Đánh giá việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện việt nam, thụy điển uông bí

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



TRẦN THỊ ÁNH

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN
UÔNG BÍ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC





HÀ NỘI 2014






BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ ÁNH


ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN
UÔNG BÍ

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ : 60.72.04.05

Người hướng dẫn khoa học: TS. Trần Viết Tiệp
TS. Nguyễn Thành Hải




HÀ NỘI 2014





LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thầy là TS. Trần Viết Tiệp –
Giám đốc Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí và TS. Nguyễn Thành Hải –
Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, đã tận tình hướng
dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt
nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn BSCK1. Nguyễn Quang Lƣơng – Trưởng phòng Kế

hoạch tổng hợp cùng toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên tại phòng Kế
hoạch tổng hợp, Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí giúp đỡ và tạo điều kiện
cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, sự hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô
giáo Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội – là những người đã chia
sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn.
Và tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh chị, các bạn trong Nhóm tải
báo, Nhóm tải tài liệu khoa học và Nhóm KGB đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong việc tìm
kiếm tài liệu tham khảo để hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới gia đình, bạn bè luôn
động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Học viên
Trần Thị Ánh




MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3
1.1. LỊCH SỬ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN KHÁNG SINH 3
1.1.1.Thời kỳ cổ đại 3
1.1.2.Thời kỳ trước penicillin 4
1.1.3.Thời kỳ penicillin 4
1.1.4.Thời kỳ hậu penicillin 5
1.2.THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH 7

1.2.1.Tình hình đề kháng kháng sinh 7
1.2.2.Những hậu quả của đề kháng kháng sinh 11
1.2.3.Các nghiên cứu về tình trạng đề kháng kháng sinh trên toàn cầu 12
1.3.NGHIÊN CỨU VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG KHÁNG SINH 13
1.3.1.Bộ công cụ và các chỉ số trong đánh giá sử dụng kháng sinh 13
1.3.2. Một số nghiên cứu sử dụng kháng sinh 15
1.3.2.1. Trên thế giới 15
1.3.2.2. Tại Việt Nam 23
1.3.2.3. Các nghiên cứu kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí
26
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 28
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 28
2.2.2. Quy trình lấy mẫu 28




2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 30
2.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30
2.3.2. Thực trạng sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Việt Nam Thụy Điển – Uông
Bí 30
2.3.2.1. Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong quá trình điều trị 30
2.3.3.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 31
2.3.3.3. Các biến cố bất lợi và kết quả điều trị 31
2.3.3. Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh 31
2.4. CÁC TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC TRONG NGHIÊN CỨU

32
2.4.1. Đánh giá chức năng thận 32
2.4.2. Cách tính toán lượng kháng sinh sử dụng 33
2.4.3. Cách đánh giá tính phù hợp việc sử dụng kháng sinh 33
2.5. MỘT SỐ THUẬT NGỮ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 35
2.6. XỬ LÝ SỐ LIỆU 35
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 36
3.2. THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM –
THỤY ĐIỂN UÔNG BÍ 38
3.2.1. Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong quá trình điều trị 38
3.2.1.1. Đặc điểm phân bố kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 38
3.2.1.2. Đặc điểm về sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 40
3.2.1.3. Đặc điểm về sử dụng kháng sinh theo khoa phòng 41
3.2.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 42
3.2.2.1. Mục đích sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 42
3.2.2.2. Đặc điểm của các phác đồ kháng sinh đầu tiên dùng với mục đích dự
phòng ngoại khoa 43
3.2.2.3. Đặc điểm của các phác đồ kháng sinh đầu tiên dùng với mục đích điều
trị nhiễm khuẩn 47
3.2.3. Các biến cố bất lợi và kết quả điều trị 51
3.2.3.1. Các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị 51




3.2.3.2. Kết quả điều trị 51
3.3. ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 52
3.3.1. Tỷ lệ bệnh có trong các hướng dẫn điều trị 52
3.3.2. Sự phù hợp về lựa chọn phác đồ kháng sinh 52

3.3.3. Tỷ lệ bệnh có số lượng sử dụng kháng sinh cho phác đồ chính không phù
hợp 53
3.3.4. Sự phù hợp về liều dùngkháng sinh 54
3.3.5. Sự phù hợp về cách dùng kháng sinh 55
3.3.6. Sự phù hợp về thời gian sử dụng kháng sinh 56
3.3.7. Tỷ lệ các kháng sinh sử dụng không phù hợp về thời gian điều trị 56
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 58
4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 58
4.2. THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM –
THỤY ĐIỂN UÔNG BÍ 59
4.2.1. Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong quá trình điều trị 59
4.2.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 64
4.2.3. Về theo dõi biến cố bất lợi và kết quả điều trị 68
4.3. ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 68
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 74
TÀI LIỆU THAM KHẢO1
PHỤ LỤC8






DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Chú giải
ADR
Adverse Drug Reaction
Phản ứng bất lợi của thuốc
ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical Classification System
Hệ thống phân loại theo mã giải phẫu – điều trị - hóa học
BA
Bệnh án
BN
Bệnh nhân
C1G
Cephalosporin thế hệ 1
C2G
Cephalosporin thế hệ 2
C3G
Cephalosporin thế hệ 3
C4G
Cephalosporin thế hệ 4
Clcr
Clearance Creatinine
Độ thanh thải creatinin
DANMAP
Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and
Research Programme
Chương trình nghiên cứu và giám sát đề kháng kháng sinh của Đan
Mạch
DAP
Drug action program
Chương trình hành động về thuốc
DDD
Defined Daily Dose
Liều xác định hàng ngày
DID
Defined daily dose per 1000 inhabitants per day

Liều xác định hàng ngày tính trên 1000 bệnh nhân/ngày
EARSS
European Antimicrobial Resistance Surveillance System
Hệ thống giám sát đề kháng kháng sinh của châu Âu
ESAC
European Surveillance of Antimicrobial Consumption programme




Chương trình giám sát sử dụng kháng sinh châu Âu
FDA
Food and Drug Administration
Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ
GARP
Global Antibiotic Resistance Program
Dự án hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh
GFR
Glomerular Filtration Rate
Độ lọc cầu thận
HDĐT
Hướng dẫn điều trị
HELICS
Hospitals in Europe Link for Infection Control through
Surveillance
Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện ở châu Âu
ICD
International Classification of Disease
Phân loại bệnh tật quốc tế
ICU

Intensive care unit
Khoa điều trị tích cực
KS
Kháng sinh
KSĐ
Kháng sinh đồ
MRSA
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Tụ cầu vàng kháng methicillin
MSH

Management Sciences for Health
Tổ chức Khoa học Quản lý Sức Khỏe Hoa Kỳ
MYSTIC
Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection
Tổng hợp hàng năm về độ nhạy cảm của meropenem
NAUSP
National Antmicrobial Utilisation Surveillance Program
Chương trình giám sát kháng sinh quốc gia (Australia)
NCCN
Nghiên cứu cắt ngang
NK
Nhiễm khuẩn
NNIS
National Nosocomial Infections Surveillance




Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện quốc gia (Hoa Kỳ)

OBD
Occupied Bed Day
Ngày – giường điều trị
PPD
Prescribed Daily Dose
Liều kê đơn hàng ngày
PĐKS
Phác đồ kháng sinh
RHM-TMH
Răng hàm mặt – Tai mũi họng
SARI
Surveillance of Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in
ICUs
Giám sát sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh ở khoa ICU
SPS

Strengthening Pharmaceutical Systems
Chương trình nâng cao năng lực hệ thống dược của Hoa Kỳ
STG
Standard treatment guideline
Hướng dẫn điều trị chuẩn
STRAMA
Swedish Strategic Programme for the Rational Use of Antibiotic
Agents and Surveillance of Resistance
Chương trình chiến lược về giám sát sử dụng kháng sinh và kháng
kháng sinh Thụy Điển
WHO
World Health Organization
Tổ chức Y tế thế giới
S.pneumoniae

Streptococcus pneumonia
S.pyogenes
Streptococcus pyogenes
E.coli
Escherichia coli
K.pneumoniae
Klebsiella pneumoniae
P.aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa




DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1: Một số kết quả trong nghiên cứu cắt ngang năm 2008 và 2009 21
Bảng 2.1: Phân loại suy thận theo tốc độ lọc cầu thận 33
Bảng 3.1: Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36
Bảng 3.2: Phân bố sử dụng các nhóm kháng sinh theo phân loại ATC 38
Bảng 3.3: Một số đặc điểm sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 40
Bảng 3.4: Phân bố các loại phẫu thuật 44
Bảng 3.5: Phân bố các kháng sinh trong phác đồ đầu tiên cho dự phòng ngoại khoa 45
Bảng 3.6: Đặc điểm bệnh án sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật 46
Bảng 3.7: Phân bố các loại nhiễm khuẩn 47
Bảng 3.8: Các PĐKS đơn độc được sử dụng làm phác đồ đầu tiên điều trị nhiễm khuẩn
48
Bảng 3.9: Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 50
Bảng 3.10: Phân bố bệnh nhân theo việc ghi nhận biến cố bất lợi khi dùng KS 51
Bảng 3.11: Phân bố kết quả điều trị của bệnh nhân Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.12: Phân bố các bệnh án lựa chọn kháng sinh cho phác đồ chính không phù
hợp theo phân loại ICD 54

Bảng 3.13: Tỷ lệ các kháng sinh sử dụng không phù hợp thời gian điều trị 57
Bảng 4.1: So sánh phân bố tỷ lệ sử dụng kháng sinh theo các khoa phòng 63





DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Sự ra đời của các kháng sinh mới sử dụng cho con người từ 1930 đến 2010
6
Hình 1.2: Việc phê duyệt kháng sinh mới trong ba thập kỷ gần đây 6
Hình 1.3: Tốc độ phát triển của đề kháng kháng sinh methicillin và vancomycin 9
Hình 1.4: Các loại kháng sinh được sử dụng để điều trị lậu cầu – thời điểm ra đời và
thời điểm quan sát được trường hợp đề kháng đầu tiên 9
Hình 1.5: Sự phát triển đề kháng kháng sinh nhanh chóng ở một số nhóm kháng sinh
10
Hình 1.6: Sự đối lập giữa phát triển của kháng sinh mới và sự xuất hiện của vi khuẩn
đề kháng 10
Hình 1.7: Việc sử dụng kháng sinh theo nhóm năm 2002 trong khu vực điều trị ngoại
trú ở 26 nước 16
Hình 1.8: Việc sử dụng các nhóm kháng sinh năm 2002 trong bệnh viện ở 16 nước 17
Hình 1.9: Việc sử dụng kháng sinh theo nhóm năm 2005 trong khu vực ngoại trú ở 25
nước 18
Hình 1.10: Phân bố việc sử dụng các nhóm kháng sinh trong bệnh viện năm 2005 ở 16
nước 19
Hình 1.11: Thời gian dự phòng phẫu thuật theo vị trí phẫu thuật – nghiên cứu cắt
ngang năm 2008 22
Hình 1.12: Tổng lượng kháng sinh sử dụng (J01) theo nhóm ATC tại 15 bệnh viện
Việt Nam năm 2008 24
Hình 1.13: Mức độ sử dụng penicillin tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008 25

Hình 2.1: Tóm tắt quy trình lấy mẫu 30
Hình 3.1: Tần suất sử dụng của các kháng sinh 39
Hình 3.2: Phân bố các bệnh án trong mẫu nghiên cứu theo khoa phòng 41
Hình 3.3: Phân bố số lượng KS sử dụng trên mỗi bệnh nhân theo khoa phòng 42
Hình 3.4: Phân bố mục đích sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 43




Hình 3.5: Các PĐKS phối hợp sử dụng cho phác đồ khởi đầu điều trị nhiễm khuẩn 49
Hình 3.6: Phân bố bệnh theo sự tồn tại hướng dẫn điều trị 52
Hình 3.7: Sự phù hợp về lựa chọn kháng sinh 53
Hình 3.8: Sự phù hợp về liều dùng kháng sinh 55
Hình 3.9: Sự phù hợp về cách dùng kháng sinh 55
Hình 3.10: Sự phù hợp về thời gian sử dụng kháng sinh 56
Hình 4.1: So sánh thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh tại một số bệnh
viện 62


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Việc tìm ra kháng sinh được coi là phát minh diệu kỳ nhất thế kỷ XX vì sự ra
đời thuốc kháng sinh đã cứu sống hàng triệu mạng sống của con người. Tuy nhiên,
hiện nay, thuốc kháng sinh là loại thuốc bị lạm dụng nhiều nhất. Không những thế,
thuốc kháng sinh còn bị sử dụng sai nguyên tắc và phần này chiếm tới 20% đến
50% tổng lượng kháng sinh được sử dụng [27]. Trung tâm kiểm soát và phòng
chống bệnh tật Hoa Kỳ đã ước tính rằng mỗi năm có khoảng 50 triệu trong số 150
triệu đơn thuốc có sử dụng kháng sinh là không cần thiết [27, 59].
Hậu quả của việc sử dụng kháng sinh không hợp lý là sự gia tăng tính kháng

kháng sinh trên toàn cầu và đặc biệt nổi trội ở các nước đang phát triển với gánh
nặng của các bệnh nhiễm khuẩn và những chi phí bắt buộc cho việc thay thế những
kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền [59]. Trong khi đó, các công ty
dược phẩm ngày càng thu hẹp sự đầu tư vào việc phát triển các loại thuốc kháng
sinh mới do chi phí nghiên cứu tốn kém, doanh thu thấp [47]. Chính vì thế, dùng
kháng sinh một cách hợp lý được xem như là một trong những giải pháp tốt nhất
nhằm kiếm soát đề kháng và kéo dài tuổi thọ của thuốc kháng sinh.
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã khẳng định rằng cần thiết phải có những dữ
liệu đáng tin cậy về sử dụng thuốc kháng sinh để đánh giá được chất lượng, hiệu
quả của việc chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân. Các Hội nghị về cải thiện sử dụng
thuốc kháng sinh đã thống nhất nhiều nội dung quan trọng trong đó có việc xây
dựng bộ chỉ số về nghiên cứu sử dụng kháng sinh. Trên cơ sở đó, bộ chỉ số “Cách
đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện: Các chỉ số được chọn lựa”(How to
Investigate Antimicrobial Use in Hospitals: Selected Indicators) của WHO đã ra đời
với sự hợp tác, phát triển của chương trình quản lý sử dụng thuốc hợp lý (RPM
Plus) và chương trình nâng cao năng lực hệ thống Dược (SPS Program) nhằm đánh
giá sử dụng thuốc ở bệnh viện, đặc biệt là với các thuốc kháng sinh [66].
Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí do chính phủ và nhân dân Vương
quốc Thụy Điển giúp đỡ xây dựng tại thành phố Uông Bí, tỉnh Quảng Ninh và đưa
vào hoạt động từ năm 1981. Là một bệnh viện đa khoa Trung Ương loại 1, trực


2

thuộc Bộ Y tế, đã được sự hỗ trợ đào tạo về y tế của các chuyên gia Thụy Điển theo
các quy trình đánh giá chuẩn tại nước Bắc Âu, Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển
Uông Bí luôn được coi là bệnh viện trọng điểm được Bộ Y tế lựa chọn và đánh giá
cao về chất lượng sử dụng thuốc hợp lý, trong đó có việc sử dụng các thuốc kháng
sinh. Tuy nhiên, các nghiên cứu về sử dụng thuốc kháng sinh tại bệnh viện Việt
Nam – Thụy Điển Uông Bí chưa nhiều, đặc biệt là các nghiên cứu về việc sử dụng

kháng sinh chung tại bệnh viện. Để có cái nhìn tổng quan việc sử dụng kháng sinh
tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Đánh giá việc sử dụng kháng
sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí” với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển
Uông Bí.
2. Đánh giá tính phù hợp việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam –
Thụy Điển Uông Bí.
Từ đó đưa ra một số đề xuất góp phần sử dụng kháng sinh an toàn, hiệu quả và
hợp lý trong Bệnh viện, cũng như cung cấp thông tin để cập nhật hướng dẫn điều trị
các bệnh lý của Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí trong thời gian tới.


3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. LỊCH SỬ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN KHÁNG SINH
Thuốc kháng sinh ra đời đã cứu sống hàng triệu mạng sống, cứu sống con người
khỏi nhiều dịch bệnh trong lịch sử. Lịch sử ra đời và phát triển kháng sinh có thể
chia thành bốn giai đoạn chính.
1.1.1. Thời kỳ cổ đại
Những bằng chứng sớm nhất về việc con người sử dụng cây cỏ và các hợp chất
tự nhiên khác với mục đích chữa bệnh là từ người Neanderthals, những người sống
cách đây hơn 50.000 năm [47].
Có nhiều bằng chứng chứng tỏ từ xa xưa con người đã sử dụng các sản phẩm từ
thiên nhiên với mục đích kháng khuẩn như “hành” được tìm thấy trong các khoang
cơ thể của các xác ướp [39]. Có nhiều chất được sử dụng với mục đích diệt khuẩn
bởi người Ai Cập trong đó nổi bật nhất là mật ong. Người Ai Cập được cho là
những người đầu tiên kê đơn thuốc điều trị nhiễm khuẩn vào khoảng năm 1550
trước Công nguyên. Các đơn kê của người Ai Cập được viết dưới dạng “mrht”,
“byt” và “ftt” được hiểu là sự pha trộn của mỡ heo, mật ong, xơ vải buộc vết thương

và được sử dụng dưới dạng kem đắp vào vết thương. Ngoài ra, mật ong cũng được
sử dụng kết hợp với các chất vô cơ như “đồng” bởi người Ai Cập, Hy Lạp và La Mã
để điều trị nhiễm trùng. Các thử nghiệm khoa học hiện đại sau này đã chứng minh
cả đồng và mật ong đều có khả năng kháng khuẩn[24, 47].
Giấm được cho là hữu ích để điều trị nhiễm trùng từ thời Cổ đại. Việc sử dụng
giấm được ghi lại trong các tài liệu lịch sử cổ đại, có niên đại ít nhất 10000 năm.
Người Ai Cập sử dụng giấm như một thuốc kháng sinh để điều trị ho [60].
Ngoài mật ong và giấm, người cổ đại còn sử dụng một số sản phẩm có nguồn
gốc thiên nhiên làm chất kháng khuẩn như “củ cải” – có chứa raphanin có hoạt tính
mạnh chống lại nhiều loại nhiễm khuẩn [46, 70], “tỏi” – có chứa alicin có hiệu quả
trong việc tiêu diệt vi khuẩn [19]…




4

1.1.2. Thời kỳ trƣớc penicillin
Thế kỉ 19 và đầu thế kỉ 20 chứng kiến sự phát minh và phát triển của nhiều loại
kháng sinh mới. Phần lớn được phát minh khi các bác sỹ và các nhà khoa học cố
gắng phân lập và phát triển những vi khuẩn có lợi – được sử dụng trong điều trị các
bệnh nhiễm trùng.
Chất đầu tiên từ vi sinh vật được ghi nhận về hoạt tính kháng sinh là chất màu
xanh từ vi khuẩn Bacillus pyocyaneus (bây giờ là Pseudomonas aeruginosa) có khả
năng dừng sự phát triển của một số loại vi khuẩn trong ống nghiệm. Điều này được
quan sát tình cờ bởi E.de Freudenreich (Đức) vào năm 1888. Rudolf Emmerich và
Oscar Loew (Đức) về sau gọi chất này là “pyocyanase”. Mặc dù các thử nghiệm
lâm sàng chứng minh hiệu quả của chất này, tuy nhiên sự không ổn định và những
độc tính của nó trên bệnh nhân đã làm cho sự phát triển của chất này bị ngừng lại
[18, 67].

Việc trị liệu với các kháng sinh tổng hợp được chú trọng nghiên cứu và phát
triển một cách bài bản bắt đầu từ Đức bởi Paul Ehrlich vào cuối những năm 1888.
Paul Ehrlich đã không ngừng tìm kiếm những chất “kì diệu có thể giết chết các vi
sinh vật một cách chọn lọc. Sau vài thất bại, năm 1910, Ehrlich tìm ra một chất đầy
hứa hẹn là salvartan (bây giờ gọi là arsphenamin), bản chất là một thuốc nhuộm,
cho thấy sự hiệu quả trong điều trị bệnh giang mai, một bệnh lây truyền qua đường
tình dục phổ biến ở thời điểm đó. Tuy nhiên, một lần nữa, độc tính đối với cơ thể
người là một rào cản lớn để phát triển và sử dụng nó một cách rộng rãi [25, 61].
1.1.3. Thời kỳ penicillin
Năm 1928, tình hình bắt đầu thay đổi khi Alexander Fleming phát hiện ra
penicillin, phát hiện này được đánh giá là diệu kỳ nhất thế kỷ XX.
Trong khi cố gắng nuôi cấy vi khuẩn Staphylococcus spp trên đĩa thạch,
Fleming đã nhận thấy rằng sự phát triển của vi khuẩn này bị ức chế bởi một một
loại nấm mốc (sau này được gọi là Penicillum notatum) vô tình làm bẩn đĩa thạch.
Ông nuôi cấy loại nấm mốc này trong môi trường đặc biệt và nước từ môi trường
này được chứng minh là không độc hại và chứng minh được khả năng chống lại vi
khuẩn. Tuy nhiên, do không phân lập được chất có khả năng diệt khuẩn được tiết ra


5

từ loại nấm mốc này nên những phát hiện của ông không được giới khoa học chú ý
[47].
Sau đó, nhờ có những nghiên cứu của Ernst Florey và Howard Chain mà người
ta mới thấy được ý nghĩa cũng như tầm quan trọng của những phát hiện của
Fleming. Sau khi penicillin được hai nhà khoa học này và cộng sự phân lập, tinh
khiết và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng thành công, penicillin đã được sản xuất
trên quy mô công nghiệp và được sử dụng một cách rộng rãi trên lâm sàng. Và năm
1945, Fleming, Florey và Chain đã vinh dự được nhận giải Nobel cho lĩnh vực Sinh
lý học và Y học [38, 47].

Năm 1935, một bước đột phá mở ra kỷ nguyên của các chất kháng khuẩn được
tạo ra bởi nhà hóa sinh học người Đức Gerhard Domagk ở phòng thí nghiệm Bayer
của công ty I.G. Farben ở Đức [57]. Ông đã đã nhận thấy một loại thuốc nhuộm đỏ
là Prontosil có thể chữa khỏi nhiễm trùng gây ra bởi Streptococcus spp ở chuột [23].
Trong những năm 1940 và đầu những năm 1950, các kháng sinh mới được giới
thiệu, bao gồm streptomycin, cloramphenicol và tetracyclin. Những thuốc kháng
sinh này có hiệu quả chống lại hầu hết các vi khuẩn gây bệnh bao gồm cả vi khuẩn
Gram âm và Gram dương, ký sinh trùng nội bào và trực khuẩn lao. Các kháng sinh
tổng hợp như các sulfonamid và các thuốc kháng lao (para aminosalicylic acid –
PAS, isoniazid – INH) cũng được đưa vào sử dụng rộng rãi.
Việc phát minh ra ba kháng sinh đầu tiên (Salvartan, Prontosil và Penicillin) là
nguồn cảm hứng cho những nghiên cứu phát hiện ra những thuốc kháng sinh sau
này. Giai đoạn từ những năm 1950 đến những năm 1970 là thời kỳ hoàng kim của
việc phát minh ra những nhóm kháng sinh mới [18].
1.1.4. Thời kỳ hậu penicillin
Chỉ vài năm sau thời kỳ hoàng kim của các chất kháng khuẩn, những dấu hiệu
cảnh báo việc vi khuẩn đề kháng kháng sinh đã được ghi nhận và dần dần trở thành
một vấn đề nghiêm trọng trên toàn cầu. Trong khi đó, việc tìm kiếm những thuốc
mới hiệu quả hơn, công việc được bắt đầu từ thời của Florey, Chain và Waksman,
vẫn tiếp tục tới ngày nay (hình 1.1).


6


Hình 1.1: Sự ra đời của các kháng sinh mới sử dụng cho con người từ 1930 đến
2010 [73].
Tuy nhiên, việc phát minh ra kháng sinh mới chậm lại một cách đáng kể. Số
liệu cho thấy số lượng kháng sinh được phát minh giảm đáng kể từ những năm 1980
của thế kỷ trước đến những năm 2010. Trong giai đoạn 1983-1987, Cục quản lý

thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ - FDA - đã phê duyệt 16 kháng sinh mới nhưng
từ đó số kháng sinh được phê duyệt giảm đi rõ rệt. Từ năm 2008, chỉ có 2 kháng
sinh mới được phê chuẩn là telavancin được phê duyệt vào năm 2009 để điều trị
nhiễm khuẩn da, và ceftarolin năm 2010 để điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng
đồng và nhiễm trùng da [26] (hình 1.2).

Hình 1.2: Việc phê duyệt kháng sinh mới trong ba thập kỷ gần đây [26]


7

Tốc độ phát minh kháng sinh mới ngày càng chậm lại vì hiện nay các công ty
dược phẩm gặp phải rất nhiều khó khăn để được phê duyệt một thuốc mới. Khoảng
thời gian từ khi phát minh một loại kháng sinh mới trong phòng thí nghiệm cho tới
khi được phê duyệt để sản xuất thương mại là rất lớn. Lý do này đã khiến một số
công ty dược phẩm từ bỏ thị trường cũng như bỏ cả mảng nghiên cứu này hoàn
toàn.
Vấn đề đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ngày càng trở nên nghiêm trọng và
các công ty tham gia vào việc tìm kiếm các các kháng sinh mới đang gặp ngày càng
nhiều khó khăn để theo kịp tốc độc để kháng của vi khuẩn vì nếu không những phát
minh của họ sẽ trở thành vô nghĩa [47].
1.2. THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý và sự báo động về tình trạng đề kháng
kháng sinh đòi hỏi sự quan tâm đúng mức trên toàn cầu cũng như những biện pháp
can thiệp kịp thời và mạnh mẽ. Việc sử dụng các thuốc kháng sinh góp phần giảm
tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do các bệnh nhiễm khuẩn, nhưng hiệu quả điều trị của các
kháng sinh đang bị suy giảm bởi sự gia tăng nhanh chóng của các chủng vi khuẩn
kháng kháng sinh.
1.2.1. Tình hình đề kháng kháng sinh
Ước tính khoảng 70% vi khuẩn gây ra các nhiễm khuẩn ở bệnh viện có khả

năng kháng lại ít nhất một trong các tác nhân kháng khuẩn thường được sử dụng để
điều trị nhiễm khuẩn. Một số vi sinh vật có khả năng kháng lại tất cả các kháng sinh
đã được phê duyệt và chỉ có thể điều trị bằng các thuốc đang được thử nghiệm và
các thuốc có nguy cơ độc hại [59].
Các bệnh nhiễm khuẩn thường gặp, như lao, bệnh lây truyền qua đường tình
dục, viêm phổi… càng ngày càng khó điều trị và chi phí điều trị rất tốn kém, đặc
biệt là ở các nước đang phát triển nơi mà các thuốc kháng sinh còn hạn chế trong
khi đó tỷ lệ nhiễm khuẩn cao [43]. Một sự gia tăng kháng thuốc đáng báo động ở
các vi khuẩn gây ra nhiễm khuẩn mắc phải tại cộng đồng đã được ghi nhận, đặc biệt
là tụ cầu (Staphylococci) và phế cầu (Streptococcus pneumonia) – những nguyên


8

nhân gây bệnh và tử vong hàng đầu. Trong một nghiên cứu, 25% các trường hợp
viêm phổi do phế cầu đã đề kháng lại với penicillin, và có thêm 25% các trường hợp
được ghi nhận là kháng lại nhiều hơn một loại kháng sinh [59].
Ở các nước phát triển, nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện là nguyên nhân
chính gây bệnh và tử vong. Mỗi năm, tính riêng ở Hoa Kỳ, khoảng 14.000 người
chết do mắc phải vi khuẩn kháng thuốc tại bệnh viện [50].
Tốc độ vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày càng tăng lên. Một ví dụ điển hình
của vấn đề kháng thuốc ở vi khuẩn là tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus). Thuốc
kháng sinh đầu tiên, penicillin (được tìm ra năm 1928 bởi Alexander Fleming), có
khả năng mạnh chống lại các nhiễm khuẩn, đặc biệt là những nhiễm khuẩn gây ra
bởi Staphylococcus và Streptococci mà không gây độc hại với bệnh nhân. Những
năm 1940 penicillin được đưa vào sử dụng một cách rộng rãi đặc biệt là trong Thế
chiến thứ II [38]. Năm 1946, mặc dù 90% các mẫu phân lập Staphylococcus aureus
ở bệnh viện vẫn nhạy cảm với penicillin, tuy nhiên người ta đã ghi nhận nhiều
trường hợp đề kháng với penicillin trên lâm sàng. Đến năm 1952, 75% vi khuẩn
Staphylococcus aureus phân lập được ở bệnh viện đã kháng lại penicillin [35].

Ngày nay hơn 95% vi khuẩn Staphylococcus aureus phân lập được trên toàn cầu đã
đề kháng lại với kháng sinh penicillin [59].
Phản ứng đầu tiên của con người chống lại hiện tượng kháng penicillin là việc
phát triển và đưa methicillin, một dẫn xuất bán tổng hợp của penicillin, vào sử dụng
năm 1960 [47]. Tuy nhiên, chỉ một năm sau đó, mẫu phân lập đầu tiên của
Staphylococcus aureus đề kháng lại methicillin (MRSA) đã được báo cáo tại một
bệnh viện của Anh [48].
Cuối những năm 1980, tụ cầu vàng kháng lại methicillin trở nên phổ biến ở
nhiều bệnh viện và rất khó điều trị [22]. Khi đó, vancomycin (được phát minh năm
1964) là một loại thuốc đáng tin cậy, được coi là cứu cánh cuối cùng được sử dụng
rộng rãi vào những năm 1980 để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi tụ cầu đa kháng
thuốc. Không lâu sau đó, vào giữa những năm 1980, tình trạng vancomycin kháng
lại Staphylococci và các vi khuẩn Gram dương đã ở trong tình trạng báo động [54].


9

Một nghiên cứu của Gaynes cho thấy tình trạng Enterococci kháng lại vancomycin
đã tăng lên 20 lần từ năm 1989 tới 1995 [59] (hình 1.3).

Hình 1.3: Tốc độ phát triển của đề kháng kháng sinh methicillin và vancomycin
[49]
Một vi khuẩn khác cũng có nhiều thay đổi khả năng đề kháng kháng sinh là lậu
cầu Neisseria gonorrhoeae. Từ năm 1935, có nhiều loại kháng sinh đã được dùng để
điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi lậu cầu [37]. Ở Caribbean và Nam Mỹ, lậu cầu
kháng lại azithromycin đã tìm thấy trong 16 đến 72% mẫu phân lập ở các địa điểm
khác nhau, và người ta đã khuyến cao thay thế azithromycin bằng ceftriaxon hoặc
spectinomycin hoặc các quinolon [56] (hình 1.4).

Hình 1.4: Các loại kháng sinh được sử dụng để điều trị lậu cầu – thời điểm ra

đời và thời điểm quan sát được trường hợp đề kháng đầu tiên [37]


10

Thời gian từ khi một thuốc kháng sinh ra đời cho đến khi xuất hiện trường hợp
kháng thuốc đầu tiên có xu hướng ngày càng thấp (hình 1.5).

Hình 1.5: Sự phát triển đề kháng kháng sinh nhanh chóng ở một số nhóm kháng
sinh [63]
Có thể thấy rằng tốc độ vi khuẩn đề kháng kháng sinh nhanh hơn rất nhiều so
với tốc độ tìm kiếm và cho ra đời các loại kháng sinh mới (hình 1.6).

Hình 1.6: Sự đối lập giữa phát triển của kháng sinh mới và sự xuất hiện của vi
khuẩn đề kháng [62]


11

Tỷ lệ kháng kháng sinh ở mỗi nước có thể khác nhau. Người ta thấy rằng các
quốc gia có mức tiêu thụ kháng sinh trên đầu người cao nhất thì có tỷ lệ kháng
kháng sinh cao nhất. Không chỉ tổng lượng kháng sinh sử dụng mà tổng số bệnh
nhân sử dụng kháng sinh cũng như mật độ dân số cũng đóng góp vào tình trạng
kháng kháng sinh. Sử dụng 1000 liều một kháng sinh nào đó cho một bệnh nhân sẽ
ít gây kháng kháng sinh hơn việc sử dụng 1000 liều kháng sinh đó cho 1000 bệnh
nhân [59].
1.2.2. Những hậu quả của đề kháng kháng sinh
Các vi khuẩn kháng kháng sinh dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng. Nhiễm
khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn kháng thuốc dẫn đến thất bại trong điều trị mà hậu
quả là kéo dài thời gian mắc bệnh, tăng nguy cơ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện

và làm tăng số người bị lây bệnh trong cộng đồng [59].
Một nghiên cứu chỉ ra rằng khi bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh theo
kinh nghiệm mà gặp phải hiện tượng kháng thuốc thì thời gian nằm viện có thể kéo
dài thêm hai tuần [33].
Ở Nam Phi, chi phí điều trị cho một bệnh nhân mắc lao đa kháng thuốc là
12.000 đô la trong khi đó với một bệnh nhân vi khuẩn lao nhạy cảm chi phí chỉ là
500 đô la. Sự lan truyền vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc ở
Nga đã làm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân được điều trị tăng từ 9% lên 30% [44].
Bệnh nhân mắc những chủng vi khuẩn kháng nhiều hơn hai thuốc thì càng khó
điều trị. Farmer và cộng sự đã chỉ ra rằng, ở Peru, để điều trị cho một bệnh nhân
mắc chủng vi khuẩn kháng lại năm thuốc kháng sinh sẽ tiêu tốn 8.000 đô la trong
khi đó với bệnh nhân mắc chủng vi khuẩn kháng lại hai thuốc kháng sinh chi phí là
277 đô la [52].
Dựa trên các nghiên cứu về chi phí điều trị các nhiễm khuẩn gây ra mới các vi
khuẩn kháng thuốc so với các vi khuẩn nhạy cảm, người ta thấy rằng chi phí hàng
năm mà hệ thống chăm sóc sức khỏe ở Hoa Kỳ phải tiêu tốn cho các nhiễm khuẩn
kháng kháng sinh từ 21 đến 24 tỷ đô la và số ngày nằm viện tăng lên 8 triệu ngày
[45]. WHO ước tính chi phí cho kháng kháng sinh ở Châu Âu là 9 tỷ euro mỗi năm
[72].


12

1.2.3. Các nghiên cứu về tình trạng đề kháng kháng sinh trên toàn cầu
Tình trạng báo động về kháng kháng sinh đã thu hút sự quan tâm của nhiều
quốc gia, nhiều trung tâm nghiên cứu. Bằng chứng là có nhiều nghiên cứu lớn ở quy
mô quốc gia và quy mô toàn cầu theo dõi tỷ lệ của các bệnh nhiễm khuẩn cũng như
thực trạng đề kháng kháng sinh. Trong số đó, phải kể đến một số nghiên cứu tiêu
biểu:
- Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện Hoa Kỳ (National Nosocomial

Infections Surveillance - NNIS): được xây dựng năm 1970 bởi Trung tâm kiểm
soát và phòng chống bệnh tật nhằm phát triển và đánh giá các phương pháp phòng
chống và kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện. Hệ thống này phát triển với quy mô
300 bệnh viện, trong đó số liệu của các bệnh viện là độc lập với nhau. Dữ liệu của
hệ thống này được thu thập từ bệnh nhân ở khu vực điều trị tích cực (cả người lớn
và trẻ nhỏ), bệnh nhân có nguy cơ cao và bệnh nhân phẫu thuật.
- Dự án Alexander: bắt đầu từ năm 1992 ở 6 quốc gia. Nghiên cứu này thu thập
dự liệu sử dụng kháng sinh trên người trưởng thành mắc nhiễm khuẩn đường hô hấp
tại cộng đồng. Từ 1996, nghiên cứu tập trung vào các tác nhân gây bệnh hô hấp chủ
yếu: Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis.
- Chương trình giám sát kháng sinh SENTRY: bắt đầu từ năm 1997 để theo
dõi tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ nhạy cảm của kháng sinh với các tác nhân gây nhiễm
khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn tại cộng đồng ở hơn 30 quốc gia trên toàn cầu.
- Hệ thống giám sát kháng kháng sinh ở châu Âu (European Antimicrobial
Resistance Surveillance System - EARSS): xây dựng năm 1998 và có trung tâm
nghiên cứu quốc gia ở 31 nước thuộc châu Âu. Mỗi quốc gia thu thập số liệu ở các
phòng thí nghiệm lâm sàng về độ nhạy cảm của kháng sinh với Streptococcus
pneumonia, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium,
E.coli, K.pneumoniae và P.aeruginosa.
Ngoài ra còn một số chương trình giám sát đề kháng kháng sinh khác trên thế
giới như Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện ở 15 quốc gia châu Âu
(Hospitals in Europe Link for Infection Control through Surveillance - HELICS),
tổng hợp hàng năm về độ nhạy cảm của meropenem (Meropenem Yearly


13

Susceptibility Test Information Collection - MYSTIC), giám sátsử dụng kháng sinh
và kháng kháng sinh ở khoa ICU (Surveillance of Antimicrobial Use and
Antimicrobial Resistance in ICUs – SARI), dự án ECO-SEN (đánh giá sự nhạy cảm

của các kháng sinh với các tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu mắc phải tại
cộng đồng ở phụ nữ)…[53].
1.3. NGHIÊN CỨU VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG KHÁNG SINH
1.3.1. Bộ công cụ và các chỉ số trong đánh giá sử dụng kháng sinh
Trước thực trạng sử dụng thuốc không hợp lý trên toàn cầu, WHO khẳng định
rằng cần thiết phải có những dữ liệu đáng tin cậy về sử dụng thuốc để có thể đánh
giá được chất lượng, chi phí, hiệu quả của việc chăm sóc sức khoẻ và từ đó xác định
các khu vực cần phải có những biện pháp can thiệp để nâng cao năng lực của hệ
thống chăm sóc sức khoẻ. Hội nghị năm 1985 của Tổ chức y tế thế giới về việc sử
dụng thuốc hợp lý đã đánh dấu những nỗ lực đầu tiên về việc sử dụng thuốc, đặc
biệt là ở các nước đang phát triển.
Để có thể có được những dữ liệu về phân tích việc sử dụng thuốc, cần thiết phải
có bộ công cụ với các chỉ số đánh giá phù hợp và thống nhất trên toàn cầu. Năm
1993, chương trình hành động của WHO về thuốc thiết yếu (WHO/DAP – WHO
Action Progamme on Essential Drugs) đã ban hành hướng dẫn “Cách đánh giá sử
dụng thuốc tại các cơ sở y tế” (How to Investigate Drug Use in Health
Facilities)nhằm nâng cao hiểu biết về các yếu tố cản trở việc sử dụng thuốc hợp lý.
Hướng dẫn này bao gồm 12 chỉ số để đánh giá sử dụng thuốc ở khu vực điều trị
ngoại trú và cũng là phương tiện để tiêu chuẩn hoá các nghiên cứu sử dụng thuốc.
Hội nghị quốc tế về cải thiện sử dụng thuốc đã họp ba lần vào các năm 1997
(Thái Lan), 2004 (Thái Lan) và 2011 (Thổ Nhĩ Kỳ) đã thống nhất rằng cần phải có
bộ chỉ số về nghiên cứu sử dụng kháng sinh trong bệnh viện. Chương trình quản lý
sử dụng thuốc hợp lý (Rational Pharmaceutical Management Plus – RPM Plus) của
Tổ chức Khoa học Quản lý Sức Khỏe (Management Sciences for Health – MSH) đã
xây dựng và phát triển bộ chỉ số đánh giá sử dụng kháng sinh trong bệnh viện“Cách
đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện: Các chỉ số được chọn lựa” (How to
Investigate Antimicrobial Use in Hospitals: Selected Indicators), sau đó được chỉnh