Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về vai trò của metformin trong điều trị tăng cân trên bệnh nhân sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH
GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN
TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN TRÊN
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN
THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC



HÀ NỘI 2014



BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH
GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN
TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN TRÊN
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN
THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thành Hải


HÀ NỘI 2014


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người Thầy là TS. Nguyễn Thành Hải
- Giảng viên Bộ môn Dược Lâm Sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội - đã trực tiếp
hướng dẫn, tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn tốt
nghiệp Thạc sĩ này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Thạc sĩ Trịnh Trung Hiếu - Giảng viên Bộ môn
Dược Lâm Sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội - là người thầy đã hướng dẫn và có
những đóng góp quý báu giúp tôi tiếp cận phương pháp nghiên cứu mới – phương
pháp tổng quan hệ thống và phân tích gộp.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, các
phòng ban, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt Bộ môn Dược
Lâm Sàng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và

thực hiện luận văn này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới gia đình, bạn
bè tôi, những người đã luôn cổ vũ, động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống cũng như
trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này.


Hà Nội, ngày 19 tháng 08 năm 2014
Học viên


Nguyễn Thị Hồng Nhung


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 2
1.1. ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 2
1.1.1. Cơ chế tác dụng của thuốc 2
1.1.2. Các cơ chế gây tăng cân của thuốc an thần kinh không điển hình 6
1.1.2.1. Cơ chế điều hòa cân nặng của cơ thể 6
1.1.2.2. Đặc điểm liên kết với hệ thống thụ thể dẫn truyền thần kinh của
các thuốc an thần kinh không điển hình liên quan đến tác dụng tăng cân 7
1.1.3. So sánh về mức độ tăng cân khi sử dụng một số thuốc an thần kinh
không điển hình 9
1.2. METFORMIN 11
1.2.1. Đặc điểm chung của metformin 11

1.2.2. Cơ chế tác dụng chống tăng cân 11
1.2.3. Một số đề xuất sử dụng metformin điều trị tăng cân do thuốc ATK
không điển hình 13
1.2.3.1. Gợi ý điều trị của Algorithm 13
1.2.3.2. Thang điểm đề xuất cho việc điều trị bằng metformin 14
1.3. VÀI NÉT VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN
TÍCH GỘP 16
1.3.1. Tổng quan hệ thống 16
1.3.1.1. Khái niệm 16


1.3.1.2. Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống 16
1.3.2.Phương pháp phân tích gộp 18
1.3.2.1. Khái niệm 18
1.3.2.2. Loại dữ liệu 18
1.3.2.3. Kỹ thuật thực hiện phân tích gộp 19
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP
ĐÃ THỰC HIỆN ĐỂ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA METFORMIN TRONG
ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN
HÌNH. 20
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30
2.1.1. Các nguồn cơ sở dữ liệu 30
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo 30
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 30
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.2.1. Chiến lược tìm kiếm 30
2.2.2. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 31
2.2.3. Quy trình đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu từ các
bài báo được lựa chọn 32

2.2.4. Xử lý số liệu 34
2.2.4.1. Các phần mềm xử lý số liệu 34
2.2.4.2. Các phương pháp xử lý và phân tích số liệu 34
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37
3.1. TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG
ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH
KHÔNG ĐIỂN HÌNH 37
3.1.1. Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 37


3.1.2. Nội dung thu thập từ các bài báo được lựa chọn 40
3.2. PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU
TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG
ĐIỂN HÌNH 41
3.2.1. Xác định mức độ khác biệt trung bình và độ lệch chuẩn của từng
nghiên cứu 48
3.2.2. Kết quả phân tích gộp 49
Chương 4. BÀN LUẬN 79
4.1. VỀ TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN
TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN
KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 79
4.1.1. Về số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 79
4.1.2. Về nội dung thu thập từ các bài báo được lựa chọn 79
4.2. VỀ PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG
ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH
KHÔNG ĐIỂN HÌNH 79
4.2.1. Về xác định mức độ khác biệt trung bình và độ lệch chuẩn của từng
nghiên cứu 81
4.2.2. Về kết quả phân tích gộp 81
4.2.2.1. Về hiệu quả của metformin trên chỉ số cân nặng 82

4.2.2.2. Về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI 82
4.2.2.3. Về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng 91
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 96
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phụ lục 1. Địa chỉ các cơ sở dữ liệu tìm kiếm và cú pháp tìm kiếm các bài
báo
Phụ lục 2. Lý do loại các bài báo sau khi đọc tiêu đề


Phụ lục 3. Lý do loại các bài báo sau khi đọc tóm tắt
Phụ lục 4. Lý do loại các bài báo sau khi đọc nội dung chi tiết
Phụ lục 5. Tóm tắt các nghiên cứu RCT được lựa chọn sau khi đọc

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu hoặc chữ
viết tắt
Chú thích
ATK
An thần kinh
BMI
Chỉ số khối lượng cơ thể (Body mass index)
BN
Bệnh nhân
CAFE
So sánh việc điều trị các thuốc ATK không điển hình trong giai
đoạn đầu của rối loạn tâm thần
(Comparison of Atypicals in First Episode Psychosis)
CATIE
Tác dụng không mong muốn gây tăng cân của các thuốc ATK
không điển hình khác nhau
(Weight Gain Among Atypical Antipsychotic Agents)
d
Khác biệt trung bình về mức độ tăng cân giữa nhóm giả dược
và nhóm metformin
di
Khác biệt về mức độ tăng cân giữa nhóm giả dược và nhóm
metformin ở mỗi nghiên cứu i
i
Thứ tự của nghiên cứu

I
2
Mức độ dị biệt (Heterogeneity)
IL
Interleukin
N
Cỡ mẫu
N
1i
Cỡ mẫu của nhóm giả dược ở nghiên cứu thứ i


N
2i
Cỡ mẫu của nhóm metformin ở nghiên cứu thứ i
NC
Nghiên cứu
p hoặc p values
Mức ý nghĩa
precision
Độ chính xác
Q
Chỉ số đồng nhất (Homogeneity)
S
i
2
Phương sai của di ở nghiên cứu thứ i
S
d
Độ lệch chuẩn của d

S
d
2
Phương sai của d
SD
Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)
SE
Sai số chuẩn (Standard Error)
STT
Số thứ tự
SWG
Tăng cân đáng kể (Substantial Weight Gain)
x (%)
Tỉ lệ phần trăm chênh lệch cân nặng sau và trước nghiên cứu
so với cân nặng ban đầu
x
1i
(%)
x (%) của nhóm giả dược trong nghiên cứu thứ i
x
2i
(%)
x (%) của nhóm metformin trong nghiên cứu thứ i
WC
Vòng bụng (Waist circumference)
Wi
Trọng số của nghiên cứu thứ i

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng1.1. Ức chế các thụ thể và các tác dụng không mong muốn của thuốc an thần
kinh không điển hình 5
Bảng 1.2. Ái lực liên kết với thụ thể của một số thuốc an thần kinh không điển hình
8
Bảng 1.3. Kết quả của thử nghiệm CATIE 10
Bảng 1.4. Mức độ ảnh hưởng của các thuốc an thần kinh thế hệ 2 đến sự tăng cân
11
Bảng 1.5. Thang điểm của các tiêu chí đánh giá bệnh nhân để thử nghiệm
metformin 15
Bảng 1.6. Tổng kết các NC trên BN người lớn 21
Bảng 1.7. Tổng kết các nghiên cứu trên bệnh nhân trẻ em 22
Bảng 1.8. Tổng kết các nghiên cứu trên bệnh nhân 23
Bảng 1.9. Các nghiên cứu gộp được chọn lần 1 24
Bảng 1.10. Các nghiên cứu gộp được chọn lần 2 24
Bảng 1.11. Các nghiên cứu lâm sàng được Megan Ehret và cộng sự lựa chọn 25
Bảng 1.12. Các nghiên cứu được Y. J. Lee và cộng sự lựa chọn 27
Bảng 1.13. Các nghiên cứu được Fiedorowicz và cộng sự lựa chọn 28
Bảng 3.1. Dữ liệu từ các nghiên cứu được lựa chọn 41
Bảng 3.2. Khác biệt trung bình và độ lệch chuẩn sau và trước can thiệp giữa nhóm
metformin và nhóm giả dược của các nghiên cứu 49



DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 32

Hình 3.1. Kết quả lựa chọn bài báo 39
Hình 3.2. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng 54
Hình 3.3. Biểu đồ phễu về khả năng xuất bản thiên vị khi phân tích gộp đánh giá
hiệu quả của metformin trên cân nặng 54
Hình 3.4. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân người
lớn 55
Hình 3.5. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân trẻ em
và trẻ vị thành niên 56
Hình 3.6. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân tâm
thần tâm liệt giai đoạn đầu 56
Hình 3.7. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân mắc
các bệnh tâm thần khác ngoài tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 57
Hình 3.8. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân điều
trị ngoại trú 58
Hình 3.9. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân điều
trị nội trú 58
Hình 3.10. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân dùng
olanzapin 59
Hình 3.11. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân dùng
clozapin 59
Hình 3.12. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bênh nhân ở
các nghiên cứu dự phòng 60


Hình 3.13. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân ở
các nghiên cứu dự điều trị 61
Hình 3.14. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân
dùng liều metformin không quá 1000 mg/ngày 62
Hình 3.15. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân
dùng liều metformin trên 1000 mg/ngày 62

Hình 3.16. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân ở
các nghiên cứu trong thời gian ngắn 63
Hình 3.17. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân ở
các nghiên cứu trong thời gian dài 64
Hình 3.18. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI 65
Hình 3.19. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân
người lớn 65
Hình 3.20. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân
tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 66
Hình 3.21. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân
mắc các bệnh tâm thần khác ngoài tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 67
Hình 3.22. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân
điều trị ngoại trú 67
Hình 3.23. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số ở bệnh nhân dùng
olanzapin 68
Hình 3.24. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân
dùng clozapin 68


Hình 3.25. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bênh nhân
ở các nghiên cứu điều trị 69
Hình 3.26. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bệnh nhân
dùng liều metformin không quá 1000 mg/ngày 70
Hình 3.27. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bệnh nhân
dùng liều metformin trên 1000 mg/ngày 70
Hình 3.28. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bệnh nhân
ở các nghiên cứu trong thời gian ngắn 71
Hình 3.29. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bệnh nhân
ở các nghiên cứu trong thời gian dài 72
Hình 3.30. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng 72

Hình 3.31. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân người lớn 73
Hình 3.32. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 73
Hình 3.33. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân mắc các bệnh tâm thần khác ngoài tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 74
Hình 3.34. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân điều trị ngoại trú 75
Hình 3.35. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân dùng olanzapin 75
Hình 3.36. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân dùng clozapin 76


Hình 3.37. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bênh
nhân ở các nghiên cứu điều trị 76
Hình 3.38. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh
nhân dùng liều metformin không quá 1000 mg/ngày 77
Hình 3.39. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh
nhân dùng liều metformin trên 1000 mg/ngày 78
Hình 3.40. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh
nhân ở các nghiên cứu trong thời gian ngắn 78


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê, tỷ lệ người béo phì trên những bệnh nhân tâm thần phân liệt
và rối loạn tâm thần cao hơn khoảng 1,5 đến 2 lần so với tỷ lệ số người béo phì trên

tổng thể dân số nói chung [10]. Sự dung nạp và tác dụng phụ của nhóm thuốc tác
dụng trên tâm thần rất khó xác định [10]. Việc điều trị bằng các thuốc an thần kinh
không điển hình (thuốc an thần kinh thế hệ hai) đã được báo cáo trong nhiều nghiên
cứu gây ra sự tăng cân nhanh chóng trong những tháng đầu của liệu trình điều trị và
có thể tiếp diễn đến hơn 1 năm [10, 51]. Sau 10 tuần điều trị, cân nặng của bệnh
nhân tăng trung bình từ 0,5 đến 5 kg [10]. Để hạn chế việc tăng cân, trong nhiều
phác đồ điều trị mới hiện nay ở các nước trên thế giới, bệnh nhân có thể được kê
thêm metformin [10, 51, 84]. Tuy nhiên, từ năm 2006 đến tháng 6 năm 2014, nhiều
thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng đã được tiến hành cho thấy
kết quả chưa thống nhất về tác dụng hạn chế tăng cân của metformin trên bệnh nhân
sử dụng thuốc an thần kinh không điển hình. Từ trước những năm 2013, nhiều tác
giả đã tiến hành làm nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp về vấn đề này,
tuy nhiên điểm hạn chế chung của những nghiên cứu này là cỡ mẫu nhỏ và còn tồn
tại sự bất đồng nhất. Do đó, kết quả đạt được chưa thực sự đáng tin cậy. Hiệu quả
của metformin trong việc hạn chế tăng cân ở bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh
không điển hình cần tiếp tục cập nhật và khẳng định lại.
Để góp phần vào việc đánh giá hiệu quả thực sự của metformin trong điều trị
tăng cân ở bệnh nhân sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình, chúng tôi
tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về vai trò của
metformin trong điều trị tăng cân trên bệnh nhân sử dụng các thuốc an thần
kinh không điển hình” với các mục tiêu sau:
1. Tổng quan hệ thống (Systematic review) về vai trò của metformin trong điều
trị tăng cân do sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình.
2. Phân tích gộp (Meta- analysis) về vai trò của metformin trong điều trị tăng
cân do sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình.

2

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH
1.1.1. Cơ chế tác dụng của thuốc
Cho đến nay, cơ chế tác dụng chính xác của các thuốc an thần kinh (thuốc
chống loạn thần) vẫn chưa được biết rõ [56]. Tuy nhiên, tác dụng điều trị của tất cả
thuốc an thần kinh được sử dụng trong lâm sàng đều do ức chế thụ thể dopamin D
2

[43, 92]. Các thuốc an thần kinh hiện nay có thể được chia làm 3 loại: thuốc an thần
kinh điển hình, còn gọi là thuốc an thần kinh truyền thống hay thuốc an thần kinh
thế hệ 1 (ức chế mạnh thụ thể D
2
và ức chế nhẹ thụ thể 5-HT
2A
); thuốc an thần kinh
không điển hình, còn gọi là thuốc an thần kinh thế hệ 2 (ức chế trung bình đến mạnh
thụ thể D
2
, và ức chế mạnh thụ thể 5-HT
2A
); các thuốc an thần kinh mới giống
clozapin (ức chế nhẹ thụ thể D2 và ức chế mạnh thụ thể 5-HT
2A
) [100, 119].
Trong khuôn khổ của luận văn này, chúng tôi chỉ xét đến các thuốc an thần
kinh không điển hình. Dưới đây là đặc điểm về cơ chế tác dụng của các thuốc an
thần kinh không điển hình.
* Ức chế thụ thể D
2
:
Tỷ lệ gắn kết thuốc an thần kinh với thụ thể D

2
ít nhất khoảng 60-65% là cần
thiết để giảm các triệu chứng bệnh tâm thần dương tính [56]. Trong khi đó, khi tỷ lệ
thuốc ức chế thụ thể D
2
là 77% hoặc lớn hơn sẽ gây ra các hội chứng ngoại tháp
[56].
Trong khi các thuốc an thần kinh điển hình liên kết với ái lực cao với thụ thể
D
2
, khoảng 70% đến 90% khi điều trị mạn tính; ái lực liên kết của các thuốc an thần
kinh không điển hình với thụ thể D
2
thấp hơn. Clozapin chỉ liên kết được với
khoảng 38% đến 47% thụ thể D
2
, mặc dù dùng với liều cao. Các thuốc an thần kinh
không điển hình mới hơn có ái lực liên kết với thụ thể D
2
thay đổi tùy theo từng
thuốc. Risperidon liều thấp (2 đến 5 mg/ngày) liên kết với khoảng 60% đến 79%
thụ thể D
2
; nhưng khi dùng với liều trên 6 mg/ngày, tỷ lệ liên kết với thụ thể D
2

vượt quá ngưỡng 77% , là ngưỡng gây tác dụng ngoại tháp. Olanzapin liều từ 10
đến 20 mg/ngày tạo ra liên kết với thụ thể D
2
từ 71% đến 80%. Trong khi với liều

3

30 đến 40 mg/ngày, tỷ lệ liên kết với thụ thể D
2
là từ 83% đến 88%. Quetiapin là
thuốc liên kết với thụ thể D
2
yếu nhất trong nhóm này. Ở liều 300 đến 600 mg/ngày,
tỷ lệ liên kết với thụ thể D
2
là 0% đến 27%. Ở mức liều 800 mg/ngày, tỷ lệ này cũng
chỉ là 30% [56].
Với ái lực liên kết yếu với thụ thể D
2
, các thuốc an thần kinh không điển hình
vẫn tạo ra hiệu quả điều trị vì khi thuốc phong tỏa tạm thời thụ thể D
2
cũng có thể
tạo ra tác dụng chống loạn thần. Các thuốc an thần kinh không điển hình phân ly với
tốc độ nhanh ra khỏi thụ thể sau khi gắn kết [56].
Có giả thuyết cho rằng: các thuốc an thần kinh không điển hình có ít tác
dụng không mong muốn liên quan đến sự ức chế quá mức thụ thể dopamin (như các
tác dụng ngoại tháp, tăng prolactin) là do các thuốc này liên kết lỏng lẻo hơn với thụ
thể D
2
hơn các thuốc an thần kinh điển hình [162]. Các thuốc an thần kinh không
điển hình chỉ liên kết với thụ thể D
2
trong khoảng thời gian chỉ đủ dài để tạo ra tác
dụng điều trị, nhưng không đủ dài để gây ra tác dụng ngoại tháp và tăng prolactin

[162]. Clozapin, melperon, quetiapin và remoxiprid là các thuốc an thần kinh không
điển hình liên kết lỏng lẻo nhất với thụ thể D
2
, do đó tỷ lệ gặp những tác dụng
không mong muốn nêu trên là thấp nhất. Trong khi đó, risperidon không liên kết
lỏng lẻo với thụ thể D
2
hơn dopamin, nên được coi là thuốc an thần kinh không điển
hình yếu do hay gây tăng nồng độ prolactin trong máu quá mức, và ở liều cao gây
các tác dụng ngoại tháp [162].
* Ức chế mạnh thụ thể 5-HT
2A

Bên cạnh cơ chế ức chế thụ thể D
2
, ngoại trừ amisulprid và remoxiprid (một
thuốc đã bị rút khỏi thị trường trong những năm 90 do tác dụng không mong muốn),
tất cả các thuốc an thần kinh không điển hình đều ức chế thụ thể 5-HT
2A
với ái lực ít
nhất là ngang bằng hoặc gần như ngang bằng như ái lực với thụ thể D
2
[43].
Risperidon liên kết với thụ thể 5-HT
2A
trên 70% khi dùng liều 2 mg/ngày, và tỷ lệ
này lên đến gần 100% khi dùng liều 4 mg/ngày. Olanzapin liều 5 mg/ngày liên kết
với thụ thể 5-HT
2A
gần như bão hòa. Quetiapin liều 800mg/ngày liên kết với từ 45%

đến 90% thụ thể 5-HT
2A
(trong khi tỷ lệ liên kết với thụ thể D
2
chỉ là 30%) [56].
4

Thụ thể 5-HT
2A
đã được biết đến là đích tác dụng trong điều trị các bệnh rối
loạn tâm thần như tâm thần phân liệt. Ví dụ: lysergic acid diethylamid (LSD) và
psilocybin điều trị rối loạn tâm thần, là các chất chủ vận từng phần của thụ thể 5-
HT
2A
[162]. Thụ thể 5-HT
2A
có nhiều ở các tế bào hình kim tự tháp trong lớp thứ
năm của vỏ não mới. Vùng não này có liên quan đến các rối loạn tâm thần [162].
Các thụ thể 5-HT
2A
điều hòa việc giải phóng dopamin ở các cấu trúc thể vân, trong
đó có hạch nền, là cấu trúc não phụ trách kiểm soát các vận động tự ý [92]. Bằng
việc ức chế loại thụ thể này, các thuốc an thần kinh không điển hình có thể làm tăng
giải phóng dopamin ở hạch nền (đặc biệt là ở chất đen). Dopamin giải phóng ra sẽ
chiếm đóng các thụ thể D
2
. Vì vậy, làm giảm số lượng thụ thể D
2
bị chiếm đóng bởi
các thuốc an thần kinh không điển hình [92].

Việc ức chế thụ thể 5-HT
5A
kết hợp ức chế nhẹ thụ thể D
2
gây giải phóng
dopamin ở vùng vỏ não trán trước. Do đó, làm giảm các triệu chứng bệnh tâm thần
âm tính và cải thiện chức năng nhận thức [56].
* Tác dụng trên hệ thống các thụ thể dẫn truyền thần kinh khác:
Các thuốc an thần kinh không điển hình tác dụng lên nhiều hệ thụ thể như:
hệ histaminergic, hệ muscarinic, và hệ adrenergic [51]. Cũng như các thuốc an
thần kinh điển hình, tác dụng lên hệ thống thụ thể dẫn truyền thần kinh của các
thuốc trong nhóm an thần kinh không điển hình khác nhau về: loại thụ thể liên kết,
ái lực liên kết và vai trò chủ vận hay đối kháng [51, 56]. Đặc điểm này có thể giải
thích cho sự khác nhau về tác dụng không mong muốn của các thuốc trong nhóm
[51]. Bảng 1.1 trình bày về tác dụng không mong muốn gặp phải khi ức chế mỗi
loại thụ thể.







5


Bảng1.1. Ức chế các thụ thể và các tác dụng không mong muốn của thuốc an thần
kinh không điển hình [152]
Loại receptor
Tác dụng không mong muốn

D
2

Hội chứng ngoại tháp, tăng prolactin
M
1

Thiểu năng nhận thức, khô miệng, táo bón, nhịp tim nhanh, bí
tiểu, mờ mắt
H
1

An thần, tăng cân, chóng mặt
α
1

Hạ huyết áp
5-HT
2A

Giảm hội chứng ngoại tháp
5-HT
2C

Ức chế cảm giác no

Trong các thuốc an thần kinh không điển hình, clozapin là thuốc có đặc điểm
dược lực học đặc biệt phức tạp. Ngoài việc liên kết lỏng lẻo với thụ thể D
2
cũng như

các phân nhóm thụ thể dopamin khác, clozapin còn liên kết mạnh với các thụ thể
histamin H
1
, α-adrenergic (α
1
), và nhiều thụ thể serotonin (5-HT
2A
, 5-HT
2C
, 5-HT
7
)
[152]. Mặc dù liên kết yếu với thụ thể D
2
, nhưng quetiapin tạo liên kết có ái lực cao
với thụ thể H
1
và α
1
-adrenergic. Điều này giải thích cho tác dụng không mong muốn
gây buồn ngủ của thuốc này. Một số thuốc khác trong nhóm như: risperidon liên kết
mạnh với thụ thể 5-HT
2A
, α
1
, D
2
; ziprasidon liên kết với thụ thể 5-HT
2A
với ái lực

tương đối cao so với thụ thể D
2
, ngoài ra, thuốc này còn liên kết với nhiều phân
nhóm thụ thể dopamin, liên kết với thụ thể 5-HT
2C
và 5-HT
1A
[152]. Về các đặc
đính liên kết với các thụ thể dẫn truyền thần kinh của các thuốc khác trong nhóm, sẽ
trình bày cụ thể trong mục 1.2.2 và bảng 1.4.

Tóm lại, các đặc tính về dược lực học của các thuốc trong nhóm an thần kinh
không điển hình không giống nhau. Do đó, nếu một bệnh nhân sử dụng một loại
thuốc an thần kinh không điển hình mà không có hiệu quả điều trị (hoặc gặp phải
tác dụng không mong muốn), thì có thể đạt được hiệu quả điều trị (hoặc mất tác
6

dụng không mong muốn) khi dùng một thuốc an thần kinh không điển hình khác
[56].
1.1.2. Các cơ chế gây tăng cân của thuốc an thần kinh không điển hình
1.1.2.1. Cơ chế điều hòa cân nặng của cơ thể
a. Sinh lý điều hòa cân nặng
Khối lượng của cơ thể được điều chỉnh bởi sự cân bằng của việc cung cấp,
tiêu thụ và dự trữ năng lượng trong cơ thể [46]. Tất cả được điều khiển bởi hệ thần
kinh trung ương và hệ nội tiết [166].
Hệ thần kinh trung ương điều khiển cảm giác no (chán ăn), cảm giác thèm ăn
và cảm giác đói khát [166].
Hệ nội tiết điều khiển hoạt động chuyển hóa và tiêu thụ năng lượng [166].
Khi cung cấp năng lượng nhiều hơn tiêu thụ năng lượng, sự mất cân bằng
này dẫn đến tăng cân [10, 166].

b. Điều hòa cân nặng bằng các chất dẫn truyền thần kinh và các hormon
Trên thụ thể 5-HT
2C
: đây là trung tâm quan trọng điều khiển cảm giác thèm
ăn. Khi tăng cường giải phóng serotoin vào khe synap hoặc hoạt hóa trực tiếp thụ
thể 5-HT
2C
sẽ làm giảm mức tiêu thụ thức ăn. Khi phong bế thụ thể 5-HT
2C
sẽ gây
ra tác dụng ngược lại [166].
Trên thụ thể histamin (H
1
): tác dụng trên H
1
điều khiển sự tỉnh thức và cảm
giác thèm ăn. Chất đối kháng trên H
1
làm tăng cảm giác thèm ăn và tăng cân ở cả
người và động vật. Một số nghiên cứu liên quan chỉ ra rằng cảm giác an thần và
mức độ tăng cân ở người tỷ lệ với khả năng phong bế H
1
của thuốc [166].
Điều hòa bằng leptin: leptin là một IL-6 cytokin, được tiết ra từ tế bào mỡ
trắng. Leptin có liên quan chặt chẽ đến khối lượng mỡ cơ thể và kích thước tế bào
mỡ. Chức năng của leptin là điều hòa sự tiết insulin, điều hòa chuyển hóa năng
lượng trong tế bào mỡ và cơ xương, đảm bảo duy trì đủ năng lượng dự trữ. Vì vậy
leptin bảo vệ cơ thể chống lại cảm giác đói. Thiếu leptin liên quan đến bệnh béo phì
khởi phát sớm. Bệnh béo phì có thể là hệ quả của sự rối loạn thụ thể leptin, gọi là
kháng leptin. Trong trường hợp này, leptin không còn khả năng tạo ra đáp ứng đủ

để gắn vào thụ thể của nó [166].
7

Trên hệ adrenergic: nghiên cứu thực nghiệm trên chuột cống cho thấy các
chất chủ vận chọn lọc trên thụ thể α
1
-adrenergic làm giảm sự tiêu thụ thức ăn của
chuột, trong khi các chất chủ vận chọn lọc trên thụ thể α
2
-adrenergic kích thích hoạt
động ăn của chuột. Tuy nhiên, trên lâm sàng chưa có bằng chứng về sự liên quan
giữa tăng cân và các chất đối kháng trên các thụ thể α-adrenergic. Mặc dù vậy,
nhiều thuốc an thần kinh có ái lực cao với thụ thể α
1
-adrenergic hoặc receptor α
2
-
adrenergic gây tăng cân, trong khi những thuốc có ái lực thấp với các thụ thể này
không gây tăng cân [46].
Trên hệ dopaminergic: thực nghiệm trên chuột cống cho thấy tác dụng của
dopamin và các chất chủ vận trên thụ thể D
2
làm giảm hoạt động ăn của chuột. Các
chất chủ vận không chọn lọc trên D
1
cũng liên qua đến việc giảm tiêu thụ thức ăn,
có thể do hiệp đồng tác dụng với các chất chủ vận trên D
2
. Sulpirid, chất đối kháng
trên cả D

2
và D
3
, kích thích mạnh hoạt động ăn uống của chuột. Tuy nhiên, các
bằng chứng trên chưa có giá trị để khẳng định hoạt động ăn uống được điều hòa
bằng sự tương tác cụ thể với hệ dopaminergic hay với những hệ thống dẫn truyền
thần kinh khác [46].
Trên quá trình tái hấp thu monoamin: tái hấp thu serotonin và noradrenalin là
đích tác dụng chính trong quá trình phát triển các thuốc giảm cân. Tuy nhiên, không
phải tất cả các thuốc làm tăng nồng độ của serotonin và noradrenalin ở khe synap
đều kích thích giảm cân [46].
1.1.2.2. Đặc điểm liên kết với hệ thống thụ thể dẫn truyền thần kinh của các
thuốc an thần kinh không điển hình liên quan đến tác dụng tăng cân
Các thuốc trong nhóm thuốc an thần kinh không điển hình có đặc điểm liên
kết với hệ thụ thể dẫn truyền thần kinh khác nhau. Sự khác nhau trong tương tác với
hệ thụ thể này có thể giải thích cho các xu hướng gây tăng cân ở mức độ khác nhau
của các thuốc trong nhóm. Các thuốc an thần kinh không điển hình là chất đối
kháng trên các thụ thể H
1
-histaminergic, α
1
-adrenergic và 5-HT
2C
[46]. Bảng 1.2
tổng hợp các đặc điểm về ái lực liên kết của một số thuốc an thần kinh không điển
hình với các thụ thể dẫn truyền thần kinh.
8

Bảng 1.2. Ái lực liên kết với thụ thể của một số thuốc an thần kinh không điển hình
[46]

Receptor
Ziprasidon
Risperidon
Olanzapin
Quetiapin
Clozapin
Aripiprazol
D
2

++++
++++
++
+
+
++++
l
5-HT
2A

+++++
+++++
++++
+
++++
++++
5-HT
2C

+++++

++++
++++
-
++
++
5-HT
1A

++++
+
-
+
+
++++
l
5-HT
1D*

++++
+
+
-
-
-
α
1
-adrenergic
++
++++
++

++
++++
++
M
1
-muscarinic
-
-
++++
++
++++
-
H
1
-
histaminergic
++
++
++++
++++
++++
++
Thu hồi 5-
HT/NE
1
++
-
-
- 5-HT
+ NE

- 5-HT
+ NE
++ 5-HT

+++++: rất cao; ++++: cao; ++: trung bình; +: thấp; -: không đáng kể; 5-HT:
serotoin; NE: norepinephrin
*
Nghiên cứu trên bò;
1
nghiên cứu trên synaptosome của chuột cống; còn lại là
nghiên cứu trên người.
l
Chủ vận một phần.
Trong tất cả các thuốc an thần kinh, clozapin là thuốc có khả năng gây tăng
cân nhiều nhất. Clozapin có ái lực liên kết với các thụ thể 5-HT
2A
, 5-HT
2C
, H
1
-
histaminergic, α
1
-adrenergic và M
1
-muscarinic mạnh hơn so với thụ thể D
2
-
dopaminergic. Clozapin là chất chủ vận một phần của thụ thể 5-HT
1A

, ái lực liên kết
với thụ thể này tương tự như với thụ thể D
2
[46].
Olanzapin là một thuốc an thần kinh không điển hình khác có nguy cơ cao
gây tăng cân (xếp thứ 2, chỉ sau clozapin). Thuốc này cũng có ái lực với các thụ thể
5-HT
2A
, 5-HT
2C
, H
1
- histaminergic và M
1
-muscarinic lớn hơn so với thụ thể D
2
. Tuy
nhiên không giống clozapin, ái lực liên kết của thuốc này với thụ thể α
1
-adrenergic
thấp hơn ái lực với thụ thể D
2
[46].
9

Một thuốc an thần kinh không điển hình mới là quetiapin có ái lực liên kết
với các thụ thể H
1
-histaminergic, α
1

-adrenergic, M
1
-muscarinic, 5-HT
1A
(chủ vận
một phần), và 5-HT
2A
lớn hơn so với thụ thể D
2
[46].
Thuốc an thần kinh không điển hình gây tăng cân gần như nhẹ nhất trong
nhóm là risperidon. Thuốc liên kết với các thụ thể 5-HT
2A
, α
1
-adrenergic với ái lực
lớn hơn thụ thể 5-HT
2C
; và cùng lớn hơn so với thụ thể D
2
[46].
Ziprasidon, thuốc an thần kinh không điển hình mới nhất, có đặc điểm liên
kết với các thụ thể dẫn truyền thần kinh khác hẳn so với những thuốc an thần kinh
không điển hình khác. Ziprasidon có ái lực liên kết lớn với thụ thể D
2
, mặc dù vậy,
ái lực liên kết của thuốc này với thụ thể D
2
còn lớn hơn. Không giống như những
thuốc an thần kinh khác, ziprasidon liên kết mạnh với hệ serotonergic hơn và liên

kết yếu hơn với các hệ adrenergic, histaminergic và muscarinic. Ziprasidon có ái lực
cao với thụ thể 5-HT
1A
(thể hiện là chất chủ vận toàn phần của thụ thể này), và ái
lực với các thụ thể 5-HT
2C
và 5-HT
1D
cao hơn so với thụ thể D
2
. Không giống như
olanzapin, clozapin và quetiapin, ziprasidon không tương tác với thụ thể M
1
-
muscarinic. Ziprasidon chỉ liên kết yếu với các thụ thể H1-histaminergic và α
1
-
adrenergic [46].
1.1.3. So sánh về mức độ tăng cân khi sử dụng một số thuốc an thần kinh
không điển hình
* Theo các thử nghiệm CATIE (Weight Gain Among Atypical Antipsychotic
Agents) trên bệnh nhân tâm thần phân liệt [51].
Các thử nghiệm này được thiết kế để đánh giá tác dụng của các thuốc an thần
kinh thế hệ 2, từ đó so sánh tác dụng của các thuốc: olanzapin, quetiapin, risperidon,
ziprasidon, và perphenazin [51].
Kết quả thu được biểu thị ở bảng 1.3.

10

Bảng 1.3. Kết quả của thử nghiệm CATIE [51]

Olanzapin
Risperidon
Quetiapin
Ziprasidon
CATIE pha I
Tỷ lệ bệnh nhân tăng
>7% khối lượng cơ thể
(%SWG)
30%
14%
16%
7%
Thay đổi cân nặng, trung
bình (SE), pound/ tháng
9,4 (0,9)
0,8(0,9)
1,1(0,9)
-1,6(1,1)
CATIE pha II (so sánh với dữ liệu ban đầu)
%SWG
27%
13%
13%
6%
Thay đổi cân nặng, pound/
tháng

1,3(1,1)
-0,2(0,1)
0,1(0)
-1,7(-1,5)
CATIE pha III (từ dữ liệu ban đầu pha III đến lần đánh giá cuối cùng)
%SWG
23%
14%
16%
7%
Thay đổi cân nặng, trung
bình (SE), pound/ tháng
1,0(1,3)
-0,1(2,2)
-0,4(2,5)
-1,3(2,6)

* Theo nghiên cứu CAFE (Comparison of Atypicals in First Episode Psychosis):
Nghiên cứu này được tiến hành để phân tích tác dụng phụ trên chuyển hóa
của các thuốc olanzapin, quetiapin và risperidon. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên
vào các nhóm sử dụng một trong 3 thuốc trên trong thời gian hơn 52 tuần. Kết quả
thu được, tăng cân trung bình ở bệnh nhân dùng olanzapin (24,2 ± 1,9 pound) cao
hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng risperidon (14,0 ± 1,9 pound) và quetiapin
(12,1 ± 1,8 pound), p < 0,001[51].
* Theo nghiên cứu của Church TJ, et al đăng trên tạp chí U.S. Pharmacist năm 2011
[51], mức độ gây tăng cân của một số thuốc an thần kinh thế hệ 2 như trong bảng
1.4.


11

Bảng 1.4. Mức độ ảnh hưởng của các thuốc an thần kinh thế hệ 2 đến sự tăng cân
[51]
Tên generic (Biệt dược)
Mức độ tăng cân
Olanzapin (Zyprexa)
Cao
Clozapin (Clozaril)
Cao
Risperidon (Risperdal)
Trung bình
Quetiapin (Seroquel)
Trung bình
Asenapin (Saphris)
Nhẹ đến trung bình
Iloperidon (Fanapt)
Nhẹ đến trung bình
Ziprasidon (Geodon)
Nhẹ
Aripiprazol (Abilify)
Nhẹ
Paliperidon (Invega)
Nhẹ

1.2. METFORMIN
1.2.1. Đặc điểm chung của metformin
Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid. Metformin
làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.
Cơ chế tác dụng:
Ức chế tổng hợp glucose ở gan.

Giảm hấp thu glucose ở ruột.
Giảm kháng insulin, tăng sự nhạy cảm của insulin với thụ thể trên màng tế
bào và có lẽ cả tác dụng sau thụ thể. Do đó, metformin làm tăng vận chuyển glucose
từ máu vào trong tế bào, đồng thời làm tăng sử dụng glucose ở tế bào.
Ngoài tác dụng chống đái tháo đường, metformin phần nào có ảnh hưởng tốt
trên chuyển hóa lipoprotein (thường bị rối loạn ở người bệnh đái tháo đường typ 2)
[1].
1.2.2. Cơ chế tác dụng chống tăng cân
Hiện nay cơ chế tác dụng của metformin trong việc hạn chế tác dụng tăng
cân của bệnh nhân khi dùng thuốc an thần kinh không điển hình chưa rõ ràng.
Chúng tôi xin tổng hợp một số cơ chế giảm cân của metformin như sau: