Nghiên cứu các biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được tiến hành tại việt nam
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.1 MB, 75 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ ANH TUẤN
NGHIÊN CỨU CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM
TRỌNG TRONG CÁC NGHIÊN CỨU THỬ
NGHIỆM LÂM SÀNG ĐƯỢC TIẾN HÀNH TẠI
VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Hà Nội 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ ANH TUẤN
NGHIÊN CỨU CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM
TRỌNG TRONG CÁC NGHIÊN CỨU THỬ
NGHIỆM LÂM SÀNG ĐƯỢC TIẾN HÀNH TẠI
VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYỂN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Lê Thị Luyến
Hà Nội 2014
LỜI CẢM ƠN
Trƣớc tiên, tôi xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến
PGS.TS. Lê Thị Luyến - Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế, là
ngƣời thầy không những tận tình chỉ dạy tôi mà còn động viên tôi rất nhiều
trong quá trình thực hiện đề tài này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Nguyễn Hoàng Anh – giảng
viên Bộ môn Dƣợc lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, thầy là
ngƣời đã chỉ bảo và gúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thiện luận văn
này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Nguyễn Ngô Quang – Phó
Cục trƣởng Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế, ngƣời đã tạo điều
kiện thuận lợi cho tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các cán bộ Ban Đánh giá vấn đề
đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế đã tạo điều kiện và giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian tôi hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS. Lƣơng Anh Tùng và
các cán bộ trung tâm DI&ADR đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình
thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những ngƣời
đã luôn ở bên, động viên và khích lệ giúp tôi vƣợt qua những khó khăn.
Học viên
Lê Anh Tuấn
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Định nghĩa thử nghiệm lâm sàng 3
1.2. Vị trí của TNLS trong nghiên cứu phát triển thuốc mới 4
1.3. Tình hình phát triển hiện nay của TNLS 7
1.3.1. Trên thế giới 7
1.3.2. Tại Việt Nam 9
1.4. Biến cố bất lợi trong TNLS 10
1.4.1. Biến cố bất lợi (Adverse event - AE) 11
1.4.2. Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event – SAE) 12
1.4.2.1. Định nghĩa SAE 12
1.4.2.2. Quy trình báo cáo SAE trên thế giới 12
1.4.2.3. Quy trình báo cáo SAE tại Việt Nam [9] 15
1.4.2.4. Tình hình theo dõi và báo cáo các SAE 15
1.4.2.5. Trách nhiệm của các bên liên quan trong việc ghi nhận, xử lý và báo
cáo các SAE [8] 20
1.4.3. Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) 21
1.4.4. Phản ứng bất lợi của thuốc ngoài dự kiến (Unexpected Adverse Drug
Reaction - UADR). 22
1.4.5. Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến (Suspected unexpected
serious adverse reaction - SUSAR) [21]. 22
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 23
2.2. Địa điểm nghiên cứu 23
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 23
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 23
2.3.2. Tiêu chí đánh giá SAE của WHO, FDA 23
2.3.3. Tiêu chí lựa chọn SAE vào nghiên cứu 24
2.3.4. Các chỉ số nghiên cứu 24
2.3.5. Xử lý số liệu 26
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27
3.1. Tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng 27
3.1.1. Số lƣợng báo cáo 27
3.1.2. Thời gian gửi báo cáo 28
3.1.3. Chất lƣợng báo cáo 28
3.1.4. Đánh giá hiệu quả của quy định về báo cáo SAE đƣợc Bộ Y tế ban
hành… 29
3.1.4.1. So sánh về số lƣợng báo cáo 29
3.1.4.2. So sánh về thời gian gửi báo cáo 30
3.1.4.3. So sánh về chất lƣợng báo cáo 30
3.2. Phân tích các biến cố bất lợi nghiêm trọng đƣợc báo cáo 31
3.2.1. Tuổi và giới của đối tƣợng nghiên cứu trong các báo cáo SAE 31
3.2.2. Thông tin về sản phẩm nghiên cứu 32
3.2.3. Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu 33
3.2.4. Mức độ nghiêm trọng của SAE 34
3.2.5. Tính chất của SAE 35
3.2.6. Hệ cơ quan bị ảnh hƣởng bởi SAE 35
3.2.7. Mối liên quan giữa SAE và loại can thiệp của TNLS 37
3.2.8. Phân bố số SAE gây tử vong theo loại can thiệp 38
3.2.9. Tác động của SAE đến thử nghiệm lâm sàng 39
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 41
4.1. Tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng 41
4.1.1. Số lƣợng báo cáo 41
4.1.2. Hiệu quả của quy định về báo cáo SAE đƣợc Bộ Y tế ban hành 42
4.1.2.1. So sánh về số lƣợng báo cáo 43
4.1.2.2. So sánh về thời gian gửi báo cáo 43
4.1.2.3. So sánh về chất lƣợng báo cáo 43
4.2. Phân tích các biến cố bất lợi nghiêm trọng 44
4.2.1. Thông tin về đối tƣợng nghiên cứu trong các báo cáo SAE 44
4.2.2. Thông tin về sản phẩm nghiên cứu 45
4.2.3. Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu 45
4.2.4. Tính chất của SAE 46
4.2.5. Hệ cơ quan bị ảnh hƣởng bởi SAE 47
4.2.6. Tác động của SAE tới TNLS 47
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tên tiếng Anh
Tên tiếng Việt
ADR
Adverse Drug Reaction
Phản ứng bất lợi của thuốc
AE
Adverse Event
Biến cố bất lợi
BĐGĐĐ
Ban Đánh giá các vấn đề Đạo
đức trong Nghiên cứu Y sinh
học
CIOMS
The Council for International
Organisation of Medical Science
Hội đồng các tổ chức Quốc tế
về Khoa học Y học
EMA
European Medicines Agency
Cơ quan Y tế Châu Âu
FDA
U.S. Food and Drug Administration
Cơ quan Quản lý Thuốc và
Thực phẩm Hoa Kỳ
GCP
Good Clinical Practice
Thực hành tốt thử nghiệm lâm
sàng
ICH
International Conference on
Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use
Hội nghị Quốc tế về hòa hợp
các yêu cầu kỹ thuật trong
đăng ký dƣợc phẩm sử dụng
cho ngƣời
IEC
Independent Ethic Commitee
Ủy ban Đạo đức độc lập
IRB
Institutional Review Board
Hội đồng thẩm định/xét duyệt
NIH
National Institutes of Health
Viện Sức khoẻ Quốc gia Hoa
Kỳ
SAE
Serious Adverse Event
Biến cố bất lợi nghiêm trọng
SOC
System Organs Classification
SUSAR
Suspected unexpected serious
adverse reaction
Phản ứng bất lợi nghiêm trọng
ngoài dự kiến
TNLS
Thử nghiệm lâm sàng
UADR
Unexpected Adverse Drug
Reaction
Phản ứng bất lợi của thuốc
ngoài dự kiến
WHO
World Health Organization
Tổ chức Y tế Thế giới
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 3.1
Số lƣợng báo cáo SAE và các TNLS liên quan
27
Bảng 3.2
Thời gian gửi báo cáo SAE
28
Bảng 3.3
Đánh giá chất lƣợng của báo cáo
29
Bảng 3.4
Số lƣợng báo cáo SAE nhận đƣợc trong 2 giai đoạn
29
Bảng 3.5
Thời gian gửi báo cáo trong 2 giai đoạn
30
Bảng 3.6
Chất lƣợng báo cáo giữa 2 giai đoạn
31
Bảng 3.7
Phân bố theo tuổi của đối tƣợng nghiên cứu
32
Bảng 3.8
Phân bố theo giới của đối tƣợng nghiên cứu
32
Bảng 3.9
Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu
34
Bảng 3.10
Đánh giá mức độ nghiêm trọng của SAE
34
Bảng 3.11
Đánh giá về tính chất của SAE
35
Bảng 3.12
Phân bố SAE theo loại can thiệp của TNLS
37
Bảng 3.13
Phân bố số SAE tử vong theo loại can thiệp
38
Bảng 3.14
Tác động của SAE đến việc tham gia nghiên cứu của
đối tƣợng nghiên cứu
39
Bảng 3.15
Tác động của SAE đến việc tiếp tục triển khai nghiên
cứu
40
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1
Số nghiên cứu đăng ký theo thời gian
7
Hình 1.2
Số nghiên cứu đăng ký với kết quả đƣợc đăng trên
Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ
8
Hình 1.3
Mô hình mối tƣơng quan giữa các biến cố
11
Hình 3.1
Số báo cáo SAE và số thử nghiệm lâm sàng qua các
năm
27
Hình 3.2
Phân loại sản phẩm nghiên cứu theo nhóm giải phẫu
mà thuốc tác dụng lên
33
Hình 3.3
Hệ cơ quan bị ảnh hƣởng trong các báo cáo SAE
36
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay việc nghiên cứu và phát triển thuốc mới đƣợc quan tâm và đầu
tƣ nhiều trên thế giới. Phát triển thuốc mới là cấp thiết, song quá trình để đƣa
sản phẩm vào sử dụng trải qua rất nhiều các giai đoạn khó khăn, từ các khâu
thử nghiệm ban đầu nhƣ: in vivo, in vitro,… và quan trọng nhất chính là quá
trình thử nghiệm lâm sàng trên ngƣời.
Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (Good Clinical Practice - GCP) là tiêu
chuẩn quốc tế về chất lƣợng khoa học và đạo đức cho việc thiết kế, tiến hành,
lƣu trữ và báo cáo các thử nghiệm mà trong đó có sự tham gia của đối tƣợng
con ngƣời. Tuân thủ tiêu chuẩn này sẽ đảm bảo quyền lợi, sự an toàn và sức
khỏe cho đối tƣợng nghiên cứu, phù hợp với các nguyên lý cũng nhƣ đảm bảo
sự tin cậy của dữ liệu thử nghiệm lâm sàng [26].
Một phần của sự tuân thủ GCP chính là việc theo dõi, báo cáo và xử lý
các biến cố bất lợi trong các thử nghiệm lâm sàng nhằm đảm bảo an toàn cho
đối tƣợng tham gia nghiên cứu [26].
Báo cáo các biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng là cơ sở để phát
hiện các vấn đề an toàn cho sản phẩm nghiên cứu, việc báo cáo chƣa đầy đủ
các thông tin sẽ hạn chế sự hiểu biết về các biến cố bất lợi của toàn bộ nghiên
cứu. Trách nhiệm của nghiên cứu viên, nhà tài trợ là cung cấp kịp thời các
thông tin về biến cố bất lợi cho các cơ quan có thẩm quyền và Hội đồng đạo
đức các cấp. Từ đó các Hội đồng đƣa ra các quyết định cụ thể, đó là những
quyết định quan trọng có thể tác động đáng kể đến thử nghiệm lâm sàng,
nhằm bảo vệ đối tƣợng tham gia nghiên cứu. Nhƣ vậy, thông tin của các báo
cáo biến cố bất lợi chính xác, đầy đủ và đúng thời gian là cơ sở cần thiết để
quản lý và đánh giá tính an toàn của sản phẩm nghiên cứu [23], [24].
Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE - Serious Adverse Event) hiện nay là
mối quan tâm thực sự trong các thử nghiệm lâm sàng. Việc giám sát chặt chẽ
2
các SAE sẽ đảm bảo chất lƣợng nghiên cứu và sự an toàn cho đối tƣợng tham
gia nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng [25].
Tất cả SAE trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên ngƣời tại Việt
Nam yêu cầu phải giám sát chặt chẽ bởi tổ chức nhận thử cũng nhƣ Hội đồng
đạo đức các cấp. Vì vậy ngày 02/10/2012 Bộ Y tế đã ban hành công văn
6586/BYT-K2ĐT về việc hƣớng dẫn báo cáo, ghi nhận SAE trong thử
nghiệm lâm sàng.
Nhằm đƣa ra cái nhìn tổng thể hơn về tình hình chung của các SAE xảy ra
trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu các biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng đƣợc tiến hành tại Việt Nam” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng gửi về Bộ Y
tế trong các Thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam từ năm 2006 đến
hết năm 2013.
2. Phân tích đặc điểm các biến cố bất lợi nghiêm trọng đƣợc báo cáo về Bộ
Y tế trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam.
3
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) đƣợc hiểu và diễn giải theo nhiều cách
khác nhau nhƣng nội dung chính đƣợc tập trung nói đến là:
TNLS là một phần của nghiên cứu lâm sàng và là trung tâm của tất cả các
tiến bộ y học. TNLS xem xét những cách thức mới để dự phòng, phát hiện,
điều trị bệnh. Phƣơng pháp điều trị có thể là loại thuốc mới hoặc sự kết hợp
mới của các loại thuốc, phƣơng pháp phẫu thuật mới hoặc các thiết bị, hoặc
cách thức mới để sử dụng phƣơng pháp điều trị hiện có. Mục đích của TNLS
là để xác định tính an toàn và hiệu quả của một thử nghiệm hoặc một phƣơng
pháp điều trị mới. TNLS cũng có thể đánh giá các khía cạnh khác của việc
chăm sóc, chẳng hạn nhƣ cải thiện chất lƣợng cuộc sống cho những ngƣời có
bệnh mạn tính [22], [38].
Thử nghiệm lâm sàng có thể đƣợc định nghĩa:
- Theo hƣớng dẫn của ICH
TNLS là bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tƣợng con ngƣời nhằm phát hiện
và kiểm tra tác dụng lâm sàng, dƣợc lý và / hoặc tác dụng dƣợc lực học khác
của một sản phẩm thuốc nghiên cứu, xác định các tác dụng phụ, nghiên cứu
về sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc với mục đích xác định
độ an toàn và hiệu lực của thuốc [26].
- Theo hƣớng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO)
TNLS là nghiên cứu hệ thống về dƣợc phẩm trên đối tƣợng con ngƣời
(bao gồm cả bệnh nhân và ngƣời tình nguyện khoẻ mạnh) để phát hiện hay
xác định tác dụng và/hoặc phản ứng có hại của sản phẩm thuốc nghiên cứu,
xác định sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của sản phẩm thuốc với
mục đích xác định hiệu lực và độ an toàn của thuốc nghiên cứu [35].
4
- Hƣớng dẫn của các nƣớc Bắc Âu
TNLS có nghĩa là những nghiên cứu có hệ thống trên ngƣời để phát hiện
hay xác minh những tác dụng và các phản ứng có hại của thuốc (dƣợc lực
học), nghiên cứu về sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ của thuốc
(dƣợc động học) [30].
1.2. Vị trí của TNLS trong nghiên cứu phát triển thuốc mới
Nghiên cứu một thuốc mới là một quá trình khó khăn, tốn kém về kinh phí
và phải trải qua một thời gian dài. Đầu tiên là thử thuốc tiền lâm sàng, đây là
hoạt động nghiên cứu tác dụng của thuốc nhằm đánh giá, chứng minh hiệu
quả và tính an toàn của thuốc trên động vật để làm cơ sở cho việc thử lâm
sàng [6], [8], [12], [13].
Sau thử thuốc tiền lâm sàng là bƣớc thử thuốc trên lâm sàng. Đây là hoạt
động khoa học nghiên cứu thuốc một cách có hệ thống trên ngƣời, nhằm xác
minh hiệu quả lâm sàng, nhận biết, phát hiện phản ứng có hại do tác động của
sản phẩm nghiên cứu; khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của sản
phẩm đó với mục tiêu xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc [5].
Trung bình đối với một nghiên cứu thuốc mới, thời gian nghiên cứu lâm
sàng kéo dài từ 5 – 10 năm và trải qua bốn giai đoạn. Các pha thử lâm sàng
đều liên quan đến ngƣời tình nguyện khoẻ mạnh hoặc ngƣời bệnh, vì vậy phải
tuân theo các quy định nghiêm ngặt khi thử nghiệm trên ngƣời cũng nhƣ các
quy định về y đức [5].
Các giai đoạn trong TNLS
Nghiên cứu TNLS một sản phẩm thuốc mới bao gồm 4 giai đoạn (theo
hƣớng dẫn của WHO) [3], [10], [11], [12], [27], [34].
5
- Thử nghiệm lâm sàng pha I
TNLS pha I thƣờng đƣợc tiến hành trên ngƣời tình nguyện khoẻ mạnh.
Đối với một số nhóm thuốc đặc biệt nhƣ thuốc điều trị ung thƣ, thuốc kháng
virus, v.v… có thể tiến hành trên bệnh nhân.
Tổng số đối tƣợng ngƣời tình nguyện hoặc bệnh nhân TNLS pha I có thể
từ 10 đến 30 đối tƣợng.
Mục đích của TNLS pha I là đánh giá sơ bộ về tính an toàn, dƣợc lực học
và dƣợc động học của thuốc trên đối tƣợng con ngƣời. Ngoài ra, TNLS pha I
cũng đánh giá tác dụng phụ, đƣa ra liều tối ƣu không gây độc để sử dụng cho
các giai đoạn thử lâm sàng tiếp theo. TNLS pha I cũng có thể đƣa ra đƣợc một
số bằng chứng sớm về tính hiệu quả của sản phẩm thuốc mới.
- Thử nghiệm lâm sàng pha II
Kết quả TNLS pha I đƣợc xem xét, đánh giá để quyết định có tiếp tục thử
nghiệm pha II hay không.
Mục đích nghiên cứu TNLS pha II là nhằm đánh giá tác dụng trị liệu, tính
an toàn của thuốc trên các bệnh nhân có bệnh, điều chỉnh liều lƣợng, cách
dùng thích hợp để đƣa ra phác đồ trị liệu tối ƣu cho TNLS pha tiếp theo.
TNLS pha II đƣợc tiến hành trên số lƣợng đối tƣợng hạn chế, nhƣng với
số lƣợng lớn hơn giai đoạn thử lâm sàng pha I, có thể từ vài chục đến vài trăm
đối tƣợng.
- Thử nghiệm lâm sàng pha III
Nếu kết quả sau pha II cho thấy thuốc có hiệu lực điều trị, thuốc sẽ đƣợc
xét chuyển sang TNLS pha III. TNLS pha III thƣờng đƣợc tiến hành trên một
số lƣợng bệnh nhân lớn hơn, có thể từ vài trăm đến vài ngàn đối tƣợng.
Mục đích của TNLS pha III là để đánh giá hiệu quả trị liệu ngắn hạn và
dài hạn của thuốc, đánh giá giá trị trị liệu ở mức tổng thể, đánh giá các biến
cố bất lợi thƣờng xuyên xảy ra, phát hiện các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm
nghiên cứu.
6
TNLS pha III cũng so sánh hiệu quả điều trị của thuốc với các phác đồ
hiện đang dùng. Trong một số trƣờng hợp có thể so sánh với giả dƣợc
(Placebo).
Trong TNLS pha III bệnh nhân đƣợc lựa chọn ngẫu nhiên nhƣng đảm bảo
tính đại diện về các mặt tuổi, giới tính, chủng tộc, mức độ trầm trọng của
bệnh, v.v…Các điều kiện thử lâm sàng trong giai đoạn này đƣợc tiến hành
gần với điều kiện sử dụng thuốc thực tế.
Kết quả TNLS pha III là cơ sở khoa học cuối cùng để có thể cấp giấy
phép lƣu hành. Thông thƣờng thuốc chỉ đƣợc xem xét cấp giấy phép lƣu hành
nếu kết quả TNLS pha III cho thấy hiệu quả điều trị rõ ràng và hiệu lực điều
trị ít nhất là bằng các phác đồ điều trị hiện tại. Trong một số trƣờng hợp nếu
thuốc không cho thấy hiệu lực điều trị rõ ràng, các TNLS pha III có thể bị huỷ
bỏ sớm hơn dự định.
- Thử nghiệm lâm sàng pha IV
Sau khi thuốc đƣợc cho phép lƣu hành, các TNLS pha IV có thể đƣợc tiếp
tục để đánh giá các tác dụng không mong muốn mà có thể không phát hiện
đƣợc trong các giai đoạn thử trƣớc. Rất nhiều thuốc sau một vài năm lƣu hành
đã buộc phải rút lui khỏi thị trƣờng vì các tác dụng phụ. Thalidomid là một ví
dụ điển hình. Đây là một thuốc đƣợc nghiên cứu phát triển và đƣa ra thị
trƣờng lƣu hành với chỉ định an thần, tuy nhiên tại thời điểm thử lâm sàng đã
không phát hiện đƣợc tác dụng gây quái thai của thuốc. Thuốc lợi tiểu acid
tienilic cũng buộc phải rút khỏi thị trƣờng sau vài năm lƣu hành do phát hiện
khả năng gây hoại tử tế bào gan với tỷ lệ 1/10.000 bệnh nhân. Theo dõi tác
dụng phụ sau lƣu hành của phenylbutazon (thuốc chống viêm phi steroid) cho
thấy thuốc có độc tính hiếm gặp nhƣng có thể dẫn đến tử vong ở
22/10.000.000 bệnh nhân. Đây là những trƣờng hợp tác dụng phụ không thể
phát hiện trong TNLS ở quy mô vài ngàn bệnh nhân. Chính vì vậy, việc tiếp
7
tục theo dõi các tác dụng phụ của thuốc sau lƣu hành là việc làm vô cùng cần
thiết đối với tất cả các thuốc.
Giai đoạn TNLS pha IV còn đƣợc áp dụng để thiết kế các TNLS nhằm
đƣa ra các chỉ dẫn mới về cách dùng thuốc, phƣơng pháp dùng mới hoặc kết
hợp mới, tƣơng tự nhƣ những TNLS cho sản phẩm thuốc mới. Tuy nhiên đối
với các trƣờng hợp TNLS nêu trên không bắt buộc phải quay lại từ pha I mà
nó kế thừa các kết quả nghiên cứu ở các giai đoạn trên (nghiên cứu “bắc
cầu”).
1.3. Tình hình phát triển hiện nay của TNLS
1.3.1. Trên thế giới
Theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ
(the U.S. National Institutes of Health) số lƣợng TNLS đăng ký đã tăng lên
đáng kể trong những năm gần đây (Hình 1.1) [39].
Hình 1.1: Số nghiên cứu đăng ký theo thời gian [39].
5635
6985
8574
10240
12027
24946
35878
49278
66305
83477
101211
119435
139043
159321
0
20000
40000
60000
80000
100000
120000
140000
160000
180000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
8
Biểu đồ trên chính là tổng số nghiên cứu đăng ký tại Trung tâm TNLS
thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ từ năm 2000 cho đến nay.
Bên cạnh đó những nghiên cứu đã có kết quả cũng đƣợc đăng tải tại
Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (Hình 1.2)
Hình 1.2: Số nghiên cứu đăng ký với kết quả đƣợc đăng trên Trung
tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ [39].
Trong nghiên cứu “Đặc điểm của TNLS đăng ký ở ClinicalTrials.gov,
2007-2010” cho thấy số lƣợng các TNLS can thiệp đăng ký tăng từ 28.881
(tháng 10 năm 2004, tháng 9 năm 2007) lên 40.970 (tháng 10 năm 2007,
tháng 9 năm 2010), số lƣợng nghiên cứu thiếu dữ liệu nói chung đã giảm. Các
TNLS đơn trung tâm (66%, 24.788/37.520) đƣợc tài trợ bởi các tổ chức khác
nhiều hơn so với trong ngành hoặc các Viện Y tế Quốc gia (NIH) (47%,
17.592/37.520) [32].
1840
3574
6008
8905
12240
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
2009 2010 2011 2012 2013
9
1.3.2. Tại Việt Nam
Cho đến trƣớc ngày 11/01/2007, chƣa có bất cứ một văn bản pháp quy
nào đƣa ra các quy định cụ thể về TNLS. Việt Nam cần xây dựng hệ thống
TNLS phù hợp để bắt nhịp với nhu cầu ngày càng tăng, cũng nhƣ hoà nhập
với sự phát triển của TNLS trên thế giới. Hệ thống này bao gồm các đơn vị
TNLS có khả năng thực hiện đƣợc các nghiên cứu TNLS. Với yêu cầu hiện
nay, các đơn vị TNLS phải nắm đƣợc các quy trình, các bƣớc thực hiện một
nghiên cứu TNLS. Vì vậy, việc xây dựng hệ thống TNLS tại Việt Nam thực
chất là nâng cao kiến thức và thực hành của các đơn vị nghiên cứu TNLS, nâng
cao kiến thức của các nghiên cứu viên cũng nhƣ sự hiểu biết của các đơn vị tài
trợ, đơn vị nghiên cứu trong và ngoài nƣớc. Để làm tốt công việc này, trƣớc
hết cần hoàn thiện hƣớng dẫn chuẩn cho các quy trình nộp hồ sơ, phê duyệt
đề cƣơng, theo dõi và đánh giá thực hiện, thẩm định và công bố kết quả
TNLS, đảm bảo tuân thủ các nguyên tắc khoa học và đạo đức [5], [7].
Nhằm đảm bảo an toàn cho các đối tƣợng và tăng cƣờng chất lƣợng cho
các nghiên cứu Bộ Y tế đã đƣa ra những quy định ngày càng chặt chẽ hơn
trong việc TNLS nhƣ:
- Quyết định số 186/BYTQĐ ngày 6/5/1975 của Bộ trƣởng Bộ Y tế đã ban
hành quy chế nghiên cứu thử điều trị lâm sàng.
- Quyết định số 371/ BYT-QĐ ngày 12/3/1996 của Bộ trƣởng, Bộ Y tế ban
hành quy chế đánh giá tính an toàn và hiệu lực của thuốc y học cổ truyền.
- Công văn số 505/ BYT-K2ĐT ngày 24/01/2006 của Vụ, khoa học và đào
tạo Bộ Y tế hƣớng dẫn quy trình kỹ thuật thử thuốc trên lâm sàng.
- Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT ngày 11/01/2007 của Bộ trƣởng Bộ Y tế
ban hành “quy định về thử thuốc trên lâm sàng” [5]. Quyết định này đồng thời
cũng bãi bỏ các quyết định 186/BYT-QĐ ngày 06/5/1975, quyết định
371/BYT-QĐ ngày 12/03/1996 và công văn số 505/BYT-K2ĐT ngày
24/1/2006.
10
- Quy định về thử thuốc trên lâm sàng đƣợc ban hành kèm theo quyết định
số 01/2007/QĐ-BYT ngày 11/01/2007 là quy định đầu tiên của Việt Nam về
thử thuốc trên lâm sàng một cách toàn diện và tƣơng đối hoàn chỉnh trên cơ
sở tham khảo các hƣớng dẫn thực hành tốt TNLS của quốc tế [5].
- Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008 của Bộ trƣởng Bộ Y tế về việc
ban hành “Hƣớng dẫn Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng”.
- Thông tƣ số 03/2012/TT-BYT ngày 2/2/2012 của Bộ Y tế “Hƣớng dẫn
thực hiện thử thuốc trên lâm sàng”.
- Công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 về việc hƣớng dẫn báo
cáo, ghi nhận SAE trong TNLS của Bộ Y tế.
- Thông tƣ số 08/2014/TT-BYT ngày 26/2/2014 của Bộ Y tế “Quy định
hoạt động hỗ trợ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam”.
1.4. Biến cố bất lợi trong TNLS
Trong quá trình TNLS, các biến cố bất lợi có thể xảy, nếu nghi ngờ các
biến cố bất lợi này liên quan đến sản phẩm nghiên cứu, có thể là quan trọng,
đủ để từ đó dẫn đến những thay đổi trong sự phát triển của thuốc (ví dụ, thay
đổi liều lƣợng, đối tƣợng, sự giám sát cần thiết, giấy chấp thuận). Điều này
đặc biệt quan trọng khi đó là các biến cố bất lợi nghiêm trọng đe dọa tính
mạng hoặc làm thay đổi chức năng. Những biến cố này phải đƣợc báo cáo kịp
thời để điều chỉnh [25].
11
AE
ADR
SAE
UADR
Hình 1.3: Mô hình mối tƣơng quan giữa các biến cố
1.4.1. Biến cố bất lợi (Adverse event - AE)
- Theo ICH: AE có thể là bất cứ dấu hiệu không mong muốn nào (chẳng
hạn là 1 hiện tƣợng bất thƣờng tìm ra trong phòng thí nghiệm), hoặc triệu
chứng không mong muốn, hoặc bệnh không mong muốn xảy ra trong thời
gian sử dụng các sản phẩm y tế; bất kể biến cố đó có liên quan đến các sản
phẩm y tế hay là không [25].
- Theo FDA: AE là bất kì dấu hiệu không mong muốn nào (ví dụ hiện
tƣợng bất thƣờng tìm ra trong phòng thí nghiệm), hoặc triệu chứng không
mong muốn, hoặc bệnh không mong muốn trong thời gian sử dụng thuốc. AE
có thể xuất hiện liên quan với việc sử dụng thuốc (ví dụ sử dụng ngoài hạng
mục, sử dụng kết hợp với thuốc khác) hoặc xuất hiện liên quan với đƣờng
dùng thuốc, công thức, liều bình thƣờng hoặc quá liều [23].
12
- Theo định nghĩa tại công văn 6586/BYT-K2ĐT: AE là biến cố hay tình
trạng y khoa không thuận lợi xảy ra trên đối tƣợng tham gia thử nghiệm lâm
sàng, bất kể có hay không có liên quan đến sản phẩm thử nghiệm. Biến cố bất
lợi có thể là bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc giá trị xét
nghiệm theo chiều hƣớng xấu nào xuất hiện trong thời gian đối tƣợng tham
gia thử nghiệm lâm sàng, có thể có hoặc không có liên quan đến sản phẩm thử
nghiệm [9].
1.4.2. Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event – SAE)
1.4.2.1. Định nghĩa SAE
FDA, ICH, WHO đã đƣa ra định nghĩa chính thức về biến có bất lợi
nghiêm trọng nhƣ sau: Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event -
SAE) là biến cố bất lợi ở bất kỳ liều nào có thể dẫn đến một trong các tình
huống sau: tử vong hoặc đe dọa tính mạng, đối tƣợng tham gia nghiên cứu
phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây tàn tật hoặc mất khả năng
vĩnh viễn, gây dị tật bẩm sinh, dị dạng thai nhi [8], [13], [24], [26].
1.4.2.2. Quy trình báo cáo SAE trên thế giới
- Báo cáo theo hƣớng dẫn của EMA [21].
Nghiên cứu viên báo cáo SAE cho nhà tài trợ
Tại Điểm 16(1) của Chỉ thị số 2001/20/EC, quy định: các nghiên cứu viên
nên báo cáo tất cả các SAE ngay lập tức với nhà tài trợ trừ trƣờng hợp những
SAE mà đề cƣơng hoặc sách thông tin cho ngƣời nghiên cứu xếp vào loại
không cần báo cáo khẩn cấp. Sau khi báo cáo khẩn cấp, cần tiến hành báo cáo
chi tiết bằng văn bản. Báo cáo khẩn cấp và các báo cáo chi tiết tiếp theo phải
có cùng một mã số.
Báo cáo ngay lập tức sẽ cho phép nhà tài trợ có những biện pháp thích
hợp để giải quyết những nguy cơ tiềm ẩn mới trong một TNLS. Do đó, báo
cáo ngay lập tức nên đƣợc tiến hành bởi các nghiên cứu viên trong một
13
khoảng thời gian ngắn và cần báo cáo trong vòng 24 giờ kể từ khi phát hiện
SAE.
Báo cáo chi tiết cần cung cấp thông tin sao cho nhà tài trợ xác định đƣợc
SAE có cần thiết phải đánh giá lại lợi ích – nguy cơ hay không, nếu thông tin
liên quan chƣa đƣợc đề cập đến trong các nghiên cứu trƣớc đó.
Báo cáo SAE nghi ngờ ngoài dự kiến của nhà tài trợ
Nhà tài trợ phải đảm bảo tất cả các thông tin liên quan về SAE nghi ngờ
ngoài dự kiến gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng đƣợc ghi nhận, phải đƣợc
báo cáo càng sớm càng tốt tới các cơ quan có thẩm quyền trong tất cả các
nƣớc có liên quan và các Ủy ban Đạo đức. Các SAE này cần đƣợc báo cáo
trong vòng 7 ngày kể từ ngày phát hiện và những thông tin liên quan chi tiết
sau đó đƣợc thông báo trong 8 ngày tiếp theo.
Tất cả các SAE ngoài dự kiến khác phải báo cáo cơ quan có thẩm quyền
liên quan và Ủy ban Đạo đức càng sớm càng tốt trong vòng tối đa 15 ngày kể
từ ngày phát hiện SAE.
- Báo cáo theo hƣớng dẫn của ICH [25].
Tất cả những ADR mà vừa nghiêm trọng vừa ngoài dự kiến nên đƣợc báo
cáo ngay lập tức. Điều này áp dụng với những báo cáo tự phát, báo cáo từ
những thử nghiệm lâm sàng, điều tra dịch tễ, với thiết kế nghiên cứu và mục
đích độc lập.
Những ADR ngoài dự kiến, nguy hiểm đến tính mạng hoặc gây tử vong là
hồi chuông cảnh báo khẩn cấp cho cơ quan y tế tại các quốc gia mà sản phẩm
đó chƣa đƣợc cấp số đăng ký, vì những báo cáo nhƣ vậy có thể dẫn đến việc
nghiêm cấm hoặc hạn chế sử dụng sản phẩm đó. Những ADR ngoài dự kiến,
nguy hiểm đến tính mạng hoặc gây tử vong xuất hiện trong những TNLS cần
phải báo cáo khẩn cấp. Nhà tài trợ nên báo cáo càng sớm càng tốt, trong vòng
7 ngày sau khi đƣợc thông báo về ADR và những thông tin chi tiết sau đó
đƣợc báo cáo trong vòng 8 ngày tiếp theo.
14
Tất cả những ADR ngoài dự kiến, nghiêm trọng khác không gây tử vong
hoặc nguy hiểm đến tính mạng phải đƣợc lập hồ sơ trong vòng 15 ngày kể từ
khi có báo cáo và các báo cáo này phải hợp với tiêu chuẩn tối thiểu dành cho
báo cáo khẩn cấp.
Khi các bên liên quan và nhà nghiên cứu bị làm mù với việc điều trị cho
từng cá nhân (nhƣ trong 1 nghiên cứu mù đôi), sự xuất hiện SAE sẽ dẫn đến
việc phải mở mã số cho bệnh nhân trong nghiên cứu đó. Nếu nhà nghiên cứu
phá vỡ việc làm mù (mở mã số), thì phải giả sử là các bên liên quan khác
cũng biết đƣợc điều đó trong quá trình điều trị cho bệnh nhân. Thực tế việc
duy trì làm mù với bệnh nhân cho đến trƣớc phân tích nghiên cứu cuối cùng
là một lợi thế, tuy nhiên khi một SAE đƣợc đánh giá để báo cáo khẩn cấp,
việc phá vỡ làm mù với những bệnh nhân cụ thể nên đƣợc thực hiện bởi các
bên liên quan cho dù nhà nghiên cứu không phá vỡ làm mù. Ngƣời ta cũng
khuyến nghị rằng việc làm mù nên đƣợc tiếp tục duy trì cho các đối tƣợng
bệnh nhân khác.
Có những bất lợi khi duy trì việc làm mù trong trƣờng hợp đƣợc mô tả là
bất lợi vƣợt quá lợi thế. Khi làm mù bị phá vỡ, phải đảm bảo rằng cơ sở dữ
liệu cho công ty và cho cơ quan quản lý nên đƣợc xem xét lại. Nếu SAE mới
và có thể liên quan đến sản phẩm y tế, thì sách thông tin cho ngƣời nghiên
cứu cần phải bổ sung thông tin đó, kèm theo việc thông báo cho các bên liên
quan. Hơn nữa, phá vỡ việc làm mù với một bệnh nhân xác định thƣờng
không ảnh hƣởng nhiều đến việc tiến hành TNLS hoặc kết quả nghiên cứu
cuối cùng.
Tuy nhiên, khi biến cố gây tử vong hoặc nghiêm trọng khác là điểm kết
thúc về hiệu lực trong TNLS, thì tính toàn vẹn của TNLS cũng sẽ lại là một
vấn đề quan trọng nếu phá vỡ làm mù. Trong những trƣờng hợp tƣơng tự,
việc đi đến thỏa thuận giữa các cơ quan quản lý về những biến cố nghiêm
15
trọng là hợp lý nhất để có thể tiếp tục tiến hành điều trị bệnh và không cần
phải báo cáo khẩn cấp.
1.4.2.3. Quy trình báo cáo SAE tại Việt Nam [9]
Quy định của Bộ Y tế về báo cáo SAE trong công văn 6586 như sau:
- Đối với tất cả các SAE: Nghiên cứu viên chính có trách nhiệm báo cáo
khẩn cấp cho Nhà tài trợ và Hội đồng Đạo đức cấp cơ sở của Tổ chức nhận
thử trong thời gian 24 giờ kể từ khi đƣợc biết thông tin.
Tùy theo từng loại SAE, việc báo cáo cho Ban đánh giá các vấn đề đạo
đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế và các tổ chức liên quan nhƣ sau:
- Đối với các SAE gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: Nghiên cứu viên
chính phối hợp với Nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và gửi báo cáo về Văn
phòng Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế.
Báo cáo ban đầu bằng văn bản gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhƣng
không muộn hơn 7 ngày kể từ khi có thông tin SAE. Nội dung báo cáo ban
đầu theo Biểu mẫu báo cáo nhƣng không nhất thiết phải đầy đủ thông tin tại
thời điểm báo cáo. Báo cáo theo dõi tiếp theo cần phải đầy đủ chi tiết các
phần của mẫu báo cáo đƣợc hoàn tất và gửi trong vòng 15 ngày kể từ thời
điểm có thông tin SAE.
- Đối với các SAE không thuộc loại gây tử vong hoặc đe dọa đến tính
mạng: Nghiên cứu viên chính phối hợp với Nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và
gửi báo cáo SAE chi tiết về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên
cứu y sinh học Bộ Y tế trong thời gian sớm nhất nhƣng không muộn hơn 15
ngày kể từ thời điểm có thông tin SAE.
1.4.2.4. Tình hình theo dõi và báo cáo các SAE
- Trên thế giới
Thử nghiệm lâm sàng sẽ chứng minh đƣợc tác dụng cũng nhƣ độ an toàn
của sản phẩm và khi đƣa sản phẩm vào sử dụng trong cộng đồng sẽ hạn chế
