệt đến khoảng 70
o
C,
rắc từ từ polyme kèm khuấy từ để hòa tan thu được dung dịch A. Sau đó phối
hợp thêm ethanol vàodung dịch A, khuấy tới đồng nhất thu được dung dịch

polyme trong hỗn hợp dung môi.
 Với dung môi là hỗn hợp ethanol: dicloromethan (1:1):polyme
được phân tán vào ethanol, thêm dần dần dicloromethan, vừa thêm vừa khuấy
tới khi tạo dung dịch đồng nhất.
+ Phối hợp chất hóa dẻo vào dịch polyme đã hòa tan hoàn toàn.
+ Nghiền mịn talc,titan dioxyd rây qua rây 125, dùng một phần dung
dịch polyme để tạo hỗn dịch đặc và kéo vào phần dung dịch polyme còn lại,
thu được hỗn dịch bao.Lọc qua rây 125.
 Thông số bao quá trình bao cách ly:
Viên trần được bao trong máy bao phim Caleva với các thông số
trong bảng với quy mô 10 viên. Viên được bao tới độ tăng khối lượng 5% so
với viên nhân:
Bảng 2. 4Thông số kĩ thuật quá trình bao cách ly
Nhiệt độ bao (°C) 35
Tốc độ phun dịch (ml/phut) 0,9
Áp suất khí phun (bar) 1
Không khí thổi vào buồng bao (%) 100
Tốc độ rung (%) 10