Phân tích các biến cố bất lợi của phác đồ TDF + 3 TC +NVP và EFV tại phòng khám ngoại trú bệnh viện nhiệt đới

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH
PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA
PHÁC ĐỒ TDF +3TC+NVP/EFV
TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH
PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA
PHÁC ĐỒ TDF +3TC+NVP/EFV
TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405
Người hướng dẫn khoa học: TS. Vũ Thị Trâm
PGS.TS. Nguyễn Văn Kính
HÀ NỘI 2013
LỜI CẢM
ƠN
Sau thời gian nỗ lực học tập và nghiên cứu thực hiện đề tài, hôm nay là
th
ời điểm hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin phép được bày tỏ lòng biết
ơn chân thành và sâu sắc của mình đến những người đã dạy bảo, hướng dẫn,
quan tâm và giúp

đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- TS. Vũ Thị Trâm, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Dược Lý Trường
Đại học Dược Hà Nội
, người Thầy đã hết lòng chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn
tôi trong su
ốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này.
-
PGS.TS. Nguyễn Văn Kính, Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt
đới
Trung ương, Chủ nhiệm Bộ môn Truyền Nhiễm – Trường Đại học Y Hà
N
ội, người Thầy đã tận tình dạy bảo và luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi
được học tập, làm việc và nghiên cứu.
-
TS. Nguyễn Hoàng Anh, Phó giám đốc Trung tâm Quốc gia về
Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc người Thầy đã quan
tâm, ch
ỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện
lu
ận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học và các Thầy,
Cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy và tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu tại trường.
-
Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa phòng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
Trung ương đã tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập, làm việc và hoàn thành
luận văn này
.

Tôi xin chân thành c
ảm ơn các đồng nghiệp đặc biệt là các anh chị
em Khoa Dược, Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS Bệnh viện Bệnh Nhiệt
đới Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá
trình h
ọc tập, làm việc và thực hiện luận văn.
Tôi c
ũng xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại Trung tâm Quốc
gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã giúp đỡ và
t
ạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận này.
Cu
ối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè,
nh
ững người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc
để tôi ho
àn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 2 năm học qua.
Hà Nội, ngày 30 tháng 11 năm 2013
Khuất Thị Oanh
MỤC LỤC
LỜI CẢM
ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT
TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Lich s

ử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV 3
1.1.1. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới 3
1.1.2. Tình hình nhi
ễm và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam 4
1.2. Lịch sử điều trị HIV/AIDS 6
1.3.
Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV 7
1.3.1. Mục đích điều trị 7
1.3.2. Nguyên t
ắc điều trị 7
1.3.3. Đặc tính dược lý của các nhóm thuốc ARV 8
1.3.4. Các thu
ốc ARV hiện có tại Việt Nam 11
1.3.5. Các phá
c đồ điều trị HIV/AIDS 12
1.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc ARV 13
1.4.1. Tác dụng không mong muốn chung của các thuốc ARV 13
1.4.2. Tác d
ụng không mong muốn của các thuốc trong phác đồ 13
1.4.3. X
ử trí một số tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc
trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 14
1.5. Cảnh giác dược trong chương trình Phòng, chống HIV/AIDS 18
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
2.1 Đối tượng nghiên cứu 22
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 23
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu 23
2.2.2. Th
ời gian nghiên cứu 23
2.3. Phương pháp nghiên cứu 23

2.4. Các xét nghi
ệm và thời điểm đánh giá 23
2.5. Các ch
ỉ số nghiên cứu 24
2.6. X
ử lý số liệu 25
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26
3.1.1. Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu 26
3.1.2. T
ỷ lệ về tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26
3.1.3. Y
ếu tố nguy cơ nhiễm HIV 27
3.1.4.Giai đoạn lâm sàng 27
3.1.5.
Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ
TDF+ 3TC+ NVP/EFV 28
3.1.6. Nhi
ễm trùng cơ hội 28
3.1.7. Tình tr
ạng đồng nhiễm HBV, HCV 29
3.1.8. Phác đồ sử dụng trong mẫu nghiên cứu 30
3.1.9. Các thu
ốc dùng đồng thời 31
3.1.10. T
ỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu 32
3.2. Phân tích các ADE của thuốc ARV gặp trong sử dụng phác đồ
TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33
3.2.1. Đặc điểm ADE trong mẫu nghiên cứu 33

3.2.2. Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 40
Chương 4. BÀN LUẬN 47
4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu 47
4.1.1 Về tuổi và giới của bệnh nhân 47
4.1.2.Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 48
4.1.3. Giai đoạn lâm sàng 49
4.1.4. Nhi
ễm trùng cơ hội 49
4.1.5
. Đồng nhiễm HBV, HCV 49
4.1.6. Phác đồ sử dụng trước nghiên cứu và phác đồ nghiên cứu 50
4.1.7. T
ỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu 51
4.2. ADE của thuốc ARV phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh
nhân trong mẫu nghiên cứu 52
4.2.1. Đặc điểm của ADE trong mẫu nghiên cứu 52
4.2.2. C
ác ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 55
4.2.3. X
ử trí và hậu quả các ADE thường gặp 57
KẾT LUẬN 59
KIẾN NGHỊ 611
TÀI LI
ỆU THAM KHẢO 1
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT
TẮT
Chữ viết tắt Giải thích
3TC Lamivudine
ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event)

ADN Acid desoxyribonucleic
ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)
AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
(Acquired Immuno Deficiency Syndrome)
ALT Alanin aminotransferase
ARV Thuốc kháng retrovirus (Antiretroviral)
AZT Azido Thymidine (Zidovudin)
CD4 Tế bào lympho T mang thụ thể CD4
D4T Stavudin
EFV Efaviren
GĐLS Giai đoạn lâm sàng
HAART Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
(Highly Active Anti Retroviral Therapy)
Hb Hemoglobin
HBV Vi rút viêm gan B (Hepatitis B virus)
HCV Vi rút viêm gan C (Hepatitis C virus)
HIV Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người
(Human Immunodeficiency Virus)
LPV/r Lopinavir/ritonavir
NNRTIs Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược non–
nucleoside
(Non-Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors)
NRTIs Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside
(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)
NVP Nevirapine
Phác đồ 1e Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP
Phác đồ 1f

Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV
PIs Thuốc ức chế enzyme protease (Protease inhibitor)

TDF Tenofovir
UNAIDS Cơ quan Liên hợp quốc về HIV/AIDS (The Joint
United Nations on HIV/AIDS)
WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS” của Bộ Y Tế 12
Bảng 1.2. Tác dụng KMM của các thuốc ARV 13
Bảng 1.3. Các tác dụng không mong muốn thường gặp của các thuốc trong
phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV 14
Bảng 1.4. Xử trí tác dụng không mong muốn chung các thuốc trong các phác
đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 14
Bảng 1.5. Xử trí tác dụng không mong muốn thường gặp của các thuốc trong
các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 15
Bảng 1.6. Xử trí tác dụng không mong muốn phát ban của thuốc NVP 16
B
ảng 1.7. Xử trí tác dụng không mong muốn tổn thương gan do NVP 17
B
ảng 3.1. Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu 26
B
ảng 3.2. Tỷ lệ về tuổi của nhóm nghiên cứu 26
B
ảng 3.3. Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 27
B
ảng 3.4. Giai đoạn lâm sàng 27
Bảng 3.5. Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ
TDF+ 3TC+ NVP/EFV 28
Bảng 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm trùng cơ hội 29
Bảng 3.7. Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 29
Bảng 3.8. Phác đồ sử dụng trước khi chuyển 30

Bảng 3.9. Phác đồ nghiên cứu và thời gian sử dụng phác đồ nghiên cứu 31
Bảng 3.10. Các thuốc dùng đồng thời 32
Bảng 3.11. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ 32
Bảng 3.12. Lý do bệnh nhân phải đổi phác đồ 33
Bảng 3.13. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE 34
B
ảng 3.14. Tỷ lệ gặp các tác dụng KMM theo hệ cơ quan 36
B
ảng 3.15. Xử trí và hậu quả các ADE 39
B
ảng 3.16. Mức độ nghiêm trọng của các ADE thường gặp 44
B
ảng 3.17. Xử trí và hậu quả với ADE thường gặp 45
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV 8
Hình 3.1. Xác su
ất gặp biến cố đầu tiên theo thời gian điều trị 35
Hình 3.2. T
ỷ lệ gặp các ADE thường gặp trong mẫn nghiên cứu 39
Hình 3.3. Xác su
ất gặp 3 ADE chính: ban dị ứng, suy thận, tổn thương gan
theo thời gian điều trị 40
Hình 3.4. Xác su
ất gặp biến cố tổn thương gan theo thời gian điều trị 42
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1987, sáu năm sau khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên nhiễm HIV
trên thế giới, thuốc kháng retrovirus (anti retroviral drugs- ARV) đầu tiên có
ho
ạt tính ức chế virus HIV đã được đưa vào sử dụng trong điều trị cho người

bệnh nhiễm HIV/AIDS. Từ năm 1997, với mục đích nâng cao hiệu quả điều
trị các phác đồ điều trị kháng virus có hoạt tính cao (HAART- Highly Active
Anti Retroviral Therapy) k
ết hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã được áp dụng. Các
phác đồ đã đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân HIV/AIDS, làm kéo dài và
nâng cao ch
ất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong liên
quan
đến HIV/AIDS [18],[22],[40],[54]. Bên cạnh đó điều trị bằng thuốc
ARV c
ũng đứng trước nhiều thách thức bao gồm các tác dụng không mong
mu
ốn của thuốc, kháng thuốc và thất bại điều trị.
T
ại Việt Nam, từ năm 2005, Bộ Y tế đã triển khai chương trình chăm sóc
và điều trị cho người nhiễ
m HIV/AIDS trên toàn quốc. Dựa theo các khuyến
cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các phác đồ điều trị kháng virus
HAART đ
ã được áp dụng tại Việt Nam [3],[4],[39],[50],[51]. Trong hơn 8
năm triển khai điều trị các phác đồ ARV tại Việt Nam nhiều tác dụng không
mong muốn nghiêm trọng, không hồi phục như rối loạn phân bố mỡ, tăng
lipid máu, tăng glucose máu, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân đ
ã được ghi nhận. Vì vậy, từ tháng 11 năm 2011 Bộ Y tế Việt Nam đã
sửa đổi hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS. Theo đó, khuyến cáo dần
dần không sử dụng stavudin (d4T) và thay thế dần bằng các phác đồ TDF+
3TC+ NVP/EFV. Với 2 phác đồ này việc ghi nhận các tác dụn
g không mong
mu

ốn trở nên cần thiết, đặc biệt với 2 thuốc ARV mới là TDF và EFV lần đầu
tiên được sử dụng rộng r
ãi trong điều trị cho bệnh nhân.
Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương là bệnh viện đầu ngành truyền
nhiễm, cũng là cơ sở đầu nghành về chăm sóc điều trị HIV/AIDS tại Việt
2
Nam. Phòng khám ngoại trú của Bệnh viện bắt đầu điều trị bệnh nhân từ
tháng 5/2005, hiện đang theo dõi điều trị khoảng 1600 bệnh nhân và tiếp nhận
trung bình 30-40 bệnh nhân mới hàng tháng. Từ tháng 11/2011, phòng khám
đang thực hiện tích cực chỉ đạo của Bộ Y tế chuyển đổi phác đồ cũ sang phác
đồ mới cho bệnh nhân.
Với mục đích tăng cường hoạt động giám sát tác dụng không mong muốn
trong quá trình điều trị, cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của các phác đồ
mới theo hướng dẫn của Bộ Y tế chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân tích tác
dụng không mong muốn của phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV tại phòng
khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung ương”
với 2 mục tiêu:
1. Kh
ảo sát đặc điểm của bệnh nhân đang nhiễm HIV/AIDS đang sử dụng
phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV trong mẫu nghiên cứu.
2.
Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) gặp trong sử dụng phác
đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV ghi nhận được trên bệnh nhân đang điều trị
tại phòng khám ngoại trú của bệnh viện.
3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lich sử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV.
1.1.1. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới
Sau các báo cáo về những ca AIDS đầu tiên vào năm 1981, đến tháng

07/1987, FDA
đã phê duyệt sử dụng AZT, thuốc ARV đầu tiên trong điều trị
HIV/AIDS. Tiếp đó, nhiều thuốc ARV khác đã được phát triển, nhiều phác
đồ phối hợp thuốc ARV cũng được nghiên cứu và ứng dụng vào điều trị.
Trong th
ời gian đầu, phác đồ ARV bao gồm một thuốc, sau đó tăng lên 2
thu
ốc ARV, tuy nhiên cho hiệu quả rất kém. Do vậy, từ năm 1997, hướng
d
ẫn của WHO áp dụng phác đồ điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
(HAART), s
ử dụng phối hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã nâng coa đáng kể hiệu
qu
ả điều trị [36].
Năm 2005, có khoảng 6,5 triệu người nhiễm HIV/AIDS cần điều trị trên
toàn c
ầu tuy nhiên chỉ có khoảng 15% trong số người được tiếp cận với thuốc
ARV. Năm 2007, số trường hợp nhiễm HIV/AIDS được tiếp cận với thuốc
ARV tăng lên đến 35% và đến năm 2008, con số này đã là 42% với khoảng
4,7 tri
ệu người). Như vậy vẫn còn hơn một nửa số người nhiễm
HIV/AIDS c
ần được điều trị nhưng chưa được điều trị . Ở các nước phát
tri
ển (Mỹ, Anh, Pháp, Nhật, …), nơi có nguồn lực dồi dào với đầy đủ các
bi
ện pháp kỹ thuật để chẩn đoán, đếm tải lượng virus, giải trình tự gen khả
năng tiếp cận với các t
huốc ARV trong đó cả với nhiều loại thuốc mới rất
cao, nên đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa các tác dụng

không mong mu
ốn và tình trạng kháng thuốc. Ngược lại, ở các nước thu nhập
thấp và trung bình do nguồn lực hạn chế, nguồn thuốc phụ thuộc vào tài trợ
của nước ngoài nên tiếp cận điều trị ARV được triển khai theo hướng cộng
đồng, điều trị theo hướng dẫn của WHO phù hợp với từng quốc gia chủ yếu
4
sử dụng các phác đồ ARV bậc 1 số bệnh nhân được tiếp cận với thuốc ARV
còn hạn chế, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn cao [44, 55].
Theo thông báo c
ủa UNAIDS, Vào cuối năm 2010, ước tính có khoảng
34 triệu người nhiễm virus HIV trên toàn cầu, bao gồm cả trẻ em dưới 15 tuổi.
Trong đó đã có 2,7 triệu người mới nhiễm HIV trong năm
2010 với 390.000 trẻ
em. Số người chết do các nguyên nhân liên quan đến AIDS trên toàn thế giới là
đều đặn giảm từ mức đỉnh điểm 2,2 triệu người năm 2005 lên khoảng giảm
xuống còn 1,8 triệu người trong năm 2010. Số người chết do các nguyên nhân
liên quan đến AIDS bắt đầu giảm trong năm 2005-2006 ở vùng cận Sahara
châu Phi, Nam và Đông Nam Châu Á, vùng biển Caribbean. Số người tử vong
do các nguyên nhân liên quan đến AIDS giảm 20% so với năm 2005
[44].
1.1.2. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam
Tháng 12/1990, trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được ở Việt Nam phát
hi
ện tại thành phố Hồ Chí Minh. Dịch HIV/AIDS thật sự bùng nổ ở nước ta
năm 1993 với số ca nhiễm mới tăng vọt. Đến tháng 10/2001, HIV/AIDS đã
lan ra kh
ắp các tỉnh, thành phố trong cả nước. Lây nhiễm chủ yếu vẫn thông
qua đường tiêm chích ma túy, nhưng có xu hướng trẻ hóa (lứa tuổi 20-29
chi
ếm 29% năm 1997 tăng lên 60,4% vào năm 2002) và lan sang nhóm có

nguy cơ thấp như sả
n phụ (tăng từ 0,08% vào năm 1999 lên đến 0,2% vào
năm 2000, 0,39% năm 2002), thanh niên đi khám tuyển nghĩa vụ quân sự
(0,04% vào năm 1996, 0,15% vào năm 1998, 1,31% vào năm 2001).
Tính đến ngày 30/11/2012, số trường hợp nhiễm HIV hiện còn sống là
208.866 trường hợp, số bệnh nhân AIDS hiện còn sống là 59.839 và 62.184
trường hợp đã tử vong do AIDS [5]. Riêng trong 11 tháng đầu năm 2012, cả
nước đ
ã phát hiện 11.102 trường hợp nhiễm HIV, 3.716 bệnh nhân AIDS và
961 trường hợp tử vong do AIDS. So với cùng kỳ năm 2011, số trường hợp
nhiễm HIV phát hiện và báo cáo giảm 26%, số trường hợp tử vong giảm 53%,
5
tuy nhiên số liệu tử vong từ tuyến xã phường thống kê chậm nên con số tử
vong vẫn còn chưa thống kê đầy đủ. Về địa bàn dịch HIV/AIDS, đã có 79,1%
s
ố xã/phường/thị trấn trên toàn quốc ghi nhận có người nhiễm. Về hình thái
d
ịch, đã tiếp tục ghi nhận có sự thay đổi với 31,5% người nhiễm là nữ giới
(cao hơn 0,5% so với năm 2011), đường lây nhiễm qua quan hệ t
ình dục cao
hơn lây truyền qua ti
êm chích ma túy (45,5% so với 42,1. Tỷ lệ nhiễm HIV
trong nhóm nghiện chích ma túy theo dõi qua giám sát trọng điểm tiếp tục
giảm từ 13,4% năm 2011 xuống 11,% năm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm
phụ nữ bán dâm năm 2012 là 2,7% so với 2,9% năm 2011, tỷ lệ nhiễm HIV
trong nhóm đồng tính 2,3% so với 5% năm 2011
[5].
Điều trị thuốc ARV cho bệnh nhân HIV/AIDS được bắt đầu thực hiện từ
năm 1995
, chủ yếu với một thuốc ban đầu sau đó là hai thuốc, với số lượng

b
ệnh nhân được tiếp cận rất hạn chế (50 bệnh nhân được tiếp cận điều
tr
ị/năm). Từ năm 2005, Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị nhiễm HIV/AIDS”, đồng thời triển khai chương trình chăm sóc và điều trị
cho người nhiễm HIV/AIDS trên phạm vi toàn quốc với hỗ trợ của các tổ
chức nước ngoài nên số bệnh nhân được tiếp cận điều trị đã tăng lên. Năm
2005 và 2006, lần lượt có 3.000 bệnh nhân có 5.000 bệnh nhân HIV/AIDS
được điều trị bằng thuốc ARV. Con số này đã tăng lên 69.882 bệnh nhân
(66.167 người lớn v
à 3.715 trẻ em) vào cuối năm 2012. Tỷ lệ bệnh nhân
đuwocj điều trị bằng phác đồ bậc 1, bậc 2 và phác đồ khác tương ứng l
à
96,82%, 3,05% và 0,13% [5]. Thu
ốc ARV chủ yếu được cung cấp miễn phí
cho bệnh nhân, do chương trình mục tiêu Quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS,
chương trình PEPFAR, Quỹ Toàn cầu, ESTHER, Quỹ Clinton tài trợ. Trong
đó chương tr
ình PEPFAR cung cấp khoảng 70% số lượng, Quỹ Toàn cầu,
chương tr
ình mục tiêu quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS cung cấp tương ứng
15%, 8% số lượng thuốc trong điều trị. Ngân sách quốc gia dành cho điều trị
HIV/AIDS còn ở mức rất thấp [2],[14].
6
1.2. Lịch sử điều trị HIV/AIDS
Sau những báo cáo đầu tiên về những bệnh nhân HIV/AIDS năm 1981 ở
San Francisco và New York, giới y học đã đẩy mạnh nghiên cứu tìm căn
nguyên gây bệnh và các thuốc điều trị [21],[28]. Đến năm 1983, tác nhân gây
b
ệnh đã tìm ra được là virus HIV. Tháng 03/1987, FDA đã phê duyệt thuốc

ARV
đầu tiên là AZT trong điều trị HIV/AIDS [24]. Đánh giá hiệu quả của
AZT
đã cho thấy, AZT đem lại lợi ích lâm sàng và miễn dịch ở những bệnh
nhân nhi
ễm HIV nhưng những lợi ích này chỉ có tính chất thoáng qua.
Nh
ững thử nghiệm lâm sàng sử dụng đơn trị liệu các chất tương tự nucleosid
khác cùng cho k
ết quả thất vọng tương tự AZT [18], [26], [36].
Trong l
ĩnh vực hóa dược, sự phát triển của các thuốc nhóm ức chế
enzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs) như didanosin, zalcitabin, stavudin
thúc đẩy việc sử dụng phác đồ phối hợp 2 thuốc (FDA chấp thuận cho việc
sử dụng zalcitabin phối hợp với AZT để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV
người lớn năm 1992). Kết quả cho thấy việc phối hợp hai thuốc đem lại lợi
ích vượt trội hơn so
với đơn trị liệu [24],[29].
Sau
đó, cùng với sự phát triển của các kỹ thuật xác định nồng độ
virus trong máu và sự phát triển các thuốc nhóm ức chế protease (PIs)
(saquinavir
được FDA phê duyệt năm 1995), phác đồ phối hợp 3 thuốc đã
được sử dụng trong các nghiên cứu so sánh với điều trị phối hợp 2 thuốc dựa
trên
đánh giá về lâm sàng, miễn dịch và ức chế bền vững sự nhân lên của
virus HIV. Hi
ệu quả điều trị phối hợp 3 thuốc (2 thuốc NRTIs phối hợp
với một thuốc nhóm PIs) vượt trội hơn phối hợp 2 thuốc nhóm NRTIs trên cả
khả năng giảm biến chứng liên quan đến AIDS và tỷ lệ tử vong [17],[30].

Đầu năm 1996, UNAIDS được thành lập với sự tham gia của 6 tổ chức
qu
ốc tế bao gồm WHO, UNDP, UNICEF, UNFPA, UNESCO và World
Bank v
ới mục đích hỗ trợ hiệu quả hoạt động phòng chống HIV/AIDS. Liệu
7
pháp điều trị kháng virus hoạt tính cao (HAART) đã được khuyến cáo năm
1997 giúp gi
ảm khoảng 50% tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân AIDS [41]. Tuy
nhiên, nhi
ều vấn đề tồn tại cần phải tiếp tục nghiên cứu để nâng cao hiệu
quả phòng chống và kiểm soát HIV/AIDS bao gồm:
- Tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
- Kháng thuốc và thất bại điều trị.
- Nên b
ắt đầu điều trị và thời điểm nào điều trị như thế nào, đặc biệt là ở
các nước có nguồn lực hạn chế và thuốc ARV không có sẵn.
- Nh
ững vấn đề lâu dài của nhiễm HIV/AIDS và điều trị ARV khi tuổi thọ
của bệnh nhân HIV ngày càng tăng lên.
1.3. Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
1.3.1. Mục đích điều trị [4]
- Ức chế sự nhân lên của virus và kìm hãm lượng virus trong máu ở
mức thấp nhất.
- Ph
ục hồi chức năng miễn dịch, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm
trùng cơ hội.
- C
ải thiện chất lượng sự sống và tăng khả năng sống sót cho người bệnh.
1.3.2. Nguyên tắc điều trị [4]

- Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc và hỗ
trợ về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS.
-
Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú được chỉ định khi người
b
ệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng, và/hoặc xét nghiệm và chứng tỏ đã sẵn sàng
điều trị.
- B
ất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc. Điều trị
ARV là điề
u trị suốt đời, người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảm
b
ảo hiệu quả và tránh kháng thuốc.
8
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp
d
ự phòng lây nhiễm virus cho người khác.
-
Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa
phục hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh khác nhiễm trùng cơ hội.
1.3.3. Đặc tính dược lý của các nhóm thuốc ARV
Dựa trên những hiểu biết về cấu trúc và sinh bệnh học của HIV, các
thu
ốc ARV đã được nghiên cứu phát triển và lần lượt được phê duyệt sử dụng
để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV. Cho đến nay, hơn 30 thuốc và phối hợp
thuốc ARV được cơ quan quản lý Dược phẩm hoa kỳ (FDA) phê duyệt để
đ
iều trị HIV/AIDS. Dựa vào các vị trí tác động trong quá trình gắn kết, xâm
nh
ập, nhân lên của HIV ở tế bào đích, các thuốc ARV được chia thành các

nhóm chính sau: [22], [25] (hình 1.1)
Hình 1.1. Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV [1]
1.3.3.1. Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleotid (NRTIs) gồm
NsRTIs và NtRTIs
Đây là nhóm thuốc đầu tiên điều trị HIV/AIDS được nghiên cứu và sử
dụng. Tuy hiệu lực chống lại HIV kém hơn nhóm NNRTIs và PIs nhưng các
thu
ốc NRTIs vẫn giữ vai trò trung tâm trong phác đồ điều trị HIV/AIDS [22].
9
Các thuốc nhóm này có tác dụng trên cả virus HIV-1 và HIV-2, làm gián đoạn
chu kỳ nhân lên của HIV bằng cách ức chế cạnh tranh với enzym sao chép
ngược của virus v
à chấm dứt chuỗi ADN [19], [47]. NRTIs có cấu trúc tương tự
như các nucleosid hoặc nucleotid cơ bản của chuỗi ADN, n
ên có khả năng thay
thế các phân tử này trong chuỗi ADN tiền virus, làm chấm dứt sự hình thành của
chuỗi ADN tiền virus [23]. Tenofovir, lamivudin và emtricitabin cũng có tác
dụng kháng virus viêm gan B (HBV), do đó thường được sử dụng trong phác đồ
điều trị cho bệnh nhân đồng nhiễ
m HIV và HBV [22].
Nhóm thu
ốc ức chế enzym sao chép ngược bao gồm các thuốc: abacavir
(Ziagen, ABC), zidovudin (Retrovir, AZT), didanosin (Videx, ddI), lamivudin
(Epivir, 3TC), stavudin (Zerit, d4T), emtricitabin (Emtriva, FTC) và
zalcitabin (HIVID, ddC) (hi
ện nay không còn trên thị trường)
Thu
ốc ức chế enzym sao chép ngược nucleotid (Nucleotid reverse
transcriptase inhibitors - NtRTIs) hi
ện được sử dụng trên trong điều trị là

tenofovir (Viread, TDF).
1.3.3.2. Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleotid NNRTIs.
NNRTIs được giới thiệu vào năm 1996, với đại diện đầu tiên là
Nevirapin. Các thu
ốc NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là lựa
chọn đầu tay cho điều trị [22], [42]. Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã
cho th
ấy etravirin cũng có hoạt tính chống lại HIV-2 [45].
V
ị trí tác động của NNRTIs cũng là enzym sao chép ngược của virus
HIV. Enzym sao chép ng
ược của HIV bao gồm 2 tiểu đơn vị là p66 và p51.
Các thu
ốc NNRTIs liên kết với tiểu đơn vị p66 của enzym, liên kết không
c
ạnh tranh này làm thay đổi cấu trúc của trung tâm hoạt động và hạn chế hoạt
độn
g của enzym [43].
Thu
ốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (Non- nucleosid
reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs), bao g
ồm: efavirenz (Sustiva, EFV),
nevirapin (Viramune, NVP), delavirdin (Rescriptor, DLV), etravirin (Intelence)
10
và rilpivirin (Edurant) thuốc mới được FDA phê duyệt sử dụng trong điều trị.
1.3.3.3. Nhóm thuốc ức chế protease (PIs).
Được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1995, PIs hiện là một phần quan
tr
ọng trong điều trị HIV/AIDS [22]. Các thuốc này ức chế hoạt động của
enzym protease của virus HIV. Với cấu tạo của protein gồm 99-amino-acid,

enzym này ch
ịu trách nhiệm cho sự trưởng thành của các hạt virus mới, bằng
cách c
ắt các gag và gag-pol polypeptid (là các tiền protein cấu trúc và chức
n
ăng của virus) thành các tiểu đơn vị cấu trúc capsid và các protein chức
n
ăng của HIV trong hoặc ngay sau khi virus bắt đầu nảy chồi từ tế bào bị
nhiễm để hình thành hạt virus mới. Các thuốc nhóm PIs đóng vai trò như
chất ức chế cạnh tranh, trực tiếp gắn kết với HIV-protease làm cho enzym
không th
ể tiếp tục phân cắt tiếp chuỗi polypeptid. Nhóm PIs có hoạt tính với
cả 2 týp HIV-1 và HIV-2 [27].
Các PIs bao g
ồm các thuốc: atazanavir (Reyataz, ATV), darunavir
(Prezista), fosamprenavir (Lexiva, FOS-APV), ritonavir (Norvir, RTV),
saquinavir (Invirase, SQV), indinavir (Crixivan, IDV), nelfinavir (Viracept,
NFV), amprenavir (Agenerase, APV), tipranavir (Aptivus, TPV),
lopinavir/ritonavir (Kaletra, LPV/r)
1.3.3.4. Nhóm thuốc ức chế tích hợp (Intergration inhibitors - IIs):
Năm 2007, FDA đã phê duyệt rALATegravir (Isentress) thuốc IIs đầu tiên
đưa vào sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS [21]. Elvitegravir, một
thuốc IIs khác đang trong quá trình thử nghiệm phase III. Enzym integrase của
virus HIV chịu trách nhiệm cho việc vận chuyển và gắn kết ADN tiền virus vào
nhi
ễm sắc thể của tế bào vật chủ [20]. Quá trình tích hợp này của tiền virus gồm
2 phản ứng: (1) tạo ra các sợi tiền virus (sợi ADN tiền virus) trong bào tương của
tế bào vật chủ, (2) gắn kết ADN tiền virus vào ADN của tế bào vật chủ. Cả
raltegravir và elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình gắn kết bằng cách tạo liên
k

ết ion kim loại tại trung tâm hoạt động của enzym [32]
11
1.3.3.5. Nhóm thuốc ức chế hòa màng (Fusion inhibitors - FIs):
Thuốc nhóm FIs là nhóm thuốc kháng virus đầu tiên tác động vào
chu k
ỳ nhân lên của virus bên ngoài tế bào vật chủ. Enfuvirtid (Fuzeon)
là s
ản phẩm duy nhất trên thị trường của nhóm FIs, được FDA phê duyệt
năm 2003 [22],[25]. Thuốc nhóm FIs hoạt động bên ngoài tế bào để ngăn
chặn sự hợp nhất của virus HIV với các tế bào CD4 hoặc các tế bào cảm thụ
khác. Enfuvirtid ngăn chặn bước thứ 2 trong quá trình hòa màng bằng cách
liên k
ết với vùng HR1 của gp41, làm cho HR1 và HR2 gấp không đúng cách,
do
đó ngăn cản sự thay đổi hình dạng của gp41, cần thiết để hoàn thành
bước cuối cùng của quá trình hòa màng [46].
1.3.3.6. Nhóm thu
ốc ức chế đồng thụ thể (Chemokine receptor antagonists -CRAs):
Tháng 8 n
ăm 2007, maraviroc ( Selzentry) được FDA phê duyệt, và là
thu
ốc đầu tiên trong nhóm thuốc kháng virus mới có tác dụng đối kháng đồng
th
ụ thể CCR5. Quá trình gắn của virus HIV vào tế bào CD4 sau đó hợp nhất
với tế bào vật chủ bao gồm nhiều bước phức tạp, bắt đầu bằng sự gắn kết
c
ủa phân tử protein gp120 trên bề mặt của virus với thụ thể CD4. Sự gắn kết
này gây ra s
ự thay đổi cấu trúc để bộc lộ ra vòng V3 của gp120. Vòng V3
này sau

đó sẽ gắn kết với một đồng thụ thể (chủ yếu là CCR5 hoặc CXCR4),
cho phép gp41 chèn chính nó vào t
ế bào vật chủ và dẫn đến sự hợp nhất của
l
ớp vỏ virus và màng tế bào. Maraviroc là một phân tử nhỏ, liên kết có chọn
l
ọc và thuận nghịch với đồng thụ thể CCR5, ngăn chặn sự tương tác với vòng
V3 và
ức chế sự hợp nhất của lớp vỏ virus và màng tế bào. Maraviroc chỉ có
ho
ạt tính kháng CCR5 của HIV-1, mà không có hoạt tính trên CXCR4 [34].
1.3.4. Các thuốc ARV hiện có tại Việt Nam
Các thuốc ARV đang sử dụng điều trị tại Việt Nam chủ yếu từ nguồn
viện trợ trong các chương trình do vậy số lượng thuốc hạn chế, chủ yếu tập
trung một số thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs và PIs. Trong số các thuốc
12
này một số thuốc nhóm NRTIs và NNRTIs đã có thể sản xuất được từ các
công ty dược phẩm trong nước [1].
Các thu
ốc ARV hiện có ở Việt Nam gồm:
- Thu
ốc nhóm NRTIs: abacavir (ABC), didanosin (ddI), lamivudin (3TC),
zidovudin (AZT), stavudin (d4T), tenofovir (TDF).
- Thu
ốc nhóm NNRTIs: efavirenz (EFV) và nevirapin (NVP).
- Thu
ốc nhóm PIs: hiện có duy nhất phối hợp lopinavir/ritonavir (Aluvia).
1.3.5. Các phác đồ điều trị HIV/AIDS
Các phác đồ điều trị HIV/AIDS thực hiện theo Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế được trình bày trong bảng 1.1.

Bảng 1.1. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán
và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế
[3], [4]
Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày
19/8/2009 [4]
d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV
TDF + 3TC (+ AZT)
hoặc ddI + ABC
+ LPV/r
TDF + 3TC + NVP/EFV
ddI + ABC ho
ặc
AZT + 3TC
AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC EFV/ NVP + ddI
Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011 [3]
TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC
+
LPV/r
ho
ặc ATV/r
AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC
Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp
atazanavir và ritonavir)
13
1.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc ARV
1.4.1. Tác dụng không mong muốn chung của các thuốc ARV [4], [39],
[48], [49].
Bảng 1.2. Tác dụng KMM của các thuốc ARV

Các ADR
thường gặp Các thuốc ARV có liên quan
ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi
b
ắt đầu điều trị
Đau đầu AZT
Phát ban da (từ nhẹ đến nặng, bao
g
ồm hội chứng Stevens Johnson hoặc
ho
ại tử biểu bì nhiễm độc)
Các NNRTIs, đặc biệt là NVP (EFV
ít ph
ổ biến hơn)
Rối loạn thần kinh trung ương (rối loạn
gi
ấc ngủ, choáng váng, ác mộng…)
EFV
Nhiễm độc gan Thường xuất hiện trong tuần đầu tiên
điều trị với NVP, cũng có thể gây ra
b
ởi AZT, d4T, ddI và các PIs.
Thiếu máu AZT
Buồn nôn và nôn AZT, ddI
ADR giai đoạn giữa: xuất hiện trong vòng vài tháng đến 1 năm sau khi
bắt đầu điều trị
Nhiễm toan chuyển hóa lactic d4T, ddI (cũng có thể gây ra bởi AZT,
3TC, ABC nhưng ít phổ biến hơn)
Bệnh thần kinh ngoại biên d4T, ddI
Viêm tụy d4T, ddI

ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị
Rối loạn phân bố mỡ d4T, các PI
R
ố
i lo
ạ
n lipid máu
Các PIs, d4T
Tăng glucose máu và kháng insulin
Các PIs
B
ệ
nh tim m
ạ
ch
Các PIs
1.4.2. Tác dụng không mong muốn của các thuốc trong phác đồ
TDF+3TC+NVP/EFV [4]
Một số tác dụng không mong muốn chung của phác đồ như buồn nôn,
tiêu ch
ảy, đau đầu, mệt mỏi, khó chịu ở bụng, buồn ngủ…
14
Bảng 1.3. Các tác dụng không mong muốn thường gặp
của các thuốc trong phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV
Thuốc ARV Độc tính, tác dụng không mong muốn thường gặp
TDF
Độc tính với thận
Ảnh hưởng lên sự phát triển xương
EFV
R

ối loạn hệ thần kinh trung ương (mất ngủ, ác mộng, chóng
mặt…)
Có thể gặp hội chứng vú to ở nam
Phát ban, ngộ độc gan
NVP
Phát ban do NVP
Tổn thương gan do NVP
3TC Ít gặp và hiếm gặp tác dụng không mong muốn.
1.4.3. Xử trí một số tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc
trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV [4]
1.4.3.1. Xử trí tác dụng không mong muốn chung các thuốc trong các phác đồ
TDF+ 3TC+ NVP/EFV
Bảng 1.4. Xử trí tác dụng không mong muốn chung các thuốc trong
các
phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV
Các tri
ệu chứng Xử trí
Buồn nôn Nên uống thuốc cùng với thức ăn
Tiêu chảy Bù nước và điện giải. Có thể sử dụng loperamid
Đau đầu Dùng paracetamol. Nếu liên tục trong 2 tuần cần khám lại
Mệt mỏi Thường chỉ kéo dài 4-6 tuần, nếu lâu hơn cần thăm khám lại
Khó chịu ở bụng Nếu xuất hiện liên tục cần khám lại
Nổi mẩn nhẹ
Điều
trị bằng thuốc kháng histamine. Nếu nặng xem xét khả
năng có phản ứng quá mẫn với thuốc
Buồn ngủ Uống thuốc trước khi đi ngủ
Ác mộng, chóng
m
ặt

Thường xảy ra khi uống EFV và kéo dài không quá 3 tuần