Đánh giá phản ứng có hại của thuốc ARV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN PHƯƠNG THÚY
ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI
CỦA THUỐC ARV TẠI
5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA
CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC


HÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN PHƯƠNG THÚY
ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI
CỦA THUỐC ARV TẠI
5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA
CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC


HÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN PHƯƠNG THÚY
ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA
THUỐC ARV TẠI
5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA
CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Hoàng Anh
PGS. TS. Nguyễn Văn Kính
HÀ NỘI 2013
LI CM N

!"#$%&'()*(+,-&./0 123
&45678&*9:;-56 <
=(>-?@1.(.6-A(B
,!C;DE.'(=F-G=FHGI6-
:J.KGKLF.-B2?#$
/
TS. Nguyn Hong Anh v PGS. TS. Nguyn Vn Kớnh MN:)*23
-441#$!.*&;FO.-B2?
-?*/
PGS. TS. Bựi c Dng, TS. Lờ Th Hng, Ths. Nguyn Th V Thnh v
DS. Phm Lan ?
#$X2(5,!C3*/
TS. Mohan Joshi, TS. Jude Nwokike v GS. Andy Stergachis YZ[\]^_`ab^[
cdcefcghij[k`almn`[op``aq^_ros`ab^[tuvwx^_iyz\]^_{|`a}~^m[}^_[}^zo
`aq^_^[^__}}iq^io`}^
Tin s V ỡnh Hũa^_\}`[vm^[^ij[\^_w^`}`}zp^{}^[^_
[\]^_[st`[^_mi\lzw^_`aq^_op^{^^|v
DS. Trn Ngõn H, DS. o Xuõn Thc v DS. Nguyn Hong Anh^[^_
^_\}i^_^_[}{|^[^_^_\}^ijo^s`zs^[^`}o^^[}``b^[_}i
{|z[}^[^_m[m[^{\^_z`aq^_o`[}^`a}~^m[}z[\]^_`ab^[`[q
w }^[^[u^^|v
Ă}zÂ^_t}^z[u^`[|^[_}}zÊ]^`}Ôj^[iq{|zszzs^Ơv`|{}z
.Ư12-.#(-(5/Q(+ !"

#$.-B2?-?
?.5ĐXEX*/
Qăâ&*91&45. &-ê:ô*O
%41*O5#$XEX
*/
g|ơƠ}^_|v-đ`[s^_^-
gz{}^
ơ_ov^d[\]^_Ă[v
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………… 01
Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. Phản ứng có hại của thuốc và hoạt động Cảnh giác dược ………… …
1.1.1. Phản ứng có hại của thuốc ……………………………………………… …
1.1.2. Hoạt động Cảnh giác Dược …………………………………………………
1.2. Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV ………………………….
1.3. Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống HIV/AIDS …… ……
1.4. Đánh giá phản ứng có hại của thuốc ARV thông qua chương trình
giám sát tích cực
…………………………………………………………………
03
03
04
06
09
12
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu …….………………………………… ……… ……
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ………………………………………………
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………

2.1.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán …………………………………………………….
2.1.4. Tiêu chuẩn chỉ định điều trị ARV phác đồ bậc 1 …………………………….
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu …………………………………………
2.3 Phương pháp nghiên cứu ……………………………………… …………
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………
2.3.2. Các biến cố bất lợi (Adverse event – AE) và thời điểm ghi nhận AE ………
2.3.3. Thẩm định biến cố bất lợi và đánh giá mức độ nghiêm trọng ……………
2.4. Các chỉ số nghiên cứu ……………………………………………………….
2.5. Xử lý dữ liệu …………………………………………………………………
18
18
18
18
18
19
19
19
22
22
23
24
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu …………………
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
3.1.2. Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân ……………………………… ……
3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do đổi phác đồ của bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu ……………………………………………………….…………
3.2. Đặc điểm phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân HIV/AIDS
trong mẫu nghiên cứu .……………………………………………………
3.2.1. Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố bất lợi (AE) …

3.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo phác đồ và theo tổ chức cơ thể ……………
3.2.3. Xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian…………………………………….
3.2.4 Mức độ nghiêm trọng và tác động của ADR tới điều trị ARV ………………
3.2.4.1. Mức độ nghiêm trọng của các ADR …………………………………………
3.2.4.2. Xử trí ADR …………………………………………… ……………………
3.2.4.3. Tác động của ADR tới điều trị ARV ………………………………………
3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR trên bệnh nhân sử
dụng thuốc ARV ……………………………………………………………
3.3.1. Phác đồ điều trị ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR …………………………….
3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn gan mật ……………………
3.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn hồng cầu-máu …….…………
3.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn da và mô dưới da ……………
3.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn thần kinh trung ương và tâm
thần ……………………………………………………………………
25
25
27
29
30
30
31
35
37
37
38
39
40
40
41
42

44
45
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. Tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV …………………………… ……
4.1.1. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo phác đồ ………………………………………
4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo hệ cơ quan …………………………………
4.1.3. Xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian …………………………………….
4.2. Tác động của ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân …….
4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện ADR trên bệnh nhân nhiễm
50
50
51
54
54
HIV/AIDS điều trị bằng thuốc ARV ……………………………………
4.4. Ưu điểm và hạn chế của mô hình giám sát tích cực ………………………
55
57
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
60
62
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
ABC
ADN/DNA
ARN/RNA
ADR
AE

AIDS
ARV
ART
CEM
HAART
HIV
MSH
LPV

NRTI

Abacavir
Acid desoxyribonucleic
Acid ribonucleic
Adverse drug reactions – Phản ứng có hại của thuốc
Adverse Event - Biến cố có hại
Acquired immunodeficiency syndrome - Hội chứng suy giảm miễn
dịch mắc phải
Antiretroviral - Thuốc kháng retrovirus
Antiretroviral therapy – Liệu pháp kháng retrovirus
Cohort Event Monitoring – Theo dõi biến cố thuần tập
Drug information and Adverse drug reactions – Thông tin thuốc và
phản ứng có hại của thuốc
Giai đoạn lâm sàng
Highly active antiretroviral therapy – Phác đồ kháng retrovirus hiệu
lực cao
Human immunodeficiency virus – Virus gây suy giảm miễn dịch ở
người
Management Sciences for Health – Tổ chức Khoa học Quản lý về
Sức khoẻ (MSH)

Lopinavir
Non - nucleosid reverse transcriptase inhibitor - Thuốc ức chế
enzyme sao chép ngược không phải nucleosid (non – nucleoside)
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - Thuốc ức chế enzyme
sao chép ngược nucleoside
NVP
PI
PKNT
PV
RTV
TDF
TKTW và TT
TMP - SMX
TTQG
VAAC
WHO
3TC
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
95% CI
Nevirapine
Protease inhibitor - Thuốc ức chế men protease
Phòng khám ngoại trú
Pharmacovigilance – Cảnh giác dược
Ritonavir

Tenofovir
Thần kinh trung ương và tâm thần
Trimethoprim – sulfamethoxazol
Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại
của thuốc
Cục Phòng chống HIV/AIDS
World Heath Organization – Tổ chức Y tế thế giới
Lamivudin
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/AZT
Khoảng tin cậy 95%


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc ARV ……………………………………
Bảng 1.2. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ………………………………………
Bảng 1.3. Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan ………………
Bảng 2.1. Xác suất quan sát được một biến cố có hại ………………….…….
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân khi bắt đầu điều trị thuốc ARV…
Bảng 3.2. Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân …………………………
Bảng 3.3. Tình hình theo dõi điều trị …………………………………………
Bảng 3.4. Lý do bệnh nhân phải thay đổi phác đồ …………………………
Bảng 3.5. Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc và AE ………………
Bảng 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo phác đồ …………………………
Bảng 3.7. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR phân loại theo tổ chức cơ thể … …….
Bảng 3.8. Mức độ nghiêm trọng của các ADR thường gặp …………………
Bảng 3.9. Thông tin về các ADR thường gặp và xử trí ………………………
Bảng 3.10. Tác động của ADR đến điều trị ARV ……………………………
Bảng 3.11. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn gan mật …………
Bảng 3.12. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn hồng cầu-máu…….
Bảng 3.13. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn da và mô dưới da
Bảng 3.14. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn TKTW và tâm thần
07
08
09
21

25
28
29
30
31
31
33
37
38
39
41
43
44
46
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Hình 1.1. Các phương pháp giám sát ADR của thuốc ARV ………………
Hình 2.1. Giao diện phần mềm SSASSA …………………………………….
Hình 3.1. Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân .………………………….
Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải ADR trên các hệ cơ quan ……………
Hình 3.3. Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan theo thời
gian ………………………………………………………………

Hình 3.4. Đồ thị xác suất gặp ADR theo thời gian theo phác đồ ………….…
Hình 3.5. Đồ thị xác suất gặp rối loạn trên hệ gan – mật theo thời gian ……
Hình 3.6. Đồ thị xác suất gặp rối loạn hồng cầu-máu theo thời gian ………
Hình 3.7. Đồ thị xác suất gặp rối loạn da và mô dưới da theo thời gian ……
13
20
28
32
36
40
42
43
45
10.
11.
Hình 3.8. Đồ thị xác suất gặp rối loạn TKTW và tâm thần theo thời gian …
Hình 3.9. Đồ thị xác suất gặp rối loạn TKTW và tâm thần theo thời gian
tương ứng với các giai đoạn lâm sàng ……………………………
47
48

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tại Việt Nam, kể từ ca nhiễm virus HIV đầu tiên được phát hiện vào
cu
ối năm 1990, đại dịch HIV/AIDS đang ngày càng lan rộng. Tính đến hết
n
ăm 2012, số người bị nhiễm loại virus nguy hiểm này đã lên tới con số
210.703 người kéo theo nhu cầu điều trị HIV/AIDS cũng ngày một gia tăng.
Hi
ện nay, tất cả các tỉnh, thành phố trong cả nước đều đã triển khai chương

trình
điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng retrovirus (thuốc ARV) tại các
phòng khám ngo
ại trú, với tổng số người nhiễm HIV/AIDS được điều trị tính
đến 30/09/2012 là 69.882 người [3].
Do
điều trị bằng thuốc ARV là điều trị suốt đời nên trong quá trình sử
d
ụng thuốc ARV, các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các phản
ứng có hại (ADR) nếu xảy ra sẽ gây ảnh hưởng lớn đến việc tuân thủ điều trị
c
ủa bệnh nhân, từ đó có nguy cơ dẫn tới kháng thuốc và khó kiểm soát dịch
b
ệnh [37], [47]. Minh chứng cho tác động của ADR gần đây nhất có thể kể
đến việc Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ra khuyến cáo không nên sử dụng
stavudin trong phác
đồ điều trị HIV/AIDS do thuốc này gây ra những phản
ứng có hại nghiêm trọng như nhiễm toan chuyển hóa acid lactic, rối loạn phân
b
ố mỡ và bệnh lý thần kinh ngoại vi [46]. Từ đó có thể thấy, các chương trình
theo dõi, phát hi
ện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng có hại liên quan tới
thu
ốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cường hiệu quả điều trị, tiết
ki
ệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiện chất
l
ượng cuộc sống của bệnh nhân [49], [51].
Ở Việt Nam, chỉ sau hai năm ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS, tháng 11/2011, B

ộ Y tế đã ra quyết định 4139/QĐ-BYT về việc
s
ửa đổi, bổ sung các nội dung liên quan đến stavudin trong phác đồ điều trị do
thu
ốc này gây nhiều tác dụng phụ – trong đó quy định thay thế và dần tiến
đến loại trừ việc sử dụng stavudin trên lâm sàng vào tháng 6/2013 [2].
2
Tuy có nhiều thông tin về các phản ứng có hại của stavudin như vậy
nh
ưng trong cơ sở dữ liệu ADR quốc gia hiện nay, số lượng báo cáo tự
nguy
ện liên quan tới thuốc ARV nói chung và stavudin nói riêng chỉ chiếm
m
ột tỷ lệ rất nhỏ và do đó không phát hiện được các vấn đề về an toàn thuốc,
không
đủ cung cấp dữ liệu cho những khuyến cáo về điều chỉnh phác đồ và
không ph
ản ánh được thực tế điều trị [7]. Do vậy, việc thực hiện các chương
trình giám sát tích c
ực tăng cường thu thập báo cáo ADR và đánh giá ADR
c
ủa thuốc ARV đang ngày càng trở nên cấp thiết.
Xu
ất phát nhu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá
ph
ản ứng có hại của thuốc ARV tại 5 cơ sở trọng điểm thông qua chương
trình giám sát tích c
ực” với mục tiêu:
1. Kh
ảo sát đặc điểm bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS điều trị bằng thuốc

ARV trong m
ẫu nghiên cứu.
2. Phân tích
đặc điểm các phản ứng có hại liên quan đến thuốc ARV xảy
ra trên b
ệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.
3. Xác
định các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện phản ứng có hại của
thu
ốc ARV trong mẫu nghiên cứu.
3
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Ph
ản ứng có hại của thuốc và hoạt động Cảnh giác dược
1.1.1. Phản ứng có hại của thuốc
Thuốc là con dao hai lưỡi - bên cạnh những lợi ích to lớn mà thuốc đem
l
ại như đẩy lùi bệnh tật, nâng cao sức khỏe và kéo dài tuổi thọ của con người
thì thu
ốc vẫn luôn luôn tiềm ẩn những mối nguy hiểm mà chúng ta không thể
l
ường trước được – đó chính là những phản ứng có hại của thuốc – gọi tắt là
ADR. ADR
đang trở thành vấn đề ngày càng được quan tâm, chú ý bởi nó
gây
ảnh hưởng đáng kể đến việc sử dụng thuốc trên lâm sàng. Theo định
ngh
ĩa của WHO năm 2000, ADR là “phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi
x
ảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc. Một phản ứng

có h
ại có thể là cơ sở để dự đoán được mức độ nguy hại của việc sử dụng
thu
ốc này để phòng, điều trị, điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc” [33]. Cũng
theo WHO, ph
ản ứng có hại nghiêm trọng có thể xảy ra ở bất kỳ liều dùng
nào, có th
ể gây ra tử vong, nguy hại đến tính mạng, dẫn đến khả năng phải
nh
ập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây ra tàn tật hoặc suy giảm chức
n
ăng vĩnh viễn, gây dị tật bẩm sinh hoặc khiếm khuyết khi sinh [52].
T
ất cả các thuốc đều có thể gây ra phản ứng có hại cho người dùng,
nh
ưng trong đó có một số nhóm thuốc gây ADR với tỷ lệ cao như nhóm thuốc
kháng sinh, thu
ốc chống đông máu, thuốc hướng thần… Các thuốc sử dụng
trong các ch
ương trình y tế mục tiêu quốc gia như HIV/AIDS, lao và sốt rét
đều có tần suất gây ADR cao và có thể gây ra những ADR nghiêm trọng ảnh
h
ưởng tới hiệu quả điều trị của bệnh nhân.
Có nhi
ều cách phân loại phản ứng có hại của thuốc [33], [34], [58]:
-
Phân loại theo tần suất gặp: Thường gặp (ADR > 1/100); ít gặp
(1/1000 <ADR< 1/100); hi
ếm gặp (ADR<1000).
- Phân lo

ại theo mức độ nghiêm trọng của tình trạng lâm sàng của bệnh
nhân:
4
+ Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện
không kéo dài.
+ Trung bình: C
ần có thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc
kéo dài th
ời gian nằm viện ít nhất 1 ngày.
+ N
ặng/nghiêm trọng: Có thể đe dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài
ho
ặc cần chăm sóc tích cực.
+ T
ử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của bệnh
nhân.
-
Phân loại theo thời gian xuất hiện: ADR xuất hiện sớm (xuất hiện
ngay trong th
ời gian đầu điều trị); ADR xuất hiện muộn (xuất hiện sau một
th
ời gian dài điều trị).
-
Phân loại theo typ:
+ Typ A: Là các ADR có đặc điểm sau:
 Tiên lượng được.
 Thường phụ thuộc liều dùng (do đó các ADR typ A thường
g
ặp đối với thuốc có phạm vị điều trị hẹp).
 Là tác dụng dược lý quá mức hoặc là một biểu hiện của tác

d
ụng dược lý tại một vị trí khác.
+ Typ B: Là các ADR có
đặc điểm sau:
 Thường không tiên lượng được.
 Không liên quan đến các đặc tính dược lý đã biết của thuốc.
 Thường có liên quan tới các yếu tố di truyền hoặc miễn dịch,
ung b
ướu hoặc các yếu tố gây quái thai.
1.1.2. Hoạt động Cảnh giác Dược
Trong quá trình nghiên cứu phát triển một thuốc mới, trước khi được cơ
quan qu
ản lý cấp số đăng ký, thông thường thuốc chỉ có thể được sử dụng
trên t
ổng số vài trăm đến vài nghìn đối tượng trong các điều kiện nghiên cứu
ch
ặt chẽ với một khoảng thời gian hạn chế. Sau khi được cấp phép lưu hành,
5
thuốc sẽ được sử dụng trên quần thể dân cư lớn, trong thời gian dài với rất
nhi
ều đối tượng có thể trạng và cơ địa khác nhau [34]. Chính vì vậy, những
d
ữ liệu của các thử nghiệm lâm sàng không thể lường trước hết được những
ADR xu
ất hiện muộn, có tần suất hiếm gặp và xảy ra trên những đối tượng
đặc biệt như người già, trẻ em, người suy giảm chức năng gan thận hay phụ
n
ữ có thai và cho con bú. Ngoài ra, các tai biến về di truyền và tương tác
thu
ốc cũng không thể được đánh giá hết trong các thử nghiệm lâm sàng [34].

Ch
ỉ tính riêng tỷ lệ bệnh nhân gặp các ADR nghiêm trọng và gây tử vong ở
M
ỹ thì con số này đã lên tới gần 7% [26]. Do đó, việc theo dõi tác dụng của
thu
ốc trong thực hành đóng vai trò quan trọng và cần phải có một hệ thống
theo dõi hi
ệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc sau khi thuốc được đưa ra
th
ị trường. Đây chính là cơ sở để hình thành hệ thống Cảnh giác dược –
nghiên c
ứu và hỗ trợ can thiệp về các vấn đề liên quan đến phản ứng bất lợi
c
ủa thuốc ở giai đoạn hậu mãi [45], [50].
C
ảnh giác dược (Pharmacovigilance), theo Tổ chức Y tế thế giới - WHO
được định nghĩa là: “Khoa học và những hoạt động chuyên môn liên quan đến
vi
ệc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một
v
ấn đề nào khác liên quan đến thuốc”, là thành phần chủ đạo trong công tác
theo dõi hi
ệu quả và độ an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng và trong
các ch
ương trình y tế công cộng [52], [53], [57].
C
ảnh giác dược – với mạng lưới theo dõi và các phương pháp thu thập
d
ữ liệu của mình - sẽ cung cấp các thông tin quan trọng trong thực tế sử dụng
thu

ốc, góp phần phát hiện những thông tin về các ADR hiếm gặp, ADR xuất
hi
ện muộn và ADR xảy ra trên các đối tượng đặc biệt và từ đó góp phần hạn
ch
ế hậu quả của ADR cũng như tiết kiệm chi phí điều trị [44]. Hơn nữa, Cảnh
giác d
ược hỗ trợ các cơ quan quản lý trong cơ chế giám sát sau khi thuốc
được đưa ra thị trường để có thể đánh giá lại các chỉ định (bổ sung hay hạn
ch
ế); điều chỉnh liều dùng, thay đổi hướng dẫn sử dụng trên các đối tượng đặc
6
biệt như người già, trẻ em, người suy giảm chức năng gan, thận; cung cấp
thông tin v
ề các bất hợp lý trong sử dụng thuốc như lạm dụng thuốc, chỉ định
sai; hay
để đánh giá độc tính trường diễn, nguy cơ - lợi ích trong điều trị
[34]. Trong nh
ững năm trở lại đây, một số thuốc đã bị các cơ quan quản lý
thu
ốc của Mỹ và Pháp rút số đăng ký do gây ra các ADR nghiêm trọng như
benfluorex (Mediator) – n
ăm 2009, rosiglitazon (Avandia) – năm 2010,
pioglitazon (Actos) – 2011 hay buflomedil (Fonzylane) – n
ăm 2011 [59]. Như
v
ậy, Cảnh giác dược có vai trò ngày càng quan trọng trong việc tăng cường sử
dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả.
1.2. Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV
HIV là các RNA virus thuộc lớp retrovirus, khi sao chép chúng phải
chuy

ển ngược thành DNA. Khác với các virus khác, HIV và các retrovirus
khác m
ột khi xâm nhập vào tế bào đích, sẽ sử dụng enzym sao chép ngược
(reverse transcriptase = RT)
để chuyển RNA của chúng thành DNA gắn kết
vào b
ộ gene của tế bào chủ; rồi từ chính DNA virus mới tiến hành sao chép ra
các m RNA và RNA b
ộ gen [8].
Hi
ện nay có một số loại thuốc kháng retrovirus – gọi tắt là thuốc ARV -
v
ề mặt lý thuyết có thể ngăn cản được các giai đoạn nhất định trong chu kì
sao chép và t
ừ đó có thể kháng được virus HIV. Nhưng thực tế các loại thuốc
điều trị HIV hiện nay chỉ ức chế sự nhân lên của virus và kìm hãm lượng
virus trong máu
ở mức thấp chứ chưa hoàn toàn tiêu diệt được virus HIV [1].
Có nhi
ều nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS nhưng 2 nhóm thuốc được sử
dụng chủ yếu là nhóm ức chế enzym sao chép ngược và nhóm ức chế enzym
protease [1], [2]. M
ột số nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS được trình bày như
bảng sau:
7
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc ARV [1], [46]
Các nhóm thuốc ARV Ví dụ
Ức
ch
ế

enzym
sao
chép
ng
ược
Ức chế enzym sao chép ngược
lo
ại nucleotid (NRTI)
Zidovudin (AZT), lamivudin (3TC),
tenofovir (TDF), stavudin (D4T),
didanosin (ddI), abacavir (ABC).
Ức chế enzym sao chép ngược
lo
ại không phải nucleotid
(NNRTI)
Nevirapin (NVP), efavirenz (EFV).
Ức chế enzym protease (PI)
Ritonavir (RTV), lopinavir (LPV),
atazanavir (ATV)
Ức chế enzym integrase Raltegravir (RAL)
Ức chế thụ thể CCR5 Maraviroc (MVC)
Ức chế sự hòa màng Enfuvirtide (T20)
Phác đồ kháng retrovirus hiệu lực cao (Highly active antiretroviral
therapy - HAART) là phác
đồ kết hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, giúp cải thiện
đáng kể sự tiến triển của bệnh và tỷ lệ tử vong do AIDS [11], [14], [21], [28].
Các h
ướng dẫn điều trị và các phác đồ được khuyến cáo rộng rãi hiện nay đều
s
ử dụng HAART trong điều trị HIV/AIDS [1], [2], [15],[30], [32], [40], [47].

T
ại Việt Nam, Bộ Y Tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS” ngày 19/8/2009, theo
đó bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng các
phác
đồ bậc 1 và được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi việc điều trị với phác
đồ bậc 1 thất bại [1]. Ngày 02/11/2011, Bộ Y Tế ban hành Quyết định
4239/Q
Đ-BYT sửa đổi, bổ sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS” [2]. Trong quyết định mới này, stavudin và didanosin đã
không
được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ điều trị HIV/AIDS vì liên
quan
đến các phản ứng có hại nghiêm trọng [45]. Các phác đồ điều trị
HIV/AIDS cho ng
ười lớn theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”
c
ủa Bộ Y Tế được thể hiện trong bảng 1.2.
8
Bảng 1.2. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [1], [2]
Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày
19/8/2009
d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC (+ AZT) ho
ặc
ddI + ABC
+
LPV/r
TDF + 3TC + NVP/EFV ddI + ABC ho

ặc
AZT + 3TC
AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC EFV/ NVP + ddI
Theo Quyết định 4139/QĐ-BYT sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011
TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC
+
LPV/r
ho
ặc ATV/r
AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC
Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp
atazanavir và ritonavir)
M
ặc dù thuốc ARV giúp cải thiện đáng kể sự tiến triển của bệnh nhưng
trong quá trình s
ử dụng vẫn thường xảy ra các ADR, thậm chí là ADR
nghiêm tr
ọng. Một số ADR xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi
b
ắt đầu điều trị như buồn nôn, đau đầu, chóng mặt, phát ban, thiếu máu, rối
lo
ạn thần kinh trung ương…Trong khi các ADR khác như nhiễm toan lactic,
b
ệnh thần kinh ngoại biên, viêm tụy thường xuất hiện sau vài tháng đến 1
n
ăm. Các ADR giai đoạn muộn xuất hiện từ năm thứ hai trở đi bao gồm các
r
ối loạn chuyển hóa như rối loạn phân bố mỡ, rối loạn lipid máu, tăng đường
huy

ết, bệnh tim mạch… [37], [46], [54], [55].
Chi ti
ết các ADR liên quan tới thuốc ARV thường gặp thể hiện trong
b
ảng 1.3.
9
Bảng 1.3. Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan [1], [37], [46]
Các ADR thường gặp Các thuốc ARV có liên quan
ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu điều trị.
Đau đầu AZT
Phát ban (từ nhẹ đến nặng, bao gồm hội
ch
ứng Stevens Johnson hoặc nhiễm độc
bi
ểu bì)
Các NNRTI,
đặc biệt là NVP (EFV ít phổ
biến hơn)
Rối loạn thần kinh trung ương (rối loạn
gi
ấc ngủ, choáng váng, ác mộng, trầm
c
ảm…)
EFV
Nhiễm độc gan Thường xuất hiện trong tuần đầu tiên điều
tr
ị với NVP, cũng có thể gây ra bởi AZT,
d4T, ddI và các PI.
Thiếu máu AZT
Buồn nôn và nôn AZT, ddI

ADR giai đoạn giữa: xuất hiện trong vòng vài tháng đến 1 năm sau khi bắt đầu điều trị
Nhiễm toan lactic d4T, ddI (cũng có thể gây ra bởi AZT, 3TC,
ABC nh
ưng ít phổ biến hơn)
Bệnh thần kinh ngoại biên d4T, ddI
Viêm tụy d4T, ddI
ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị.
Rối loạn phân bố mỡ d4T, các PI
Rối loạn lipid máu Các PI, d4T
Suy thận (độc tính trên thận) TDF
Tăng đường huyết và kháng Insulin Các PI
Bệnh tim mạch Các PI
1.3. Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng chống HIV/AIDS
Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung và
C
ảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS nói riêng đang ngày càng được
chú tr
ọng ở nhiều quốc gia trên thế giới [52], [54], [55]. Có nhiều lý do giải
10
thích sự cần thiết triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình
HIV/AIDS, bao g
ồm:
 Mức độ mở rộng nhanh chóng của các chương trình điều trị bằng thuốc
ARV: S
ố lượng bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ARV đang ngày càng
t
ăng lên. Ở Việt Nam, tốc độ tăng trưởng bệnh nhân điều trị ARV trung bình
trong quý 4 n
ăm 2012 là 942 bệnh nhân/tháng [3].
 Bệnh nhân HIV/AIDS là bệnh nhân mãn tính và điều trị ARV là điều

tr
ị suốt đời.
 Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV.
H
ậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được
quan tâm
đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh
h
ệ thống miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng. Các
ADR khi
ến bệnh nhân giảm tuân thủ điều trị, giảm chất lượng cuộc sống và
ảnh hưởng đến uy tín của bất kì một chương trình điều trị bằng thuốc ARV
nào. Cùng v
ới sự suy giảm niềm tin vào tính an toàn của thuốc và hiệu quả
của phác đồ điều trị, bệnh nhân có thể ngừng sử dụng các thuốc giúp kéo dài
th
ời gian sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉ cho bệnh
nhân mà cho toàn xã h
ội. Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dễ dẫn tới thất bại điều
tr
ị, thêm vào đó còn làm tăng khả năng virus HIV kháng thuốc đang là mối lo
ng
ại đáng kể trong chương trình phòng chống HIV/AIDS [49], [51]. Theo
d`Arminio (2000),
độc tính của thuốc là nguyên nhân chính (58%) dẫn tới
vi
ệc phải ngừng các phác đồ điều trị bậc một [12]. Trong một nghiên cứu
khác v
ề phản ứng có hại của thuốc ARV ở Nairobi, Kenya từ năm 2003-2005,
Kim và c

ộng sự đã ghi nhận được 65% trong tổng số 283 bệnh nhân gặp phải
các bi
ến cố có hại (AE), trong đó 6% ở mức độ nghiêm trọng và quá trình
theo dõi trong vòng 18 tháng cho th
ấy chỉ có 17% bệnh nhân có khả năng
không g
ặp phải một biến cố có hại nào [25].
11
 Sự kết hợp của nhiều yếu tố làm tăng tỷ lệ xuất hiện ADR ở bệnh nhân
HIV/AIDS bao g
ồm [51], [52]:
- Tình tr
ạng đồng nhiễm các bệnh khác như đái tháo đường, hen phế
quản, tăng huyết áp, nhiễm trùng cơ hội, lao, viêm phổi, viêm gan B và C …
- Tình tr
ạng dinh dưỡng của bệnh nhân
- Các nhóm b
ệnh nhân đặc biệt (phụ nữ có thai, trẻ em và người già).
- Tình tr
ạng sử dụng thuốc ARV thiếu kiểm soát từ nhiều nguồn khác
nhau
ở các nước đang phát triển.
- Tình tr
ạng sử dụng các chỉ định không được ghi trong hướng dẫn sử
dụng thuốc (off-label).
 Cảnh giác dược trong điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV tại các nước
thu nh
ập thấp và trung bình còn có nhiều hạn chế.
Vi
ệc thực hành Cảnh giác dược tại các nước có thu nhập thấp và trung

bình g
ặp rất nhiều khó khăn. Ngoài ra, thông tin về độc tính của thuốc ARV
th
ường ít được biết đến ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam.
Công tác phòng ch
ống HIV/AIDS của nước ta cũng gặp phải những khó khăn
đặc thù như: tỷ lệ nhiễm lao cao, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét và các bệnh nhiễm
trùng khác cao, tình tr
ạng suy dinh dưỡng, việc sử dụng các liệu pháp điều trị
cổ truyền theo thói quen, số lượng và chất lượng của bác sĩ và dược sĩ còn
h
ạn chế, tình trạng sử dụng bất hợp lý các thuốc kê đơn còn phổ biến Ngoài
ra,
ở tuyến y tế cơ sở, đội ngũ cán bộ còn hạn chế về kiến thức và chuyên
môn, c
ơ sở vật chất còn thiếu thốn, các hệ thống giám sát an toàn thuốc chưa
ho
ạt động hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phản ứng nhanh giải quyết
các v
ấn đề về an toàn thuốc [3].
T
ừ thực tế đó, triển khai các hoạt động Cảnh giác dược trong chương
trình phòng ch
ống HIV/AIDS sẽ góp phần [47], [60]:
- Phát hi
ện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc một
ch
ế phẩm phối hợp thuốc mới vào điều trị.
12
- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân để

giảm thiểu sự xuất hiện của các yếu tố này.
-
Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tố
nguy cơ, so sánh độ an toàn và các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựa
ch
ọn thuốc.
- Thông báo và khuy
ến cáo cho cơ quan quản lý y tế và cộng đồng; phản
h
ồi và cung cấp thông tin cho cán bộ y tế.
- Ph
ản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫn
điều trị sử dụng thuốc, đào tạo và tập huấn cho cán bộ y tế và cộng đồng.
-
Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảm
thi
ểu nguy cơ, cải thiện việc sử dụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh) [47].
Chính vì v
ậy, tăng cường hệ thống cảnh giác dược nói chung và tăng
c
ường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trình phòng
ch
ống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngày càng trở
nên cấp thiết.
1.4. Đánh giá phản ứng có hại của thuốc ARV thông qua chương
trình giám sát tích c
ực
Theo Tổ chức y tế thế giới (WHO), các chương trình Cảnh giác dược
liên quan t
ới thuốc ARV nên tập trung vào theo dõi điều trị và giám sát sau

khi thu
ốc được đưa ra thị trường dựa trên các phương pháp dịch tễ dược học
[18], [52]. Có th
ể phân loại các phương pháp dùng để theo dõi ADR của
thu
ốc ARV như sau:
13
Hình 1.1. Các phương pháp giám sát ADR của thuốc ARV [34], [36], [47].
- Phương pháp giám sát thụ động: chủ yếu dựa trên hình thức báo cáo tự
nguyện. Các báo cáo riêng lẻ về biến cố có hại của thuốc được cán bộ y tế
cũng như các công ty dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về trung tâm
c
ảnh giác dược quốc gia [47]. Phương pháp này tuy đơn giản, ít tốn kém
nh
ưng thường hay xảy ra tình trạng tỷ lệ báo cáo thấp hơn so với thực tế
(under-reporting) do khó kiểm soát về số lượng báo cáo, báo cáo thiếu dữ liệu
và thông tin thi
ếu chính xác nên chất lượng báo cáo chưa cao [15], [45]. Tỷ lệ
ADR thực tế không được báo cáo có thể lên đến 94% theo ước tính Hazell và
Sharkir [19]. H
ơn nữa, báo cáo tự nguyện không lượng giá được tỷ lệ gặp
ph
ải ADR, không đo lường các yếu tố nguy cơ liên quan tới ADR và gặp khó
kh
ăn trong việc phát hiện và hình thành giả thuyết về các nguy cơ an toàn
thu
ốc một cách đầy đủ và toàn diện [19], [45], [47], [50].
T
ại Việt Nam, năm 2012, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan tới
thu

ốc ARV gửi về Trung tâm quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản
Các phương pháp giám sát ADR của thuốc ARV
Các phương pháp giám sát thụ động
Hình thành gi
ả thuyết
Các phương pháp giám sát tích cực
Ki
ểm định giả thuyết
Báo cáo tự nguyện
Báo cáo tự nguyện có chủ đích
Giám sát trọng điểm
(Sentinel sites)
Theo dõi biến cố kê đơn
Hồ sơ đăng ký (Registries)
Các nghiên cứu thuần tập,
b
ệnh chứng …