Khảo sát sử dụng kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 trong viêm phế quản mãn tính tại khoa nội tổng hợp bệnh viện a thái nguyên

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI




LƯU ĐÌNH THẮNG



KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH
CEPHALOSPORIN THẾ HỆ 3 TRONG VIÊM PHẾ
QUẢN MÃN TÍNH TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP,
BỆNH VIỆN A THÁI NGUYÊN



LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I


CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: CK.60.73.05


Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Hoàng Anh
Nơi thực hiện đề tài: Trường ĐH Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện: từ 30/6/2012 đến 30/10/2012



HÀ NỘI - 2013

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh viêm phế quản mạn tính là bệnh lý thuộc đường hô hấp dưới.
Bệnh thường gặp nhiều ở người cao tuổi. Đôi khi viêm phế quản mạn tính
và khí phế thũng kết hợp với nhau hình thành bệnh phế quản - phổi tắc
nghẽn không đặc hiệu. Theo Tổ chức Y tế thế giới, bệnh phổi tắc nghẽn
mạn tính hiện là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế đứng hàng thứ 4 trên
thế giới với khoảng 50 triệu người mắc và 3 triệu người chết hàng năm. Ở
Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở những người trên 40
tuổi là 5,2% (miền Bắc) và có khoảng 4 triệu người trong nước mắc bệnh
này. Tại bệnh viên A, các bệnh nhân bị mắc viêm phế quản mạn thường
nằm điều trị tại khoa Nội tổng hợp (hô hấp).Bệnh nếu được phát hiện sớm,
được điều trị đúng có thể làm chậm diễn biến thành các biến chứng như
giãn phế nang,tâm phế mạn.
Các kháng sinh nhóm Cephalosporin thế hệ III,Với những ưu điểm
về hoạt phổ tác dụng và tương đối an toàn, ngay từ khi ra đời đã nhanh
chóng trở thành nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến trong điều trị các
bệnh lý nhiễm khuẩn đặc biệt là những nhiễm khuẩn nghiêm trọng do vi
khuẩn Gram âm. Tuy nhiên, việc sử dụng các kháng sinh này không đúng
quy định đã gây ra tỷ lệ kháng kháng sinh gia tăng như hiện nay và là mối
hiểm h
oạ đối với hiệu quả của các liệu pháp điều trị bằng kháng sinh.
Tại bệnh viện A hiện chưa có các nghiên cứu cụ thể về việc sử dụng
Cephalosporin thế hệ III theo quy trình MUE, do đó, để bước đầu tiếp cận
việc xây dựng một quy trình MUE hoàn thiện cho đánh giá sử dụng kháng
sinh Cephalosporin thế hệ III tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Khảo sát sử dụng kháng sinh nhóm Cephalosporin thế hệ III tại bệnh
viện A ” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm sử dụng k
háng sinh Cephalosporin thế hệ
III trên các bệnh nhân viêm phế quản mãn tính tại bệnh viện A.2.

Đánh giá tính phù hợp về chỉ định và sử dụng kháng sinh
cephalosporin thế hệ III trong viêm phế quản mãn tính tại
bệnh viện A.


1
PHẦN I
TỔNG QUAN

I.VIÊM PHẾ QUẢN MÃN TÍNH
1. Đại cương:
1.1. Định nghĩa:
-Theo Hội thảo quốc tế tại Anh 1965, Viêm phế quản mạn tính là
một tình trạng viêm tăng tiết nhầy mạn tính của niêm mạc phế quản, gây
ho và khạc đờm liên tục hoặc tái phát từng đợt ít nhất 3 tháng trong một
năm và ít nhất là 2 năm liền sau khi loại trừ các nguyên nhân khác (lao,
apxe, giãn phế quản

Hình 1.1.Viêm phế quản
1.2. Phân loại:
- Viêm phế quản mạn tính đơn thuần: chỉ ho và khạc đờm, chưa có
rối loạn thông khí phổi, có thể điều trị khỏi.
- Viêm phế quản mạn tính tắc nghẽn: triệu chứng chính là khó thở,
do tắc nghẽn lan rộng và thường xuyên của phế quản. Còn gọi là bệnh phổi
tắc nghẽn mạn tính (COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease).

2
- Viêm phế quản mạn tính nhầy mủ: (Brochit chronic
mucopurulence) ho và khạc đờm nhầy từng đợt kịch phát hoặc liên tục.
1.3. Nguyên nhân và bệnh sinh

- Hút thuốc lá, thuốc lào: 88% số người nghiện hút thuốc bị viêm phế
quản mạn tính. Khói thuốc lá làm giảm vận động tế bào có lông của niêm
mạc phế quản, ức chế chức năng đại thực bào phế nang, làm phì đại và quá
sản các tuyến tiết nhầy, làm bạch cầu đa nhân giải phóng men tiêu Protein.
Khói thuốc lá còn làm co thắt cơ trơn phế quản.
- Bụi ô nhiễm: SO
2
, NO
2
. Bụi công nghiệp, khí hậu ẩm ướt, lạnh.
- Nhiễm khuẩn: vi khuẩn, virut, những ổ viêm nhiễm ở đường hô hấp trên
và viêm phế quản cấp là cơ sở thuận lợi cho viêm phế quản mạn tính phát triển.
- Cơ địa và di truyền: dị ứng, người có nhóm máu A dễ bị viêm phế
quản mạn tính, Thiếu hụt IgA, hội chứng rối loạn vận động rung mao tiên
phát, giảm a
1
Antitripsin.
- Yếu tố xã hội: cuộc sống nghèo nàn, lạc hậu.
- Cơ chế bệnh sinh chủ yếu do:
+ Biến đổi chất gian bào.
+ Mất cân bằng giữa Protease và kháng Protease.
+ Mất cân bằng giữa hệ thống chống oxy hóa và chất oxy hóa.

Hình 1.2. phế quản bình thường và viêm phế quản


3
1.4. Giải phẫu bệnh
Tổn thương từ khí quản-phế quản lớn đến các phế quản tận, bao gồm:
phá huỷ biểu mô phế quản, giảm tế bào lông và thay đổi cấu trúc rung mao, quá
sản các tế bào hình đài, tăng sản và phì đại tuyến nhầy, chỉ số Reid ≥
0,7 là chỉ số của bề dầy tuyến / thành phế quản, (bình thường chỉ số này ≈ 0,4).
Đường thở nhỏ tổn thương viêm mạn tính: phì đại cơ trơn, loạn sản
tế bào chế nhầy, bong biểu mô gây hẹp lòng đường thở nhỏ và tăng sức cản
đường thở.
Những trường hợp có biến chứng khí phế thũng, thì có tổn thương
đường thở ở trung tâm tiểu thuỳ và giãn ra không hồi phục, gây khí phế
thũng trung tâm tiểu thuỳ.
2. Triệu chứng lâm sàng:
- Thường ở người trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào. Thường
xuyên ho khạc về buổi sáng. Đờm nhầy trong, dính hoặc màu xanh, vàng
đục, mỗi ngày không quá 200ml. Mỗi đợt kéo dài 3 tuần, tăng về mùa đông
và đầu mùa thu.
- Đợt bùng phát của viêm phế quản mạn tính, thường xảy ra ở người
già, yếu, do bội nhiễm. Có thể sốt, ho, khạc đờm và khó thở, có thể tử vong
do suy hô hấp và tâm phế mạn.
- Ở người mắc bệnh lâu năm (bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính), lồng
ngực biến dạng hình thùng, hình phễu, khó thở rút lõm cơ hô hấp, rút lõm
kẽ gian sườn, phần đáy bên của lồng ngực co hẹp lại khi hít vào (dấu hiệu
Hoover), rút lõm hõm ức, khí quản tụt xuống khi hít vào (dấu hiệu
Campbell). Gõ phổi vang trầm, nghe rì rào phế nang giảm, tiếng thở thanh-
khí-phế quản giảm hoặc thô ráp, có thể có ran rít, ran ngáy và ran ẩm.Có
thể có hội chứng ngừng thở khi ngủ, mạch đảo nghịch (chênh lệch huyết áp

4
tâm thu khi hít vào và thở ra ≥ 10mmHg) cao áp động mạch phổi và tâm
phế mạn.
3. Cận lâm sàng:
3.1. X quang:










Hình 1.3. Viêm quanh phế quản
Tuy ít giá trị chẩn đoán nhưng X quang phổi giúp chẩn đoán phân
biệt các bệnh gây ho khạc mạn tính và để chẩn đoán biến chứng.
- Viêm phế quản mạn tính giai đoạn đầu, X quang phổi
chưa có biểu hiện.
- Khi viêm phế quản mạn tính thực thụ, sẽ thấy các hội chứng X
quang:
+ Hội chứng phế quản: dầy thành phế quản (3-7 mm), dấu hiệu hình đường
ray, hình nhẫn. Kèm theo viêm quanh phế quản, mạng lưới mạch máu tăng
đậm, tạo hình ảnh phổi “bẩn”.
+ Hội chứng khí phế thũng: giãn phổi, tăng sáng, giãn mạng lưới
mạch máu ngoại vi, có các bóng khí thũng.
+ Hội chứng mạch máu: cao áp động mạch phổi (mạch máu trung
tâm to, ngoại vi thưa thớt).

5
- Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT: High Resolution
Computed Tomography) thấy rõ được các dấu hiệu của hội chứng phế quản
nói trên và khí phế thũng.
- Chụp động mạch phế quản có thể thấy giãn động mạch phế quản và
cầu nối giữa động mạch phế quản và động mạch phổi.
- Chụp xạ nhấp nháy (Scintigraphie): dùng senon 133 có thể thấy
phân bố khí không đều ở các phế nang. Dùng
131
I để thấy sự phân bố máu
không đều trong phổi.
3.2. Thăm dò chức năng hô hấp:
- Thông khí phổi: viêm phế quản mạn tính khi có rối loạn thông khí
tắc nghẽn thì gọi là bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính .
+ FEV
1
(VEMS) giảm < 80% lý thuyết, giai đoạn càng muộn thì chỉ
số càng giảm.
+ Raw (sức cản đường thở) tăng sớm .
+ VC (dung tích sống) giảm, khi có tắc nghẽn và khí phế thũng.
+ Chỉ số Tiffeneau hoặc Gaensler giảm.
- Khí động mạch: có giá trị chẩn đoán suy hô hấp trong các đợt bùng
phát: PaO
2
giảm (< 60 mmHg ) PaCO
2
tăng ( > 50 mmHg ).

4. Chẩn đoán:

4.1. Chẩn đoán xác định:
Dựa vào tiêu chuẩn trong định nghĩa và triệu chứng lâm
sàng, cận lâm sàng.
4.2. Chẩn đoán phân biệt:
- Lao phổi: ho kéo dài, X quang có hình ảnh "phổi bẩn”.
- Giãn phế quản: ho và khạc đờm nhiều. Nhưng < 200 ml/24 giờ.
- Hen phế quản: cần chẩn đoán phân biệt với viêm phế quản mạn tính
tắc nghẽn, dùng test xịt Salbutamol 200 - 300 µg và đo FEV
1
, nếu
FEV
1
tăng không quá 15% là viêm phế quản mạn tính tắc nghẽn.

6
- Ung thư phế quản: ho kéo dài. Xquang có hình ảnh u hoặc hạch chèn ép.
- Khí phế thũng: khi viêm phế quản mạn tính chưa biến
chứng khí phế thũng.
Có thể căn cứ vào bảng sau để chẩn đoán:
Bảng 1.1. phân biệt bệnh viêm phế quản mãn tính
Khí phế thũng Viêm phế quản mạn
tính.
Khó thở: nặng Vừa
Ho: có sau khó thở Có trước khó thở
Viêm đường thở: ít Thường xuyên
Suy hô hấp: giai đoạn cuối Từng đợt cấp
X quang: giãn phổi, tăng
sáng
Hình ảnh “Phổi bẩn”
Sức cản đường thở (Raw):

tăng nhẹ Tăng nhiều.
5. Tiến triển và biến chứng:
- Tiến triển: từ từ nặng dần 5-20 năm, nhiều đợt bùng phát dẫn đến
biến chứng khí phế thũng và tâm phế mạn, suy hô hấp.
- Biến chứng:
+ Khí phế thũng trung tâm tiểu thuỳ.
+ Tâm phế mạn, cao áp động mạch phổi.
+ Bội nhiễm: viêm phổi, áp xe phổi, lao phổi
+ Suy hô hấp: cấp và mạn.
6. Điều trị:
6.1. Đối với viêm phế quản mạn, không có tắc nghẽn:
Cần dự phòng bằng cách: Bỏ hút thuốc, tránh lạnh, tránh bụi, phòng
chống nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bằng súc họng, nhỏ mũi. Tiêm
vacxin đa giá: Rhibomunyl, phòng chống cúm. Điều trị tốt bệnh tai mũi
họng. Sử dụng các vitamin A, C, E có tác dụng chống oxy hoá.

7
- Khi có bội nhiễm phế quản:
Điều trị viêm phế quản mạn tính ở người cao tuổi tuân theo nguyên
tắc chung: Kháng sinh được chỉ định khi có dấu hiệu nhiễm khuẩn đờm
vàng, có mủ. Sốt và chỉ số bạch cầu tăng trong máu. Thể tắc nghẽn mạn
tính và nhày mủ nên chọn kháng sinh mạnh, phổ rộng ngay. Ưu tiên 2
nhóm: Cephalosporin thế hệ II, III và Macrolid: Spiramyxin,
Roxithromixin. Thuốc long đờm: Acetylcysteine, Carbocysteine. Nếu phế
quản tắc nghẽn, khó thở, sử dụng: t
huốc Giãn phế quản: Salbutamol,
Theophylin; Corticoid: Prednisolon, Metylprednisolon; Vận động liệu
pháp: vỗ rung, dẫn lưu tư thế. Rối loạn thông khí nặng phải hỗ trợ hô hấp
bằng thở máy không xâm nhập hoaặc thở máy xâm nhập.

Phòng mắc viêm phế quản mạn tính rất quan trọng trước hết là
không hút thuốc lá, thuốc lào. Nếu đã hút thuốc phải bỏ hút càng sớm càng
tốt. Hạn chế tiếp xúc với các tác nhân gây ô nhiễm. Làm việc ở nơi khói
bụi, hơi độc phải có phương tiện bảo hộ, ít nhất là mang khẩu trang. Phòng
những đợt
bùng phát cấp tính cần ngăn chặn các đợt viêm nhiễm cấp tính,
cúm. Mùa lạnh phải giữ ấm. Điều trị sớm các viêm nhiễm đường hô hấp
trên. Tiêm vaccin chống cúm, tiêm hoặc uống các vaccin đa giá để hạn chế
viêm nhiễm đường hô hấp. Thường xuyên tập thể dục thể thao các m
ôn phù
hợp: thái cực quyền, luyện thở bằng thở bụng để cải thiện rối
loạn thông khí.
6.2. Đối với viêm phế quản mạn tính tắc nghẽn:
Ngoài các biện pháp trên cần thêm:
+ Chống viêm bằng nhóm Corticoid: xịt Budesonide (Pulmicort)
hoặc uống Prednisolon 30 mg/ngày, giảm liều dần hoặc tiêm truyền tĩnh
mạch.
+ Thở Oxy, thở máy, đặt nội khí quản hút rửa, chống suy tim khi có
tâm phế mạn (Tham khảo Bài giảng bệnh học nội khoa tập 1), Chủ biên:
PGS.TS. Ngô Quí Châu; Đồng chủ biên:GS.TS. Nguyễn Lân Việt -
PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh - PGS.TS. Phạm Quang
Vinh (Nhà XB Y Học
năm 2012)
Tham khảo: Đại Học Y Hà Nội
Cộng Đồng Đại Học Y Hà Nội

8
II. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III
2.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hoá học
Lịch sử ra đời

Năm 1948, Abraham và cộng sự đã phân lập được Cephalosporin C
từ môi trường nuôi cấy Cephalosporium acremonium. Nhờ việc tách riêng
thành công nhân hoạt tính của Cephalosporin C3G là acid 7-
aminocephalosporanic (A7AC), hàng loạt các kháng sinh Cephalosporin đã
ra đời nhờ phương pháp bán tổng hợp [15]
Đầu những năm 1980, các Cephalosporin phổ rộng hay thường được
biết đến với tên gọi Cephalosporin thế hệ III (C3G), bắt đầu được ứng dụng
trong điều trị lâm
sàng [24]. đến năm 1994, Cefepim được phát triển và xếp
vào thế hệ IV với đặc tính bền vững cao với các -lactamase [4].
Nhờ những ưu điểm về hoạt phổ tác dụng so với các cephalosporin
thế hệ trước đó, các C3G nhanh chóng được sử dụng rộng rãi trong lâm
sàng để điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn đặc biệt là các nhiễm khuẩn do vi
khuẩn gram âm nhạy cảm.
Cấu trúc hoá học
Các Cephalospori
n thê hệ III là các dẫn chất acyl hoá của A7AC
mang cấu trúc 
3
- Cephem [3]. Khung của Cephaplosporin 
3
- Cephem
gồm vòng -lactam kết hợp với vòng dihydrothiazin (hình 2.1.), trong đó

3
là điều kiện cần thiết để liên hợp điện tử với vòng -lactam, nhờ đó hợp
chất mới có hoạt tính sinh học.


Hình 2.1. Cấu trúc hóa học chung của các C3G

9
Sự khác nhau về cấu trúc hoá học của các Cephlosporin thể hiện ở các
nhóm thế R
1
, R
2
. Tuỳ thuộc vào loại nhóm thế, các hoạt chất có tính chất lý
hoá và độ bền vững khác nhau, theo đó là sự khác biệt về dược động học,
hoạt phổ kháng khuẩn và cả tác dụng không mong muốn [15].
Ví dụ các hoạt chất có nhóm thế R
1
thuộc nhóm Oxyimino-
Cephalosporin (như Ceftriaxon, Ceftazidim, Ceftizoxim) dễ bị thuỷ phân
bởi các Enzymbeta-lactamase phổ mở rộng làm mất hoạt tính kháng khuẩn
[19]; hay sự có mặt của nhóm thế N-methylthiotetrazol (như Cefoperazon)
và N-Methylthiotriazin (như Ceftriaxon) ở vị trí R
2
đã được chứng minh là
có liên quan đến một số tác dụng không mong muốn, đặc biệt là gây rối
loạn đông máu do làm giảm tỷ lệ Prothrombin huyết của các
hoạt chất trên [24].
2.2. Đặc điểm dược động học
2.2.1. Hấp thu
Những hoạt chất C3G được hấp thu qua đường tiêu hóa gồm có
:Cefdinir,Cefixim, Cefpodoxim, Cefibuten. Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp
thu của các hoạt chất này có sự khác biệt. Trong khi Cefibuten, Cefixim bị
chậm hấp t
hu bởi thức ăn, thì Cepodoxim được hấp thu tăng cường bởi
thức ăn, còn sự hấp thu của cefdinir không bị ảnh hưởng [26]. Sinh khả

dụng qua đường tiêu hóa của các hoạt chất này dao động 16 - 27%
(Cefdinir), hoặc 40 – 50 % (Cefixim, Cepodoxim) [1].
Các hoạt chất khác như Cefotaxim, Cepoperazon, Ceftazidim,
Ceftriaxon, Ceftizonxim,… đều không hấp thu qua đường tiêu hoá và phải
sử dụng qua đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Quá trình hấp thu qua
đường tiêm xảy ra nhanh và hoàn toàn [1]



10
2.2.2. Phân bố
Cũng như kháng sinh -lactam nói chung, các Cephalosporin thế hệ
III đều được phân bố rộng khắp ở hầu hết các mô và dịch của cơ thể.
Điểm khác biệt lớn về tính chất phân bố của chúng so với các
Cephalosporin thế hệ I và II là khả năng khuyếch tán tốt hơn vào dịch não
tuỷ, đặc biệt là trong bệnh nhân viêm màng não. Tuy nhiên, nồng độ đạt
được của Cefoperazon tương đối thấp so với các hoạt chất còn lại.
Ceftriaxon, Cefoperazon, Ceftizoxim, và ceftazidim
đều đạt được nồng độ
điều trị trong mật. trong đó, Ceftriaxon và Cefoperazon có thể đạt được
nồng độ cao [26].
Hầu hết các Cephalosporin thế hệ III đều có thể qua nhau thai, và
được phát hiện với nồng độ thấp trong sữa mẹ [1]
2.2.3. Chuyển hoá và thải trừ
Quá trình chuyển hoá và thải trừ của các C3G trong cơ thể rất khác
nhau.Các hoạt chất Ceftazidime, Ceftizoxim hầu như không chuyển hóa và
thải trừ ở dạng không đổi qua trong nước tiểu.
Cefotaxi
m bị chuyển hoá một phần qua phản ứng desacetyl, hoạt
chất chuyển hoá vẫn có hoạt tính kháng khuẩn. Một số nghiên cứu còn cho

rằng, in vitro, sản phẩm Desacetyl của Cefotaxim còn có tác dụng hiệp
đồng với chính nó trên một số chủng vi khuẩn, bao gồm cả vi
khuẩn kị khí [26]
Ceftriaxon chuyển hoá một phần thành sản phẩm không hoạt tính tại
đường tiêu hoá. Hoạt chất này có thời gian bán t
hải khác biệt nhất trong
nhóm, với t
1/2
khoảng 6 đến 9 giờ cho phép có thể thực hiện chế độ tiêm 1
lần/ngày [10].

11
Trong các hoạt chất, chỉ có Cefoperazon và Ceftriaxon là thải trừ chủ
yếu qua đường mật. Các hoạt chất còn lại đều thải trừ hầu hết qua đường
thận ở dạng không đổi hoặc dạng chuyển hoá [26].
Cefoperazon khi được phối hợp với Sulbactam (một chất ức chế -
lactamase) không bị thay đổi các thông số dược động học [17].
Bảng 1.2. Một số thông số dược động học của các C3G [1]

T ½
Hoạt chất Đường
dùng
Chức
năng thận
bình
thường
(h)
ESRD
(h)
Liênkết

Protein
(%)
Thải
qua
thận
dạng
ko đổi
(%)
Cpeak
1g IV
(mcg/mL)
Cefdinir
Uống 1,67 16 60-70 12-18 -
Cefixim
Uống 3-4 11,5 65 50
Cefoperazon
IM-IV 2 1,3-2,9 82-93 20-30 73-153
Cefotaxim
IM-IV 1 3-11 30-40 60 42-102
Cefpodoxim
Uống 2-3 9,8 21-29 29-33 -
Ceftazidim
IM-IV 2 14-30 <10 80-90 69-90
Cefibuten
Uống 2,4 13,4- 65 56 -
Ceftizoxim
IM-IV 1,7 25-30 30 80 60-87
Ceftriaxon
IM-IV 5,7-8,7 15,7 85-95 33-67 151
ESRD: End stage renal disease: Suy thận giai đoạn cuối (Cl

cr
<10mL/ph/1.73m
2
)




12
2.3. Đặc điểm dược lực học
2.3.1. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của các Cephalosporin thế hệ III cũng như các -
lactam nói chung là ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến dung
giải tế bào [2]. Để có được tác dụng này, chúng phải xâm nhập vào vách tế
bào vi khuẩn qua các kênh porin và gắn với các protein gắn penicillin
(PBP). Những protein này thực tế là các enzym (Transpeptidases) tham gia
vào quá trình tạo liên kết chéo Peptidoglycan - thành phần chính của vách
tế bào vi khuẩn [16]
.
Sự giảm tác dụng của các Cephalosporin thế hệ III đối với
Enterococcus được cho là do sự liên kết yếu của chúng với các PBP của vi
khuẩn. Đồng thời, sự khác biệt về khả năng liên kết cũng giải thích cho sự
khác biệt về hoạt tính đối với P.aerugionsa và một số
Enterobacteriaceae [10].
2.3.2. Phổ tác dụng
Hoạt phổ chung
Các Cephalosporin thế hệ III có khả năng bền vững cao với các -
lactamas
e. So với các Cephalosporin thế hệ I, II, C3G có phổ kháng khuẩn
rộng hơn và hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn đối với các vi khuẩn Gram

âm, kể cả các Enterobacteriaceae. Đối với các vi khuẩn Gram dương, hoạt
tính của chúng kém hơn so với các Cephalosporin thế hệ I, nhưng lại có
hoạt tính tốt đối với các Streptococcus [24].
Một số đặc điểm phổ tác dụng của các chất C3G
Cefotaxim là hoạt chất bán tổng hợp đầu tiên trong C3G. Cefotaxim

rất bền vững đối với nhiều -lactamase do vi khuẩn tiết ra, có tác dụng tốt
trên các vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí. Tuy nhiên, tác dụng
đối với B.fragilis thấp hơn so với Clindamycin và Metronidazol [1].
In vitro, Ceftriaxon và Ceftizoxim có hoạt tính kháng khuẩn rất
giống Cefotaxim.Cefoperazon và Ceftazidim là 2 hoạt chất có tác dụng tốt
trên P.aeruginosa; trong đó hoạt tính của Ceftazidim mạnh hơn.
Cefoperazon ít bền vững với -lactamase hơn so với Cefotaxim do đó ít tác
dụng trên vi khuẩn Gram
dương và ít tác dụng trên nhiều loài Gram âm hơn

13
so với Cefotaxim. Do đó, việc phối hợp với một chất ức chế -lactamase
như Sulbactam nhằm mử rộng phổ tác dụng trên các vi khuẩn sinh -
lactamase. Cefoperazon tác dụng trên B.fragilis giống như Cefotaxim.
Ceftazidim có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương chỉ bằng ¼ đến ½
hoạt tính của Cefotaxim ở cùng lượng thuốc dùng. Tác dụng trên
Enterobacteriaceae rất giống Cefotaxim [15]
Bảng 1.3. Phổ tác dụng của một số hoạt chất Cephalosporin thế hệ III [26]
2.4. Tác dụng k
hông mong muốn
Hoạt chất

Vi khuẩn
Cefixim

Cefoperazole
Cefotaxim
Cepodoxim
Ceftazidim
Cefibuten
Ceftizoxim
Ceftriaxon
Acinetobacter sp.
+ + +
Enterobacter sp.
+ + + + +
E. coli
+ + + + + + + +
H. influenzae
+ + + + + + + +
Klebsiella sp.
+ + + + + +
M. catarrhalis
+ + + +
M. morganii
+ + + +
N. gonorrhoeae
+ + + + +
N. meningitidis
+ + +
P. mirabilis
+ + + + + + +
VK gram âm
P. aeruginosa
+ + + + +

Staphylococci
+ + + + + +
Streptococci
+ + + + + + +
S. pneumoniae
+ + + + + + + +
Gr +
S. pyogenes
+ + + + + + + +
Bacteroides sp.
+ + +
B. fragilis
+ + + +
VK kị khí


14
Nhìn chung, các tác dụng không mong muốn của các C3G là tương
tự nhau và ở mức độ thấp (nhất là khi so sánh với các Aminoglycosid). Một
số khác biệt nhỏ về tác dụng không mong muốn của chúng có liên quan đến
sự khác biệt về cấu trúc hoá học, một số khác liên quan đến hoạt phổ kháng
khhuẩn và đặc điểm chuyển hoá, thải trừ của hoạt chất .
Một số tác dụng không mong muốn của các C3G :
Rối loạn đông máu và chảy máu: Đây
có thể xem là tác dụng không
mong muốn nghiêm trọng nhất gây bởi các C3G. Cơ chế của quá trình này
có thể do chúng làm giảm Prothrombin huyết áp ứng Vitamin K, gây
khuyết tật tiểu cầu, giảm thiểu cầu thứ phát do rối loạn sinh tuỷ, giảm tiểu
cầu miễn dịch, ức chế trùng hợp fibrin v.v.[21]. Chảy máu có thể xảy ra với
mọi Cephalosporin, nhưng thường xảy ra nhất ở những phân tử

Cephalospin có chứa chuỗi N-Methylthiotetrazon (như Cefoperazon) và N-
methylthiotriazin (như Ceftriaxon) [24]
.Nguy cơ tăng lên ở bệnh nhân suy
thận, ung thư, giảm tổng hợp Vitamin K hoặc dự trữ Vitamin K thấp, cũng
như ở các bệnh nhân điều trị kháng sinh kéo dài [26].
Phản ứng quá mẫn: Các Cephalosporin thế hệ III có thể bị phản ứng
dị ứng chéo với các Penicillin và Cephalosporin khác.
Phản ứng huyết học qua trung gian miễn dịch: Tất cả các
Cephalosporin đều có thể gây ra các phản ứng huyết học qua trung gia
n
miễn dịch. Thiếu máu tan huyết hoặc giảm tiểu cầu có thể xảy ra khi các
Cephalosporỉn trở thành một Hapten. Đã có những báo cáo về tác dụng
không mong muốn này đối với Ceftriaxon và Cefotaxim, Ceftizoxim
Giảm bạch cầu thứ phát có hồi phục do ức chế tuỷ xương có thể xảy ra sau
2-3 tuần sử dụng Cephalosporin liều cao.
Các tác dụng trên đường tiêu hoá: Triệu chứng của các tác dụng này
rất đa dạng, bao gồm buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng và tiêu chảy… Tất

15
cả các Cephalosporin đều có thể gây biến chứng viêm đại tràng màng giả
do Clostridium difficile. Hiện tượng này đôi khi có thể xảy ra sau khi quá
trình điều trị đa kết thúc. Cefoperazon còn có thể gây tăng thải muối mật.
Ceftriaxon có thể gây hiện tượng giả sỏi, bùn túi mật [18], [23].
Bội nhiễm: Với hoạt phổ rộng, các Cephalosporin thế hệ III có thể
dẫn đến rối loạn hệ vi khuẩn chí bình thường ở nhiều vị trí trên cơ thể, cụ
thể là trên đường tiêu hoá, âm
đạo, da và đường hô hấp trên. Điều này tạo
thuận lợi cho các vi khuẩn đề kháng phát triển nhanh chóng dẫn tới hậu quả
nhiễm khuẩn da, niêm mạc, hoặc nhiễm khuẩn hệ thống do các vi khuẩn cơ
hội [11]. Các chủng bội nhiễm thường gặp là cầu khuẩn Gram dương như

Staphylococcus, Enterococcus (đối với Cefoperazon, Ceftazidim), hoặc các
trực khuẩn Gram âm đề kháng mạnh như Pseudom
onas và nấm như
Candida (đối với Cefoperazon, Ceftriaxon) [13].
Tác dụng trên hệ thần kinh: Đau đầu, dị cảm và các tác dụng nhẹ
khác trên hệ thần kinh trung ương có thể xảy ra. Động kinh cũng đã được
báo cáo, đặc biệt đối với các hoạt chất có 2 vòng Heterocyclic như
Cefoperazon, Ceftriaxon và Ceftazidim [11].
Phản ứng tương tự disulfiram: phản ứng Disulfiram xảy ra khi bệnh
nhân sử dụng đồng thời Disulfiram và thức uống có cồn. Triệu chứng của
phản ứng l
à: yếu người, đau đầu, buồn nôn, chóng mặt, nhịp tim nhanh, tụt
huyết áp, toát mồ hôi v.v. Chuỗi NMTT và NMTZ của một số C3G
(Cefoperazon,Ceftriaxon ) có cấu trúc tương tự với Disulfiram, do đó có
nguy cơ xảy ra phản ứng tương tự Disulfiram khi dùng đồng thời với các
thuốc có cồn khác [14], ví dụ Elixir và siro ho chứa cồn.



16
III. TỔNG QUAN VỀ CHƯƠNG TRÌNH ĐÁNH GIÁ SỬ
DỤNG THUỐC (MEDICATION USE EVALUATION - MUE)
Chương trình “Đánh giá sử dụng kháng sinh” được đề xuất đầu tiên
bởi Hội đồng chung về chứng nhận y tế (Joint Commission on
Accreditation of Healthcare Organizatión - JCAHO) từ năm 1978 tại Mỹ, là
một chương trình hồi cứu nhằm đánh giá các xu hướng trong sử dụng
kháng sinh dựa trên các tiêu chuẩn của JCAHO. Năm 1986, JCAHO mở
rộng các tiêu chuẩn cho các thuôc khác và chương trình trở thành “đánh giá
sử dụng thuốc” (Drug Use Env
aluation-DUE). Năm 1992, việc đánh giá sử

dụng tiếp tục được mở rộng cho các vacxin và các chế phẩm sinh học và
được gọi với tên Medication Use Evaluation - MUE. Về sau, 2 thuật ngữ
MUE và DUE được sử dụng với ý nghĩa tương tự nhau [20].
3.1. Khái niệm MUE
Định nghĩa
Một chương trình đánh giá sử dụng thuốc hay dược phẩm (MUE)
được định nghĩa là “một hệ thống liên tục được tổ chức, có pháp lý nhằm
nâng cao chất lượng sử dụng t
huốc trong các cơ sở chăm sóc sức khoẻ”.
Khi các hoạt động đánh giá sử dụng thuốc trở thành thường xuyên và liên
tục, trở thành một phần của hệ thống giám sát chăm sóc sức khoẻ toàn diện,
chúng được coi là một phần của chương trình MUE [23].
Mục tiêu
Mục tiêu cơ bản của MUE là tối ưu hoá việc sử dụng thuốc trên bệnh
nhân. Chương trì
nh là một hợp phần của các hoạt động nâng cao chất lượng
chăm sóc sức khoẻ, kiểm tra mọi khía cạnh của quá trình sử dụng thuốc và
đòi hỏi có vai trò quan trọng của người dược sỹ.
Cách thức tiến hành
MUE sử dụng các định nghĩa về sự an toàn và hiệu quả trong sử
dụng thuốc để đạt được chất lượng sử dụng thuốc trong một cơ sở chăm

17
sóc sức khoẻ. Những định nghĩa này thường được mô tả thành các tiêu
chuẩn và được xác nhận bởi chính cơ sở áp dụng các tiêu chuẩn đó.
Cách thức mà các loại thuốc được sử dụng, quản lý, và giám sát
trong cơ sở được so sánh với các tiêu chuẩn để xác định xem thực tế thực
hành có phù hợp (hoặc ít nhất chấp nhận được) với các tiêu chuẩn đã đề ra
hay không. Theo đó, việc xây dựng các tiêu chuẩn đánh giá là nhiệm vụ
quan trọng của một MUE.

Thật không may, các tiêu chuẩn liên quan đến MUE vẫn là thách

thức đối với nhiều tổ chức. Thiếu nguồn lực, cơ chế, khó khăn trong việc
xác định các vấn đề, và cơ cấu báo cào rườm ra hoặc không hiệu quả , tất
cả có thể góp phần làm cho chương trình MUE kém hiệu quả và khó thực
hiện [20].
Phạm vi áp dụng
Một MUE có thể áp dụng cho một thuốc, một nhóm
điều trị, 1 tình
trạng bệnh, một quá trình sử dụng thuốc hoặc 1 hiệu quả cụ thể. MUE cũng
có thể áp dụng cho các hệ thống thực hành khác nhau, bao gồm bệnh viẹn,
tổ chức y thế, thực hành trong cộng đồng. MUE là một hợp phần thiết yếu
của y tế dự phòng, thực hành dược lâm sàng và đảm bảo chất lượng và các
chương trình quản lý [23].
Tình hinh thực hiện MUE thế giới và Việt Nam
Hiện nay, chương trình MUE là một phần trong các hoạt động
“Chăm s
óc Dược” được áp dụng rộng rãi tại các cơ sở chăm sóc sức khoẻ
tại nhiều nước trên thế giới.
Ở Việt Nam, các hoạt động đánh giá sử dụng thuốc riêng lẻ diễn ra
thường xuyên, nhưng việc tổ chức và pháp lý hoá thành một chương trình
như MUE thì chưa thực sự được chú trọng.
Riêng với nhóm
thuốc kháng sinh, trước tình hình lạm dụng và nguy
cơ kháng kháng sinh tăng cao ở Việt Nam, theo nhóm nghiên cứu quốc gia

18
Việt Nam trong chương trình hợp tác toàn cầu về kháng sinh (GRAP), việc
áp dụng chương trình đánh giá sử dụng kháng sinh tại các bệnh viện được
coi là một trong những giải pháp quan trọng nhằm kiểm soát tình trạng

kháng thuốc [7].
3.2. Các bước thực hiện quá trình MUE
Quá trình MUE là một vòng tuần hoàn động, liên tục và lặp lại (hình
5). Quá trình gồm 2 giai đoạn chính và thực hiện qua nhiều bước. Giai đoạn
1 là quá trình “điều tra”: đo lường và xác định các vấn đề về thuốc cần giải
quyết. Giai đoạn 2 l
à quá trình “can thiệp”: giải quyết vấn đề, đưa ra sự
thống nhất và các hoạt động bổ sung góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng
thuốc [23].


Thu thập
dữ li
ệ
u
Hoạt động
Phản hồi
Phản hồi
đánh giá
Đánh giá dữ
liệu

Hình 3.2. Sơ đồ chu trình MUE


Các bước cụ thể 1 quá trình MUE có thể tóm tắt như sau [39]
:
Bước 1: Khởi động
Bước 2: Xác định thuốc và khoa thực hành để xem xét

19
Bước 3: Đánh giá các tài liệu báo cáo
Bước 4: Xác định các tiêu chuẩn
Bước 5: Thiết kế nghiên cứu, thiết kế dạng thu thập dữ liệu và thử
nghiệm
Bước 6: Thu thập dữ liệu
Bước 7: Đánh giá dữ liệu
Bước 8: Nhận định kết quả
Bước 9: Tác đông dựa trên các kết quả thu được
Bước 10: Đánh giá kết quả tác động
Bước 11: Chuẩn bị báo cáo – công bố
Bước 12: Giám sát v
à đánh giá lại qua các thời kỳ.

20
IV. TỔNG QUAN MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN VẤN
ĐỀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN THẾ HỆ
III
4.1. Tình hình sử dụng C3G tại bệnh viện A
Tại bệnh viện A Tỉnh Thái Nguyên, theo nghiên cứu cho thấy hầu
hết tất cả các khoa trong bệnh viện đều có sử dụng kháng sinh
Cephalosporin thế hệ III để điều trị và dự phòng các bệnh nhiễm khuẩn.
Không những thế các hoạt chất của nhóm này còn được sử dụng một cách
phổ biến nhất.
Ở quy mô khoa, đặc biệt là khoa nội tổng hợp (Hô hấp), là khoa sử
dụng kháng sinh Cephalosporin thế hệ III nhiều trong bệnh viện. Trong đó
hoạt chất Cefatoxi
me được sử dụng nhiều nhất. việc sử dụng các C3G để
điều trị các nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới chiếm tỷ lệ cao so với các
phác đồ kháng sinh khác.
4.2. Tình hình kháng thuốc của vi khuẩn nhạy cảm đối với C3G.
4.2.1. Cơ thể kháng thuốc
Có rất nhiều cơ chế để vi khuẩn tự bảo vệ trước tác dụng của kháng
sinh. Các cơ chế đó được phân loại thành 4 nhóm
cơ bản: 1) Thay đổi đích
tác dụng. 2) Thay đổi tính thấm màng tế bào. 3) Bơm kháng sinh. 40) Sản
sinh ra các enzym bất hoạt hoặc phá huỷ thuốc [2], [9].
Vi khuẩn sinh β-lactamases có thể xem là điển hình của cơ chế
kháng thứ 4. Tác động của nhóm Enzym này là thuỷ phần vòng β-lactam
gây bất hoạt kháng sinh. Theo phân loại của Ambler, dựa trên cấu trúc của
Nucleotide và chuỗi Aminoaci
d, các β-lactamases đã được nhận dạng theo
4 nhóm (A-D). Việc sinh các β-lactamases ngày càng trở nên phổ biến ở
các chủng vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm.

Một nhóm trong số các Enzym này có tên là các β-lactamases phổ
mở rộng (ESBL) đang trở thành một vấn đề nghiêm trọng trong điều trị lâm

21
sàng. Được tìm thấy lần đầu tiên năm 1983 tại Đức, các ESBL thường gặp
trong các chủng vi khuẩn đường ruột đặc biệt là Klebsiella spp, E. coli
…Các ESBL này thuộc nhóm A theo Cephalosporin như Ceftazidim,
Cefotaxim và Ceftriaxon – các C3G đang có vai trò hết sức quan trọng
trong điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm [19].
4.2.2. Tình hình kháng kháng sinh tại Việt Nam
Theo báo cáo của chương trình giám sát Quốc gia về tính kháng
thuốc của một số vi khuẩn gây bệnh thường gắp (ASTS), tỷ lệ vi khuẩn
sinh ESBL đang gia tăng tại Việt Nam.
Theo báo cáo kết quả nghiên cứu ở 19 bệnh viện ở Hà Nội, TPHCM
và Hải Phòng trong 2 năm (2009-2010) về tình trạng kháng thuốc kháng
sinh, có 4 chủng vi khuẩn thường gặp kháng kháng sinh là Acinetobacter
spp, Pseudomonas spp, E.coli, Klebsiella. Hầu hết các kháng sinh thông
thường như: Penicillin, Tetracycline,Streptomycine……. hay như kháng
sinh Cephalosporin thế hệ thứ III đều đã xuất hiện các khuẩn kháng thuốc.
Sự kháng thuốc cao đặc biệt ở nhóm thuốc Cephalosporin thế hệ III
với tỷ lệ kháng từ 66-83%, tiếp theo là nhóm kháng sinh Aminosid và
Fluoroquinolon tỷ lệ kháng xấp xỉ trên 60%. Tỷ lệ kháng Imipenem năm
2009 là 35%, tăng gần gấp đôi so với tỷ lệ này năm 2006 (18,4%).
Các VK Gram âm sinh ESBL có tỷ lệ kháng kháng sinh cao hơn rõ
rệt so với VK không sinh ESBL và có đặc điểm đồng thời nhiều kháng
sinh, kể cả các Cephalosporin thế hệ III. Kiểu kháng đồng thời 6 – 8 kháng
sinh là đặc trưng của các VK sinh ESBL. Trong một nghiên cứu của
Nguyễn Thái Sơn tại bệnh viện 103 cho thấy, những chủng sinh ESBL
kháng đồng thời nhiều kháng sinh đang gia tăng qua các năm [8].
Một nghiên cứu đa t

rung tâm khảo sát tình hình đề kháng các kháng
sinh của các trực khuẩn Gram âm dễ mọc gây nhiễm khuẩn bệnh viện năm

22
2009 tại Tp. Hồ Chí Minh cũng góp phần đưa ra những cảnh báo về tình
trạng gia tăng vi khuẩn sinh ESBL và tình trạng kháng thuốc [9].
Bảng 1.4. Tình hình đề kháng các kháng sinh của các trực khuẩn Gram âm dễ mọc
gây nhiễm khuẩn bệnh viện phân lập từ 1/2007 đến 5/2008 [9]
Đơn vị: %
E.coli K.pneumonia VK
Hoạt chất
- +
Ʃ

- +
Ʃ
Psedo-
monas
Acine-
tobacter
Proteus Gr -
khác
Ceftazidim
18 51 39 16 59 45 45 58 58 42
Ceftriaxon
35 97 74 29 93 72 74 84 83 56
Cefotaxim
33 94 72 25 92 69 11 11 11 11
- : ESBL âm tính
+ : ESBL dương tính

Theo nghiên cứu của LƯU THỊ KIM THANH- BVĐK Trung ương
Thái Nguyên và NGUYỄN THỊ HẢI - ĐH Sư phạm - ĐH Thái Nguyên về
mức độ kháng kháng sinh của các chủng Pseudomonas aeruginosa phân
lập từ bệnh nhân, từ dụng cụ y tế và môi trường bệnh viện thấy:
Về tỷ lệ kháng kháng sinh
100,0% các chủng đã kháng kháng sinh; tỷ lệ kháng thấp nhất với
các kháng sinh nhóm Quinolon và nhóm Aminoglycozid (19,79% đến
20,46 %) (25,26% đến 56,25%); tỷ lệ kháng cao với các kháng sinh khác
(48,91% đến 100,0%).
Về mức độ đa kháng kháng sinh và các kiểu cách kháng kháng sinh:
Mức độ đa kháng kháng sinh: P. aeruginosa kháng ít nhất là 4 loại
kháng sinh (1,0%); kháng nhiều nhất là với cả 20/20 loại kháng sinh
(13,0%);Tần suất kháng nhiều nhất là kháng 9 đến 15 loại kháng sinh
(10,0% - 11,0%).
Về kiểu cách kháng kháng sinh: Rất đa dạng

23
PHẦN II
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Tiêu chuẩn lựa chọn:
Bệnh án của các bệnh nhân được chuẩn đoán xác định viêm phế
quản mạn tính được chuẩn đoán xác định viêm phế quản mạn tính thông
qua kết luận chuẩn đoán lúc ra viện được điều trị nội trú tại khoa nội tổng
hợp BVA thoả mãn các tiêu chuẩn lựa chọn sau: Có chỉ định sử dụng ít
nhất một loại kháng sinh nhóm Cephalosporin t
hế hệ III trong thời gian từ
1/1/2012 đến 30/09/2012.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1.Cỡ mẫu và cách lấy mẫu

Để các bệnh án được đại diện cho mô hình bệnh tật cũng như tình
hình sử dụng kháng sinh Cephalosporin thế hệ III tại bệnh viện A trong 9
tháng đầu năm 2012, chúng tôi tiến hành lấy mẫu như sau:
Bệnh án thuộc khoa nội tổng hợp bệnh viện A được lưu trữ chúng tôi
tiến
hành lấy tất cả các bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian
lấy mẫu nghiên cứu.
Kết quả, chúng tôi đã thu thập được 213 bệnh án có sử dụng C3G.
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu mô tả.
Thông tin được thu thập từ bệnh án của bệnh nhân lưu lại kho lưu trữ
bệnh án, phòng Kế hoạch tổng hợp, bệnh viện A. Các thông tin được ghi
vào một mẫu phiếu tóm
tắt bệnh án thống nhất [phụ lục 1].
2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.3.1. Phần khảo sát sử dụng
Đặc điểm mẫu nghiên cứu
- Tuổi, giới tính

24