Tổng quan cơ chế bệnh sinh và một số nhóm thuốc điều trị đau nửa đầu

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ THU THỦY

TỔNG QUAN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ
CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ
ĐAU NỬA ĐẦU
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ


HÀ NỘI – 2015





BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ THU THỦY

TỔNG QUAN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ
CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ
ĐAU NỬA ĐẦU

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:
1. PGS. TS. Đào Thị Vui
2. ThS. Trần Hồng Linh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược Lực

HÀ NỘI - 2015




LỜI CẢM ƠN


Sau thời gian nỗ lực và cố gắng, thời điểm hoàn thành khóa luận là lúc tôi
xin phép được bày tỏ lòng biết ơn của mình tới những người đã dạy dỗ, chỉ bảo,
hướng dẫn và dìu dắt tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất của mình tới:
PGS. TS. Đào Thị Vui – Bộ Môn Dược Lực
ThS. Trần Hồng Linh – Bộ Môn Dược Lực
Những người thầy đã hết lòng tạo mọi điều kiện, tận tình chỉ bảo và hướng
dẫn tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên trong
Bộ môn Dược lực cũng như các phòng ban khác trong nhà trường đã tạo điều kiện,
giúp đỡ, khích lệ để tôi hoàn thành khóa luận của mình.
Cho phép tôi được gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè đã động viên, ủng hộ
tôi về mặt tinh thần để tôi giữ vững và có thêm sự nhiệt tình và say mê trong nghiên

cứu khoa học.
Cuối cùng, tôi cũng xin chúc các thầy cô luôn mạnh khỏe để tiếp tục dìu dắt
những thế hệ học trò mai sau.



Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2015

Sinh viên



Nguyễn Thị Thu Thủy


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: PHƢƠNG PHÁP VÀ QUÁ TRÌNH TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Nguồn dữ liệu 3
1.2. Chiến lược tìm kiếm 3
1.2.1. Phân tích chiến lược thực hiện tổng quan 3
1.2.2. Chiến lược thực hiện tổng quan truyền thống 5
CHƢƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ BỆNH VÀ CƠ CHẾ BỆNH ĐAU NỬA ĐẦU 7
2.1. Bệnh đau nửa đầu 7
2.2. Các con đường truyền đau trong bệnh đau nửa đầu 7
2.2.1. Hệ thần kinh sinh ba 7
2.2.2. Hệ thần kinh sinh ba mạch máu ngoại vi 8

2.2.3. Con đường truyền tin hướng trung ương của các dây hướng tâm sơ
cấp màng não 9
2.2.4. Con đường truyền tin hướng lên từ các nơ-ron phức hợp TCC 10
2.2.5. Con đường hướng xuống điều biến đau nửa đầu 10
2.3. Cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu 13
2.3.1. Thuyết thần kinh sinh ba mạch máu 13
2.3.2. Cơ chế và các giai đoạn bệnh đau nửa đầu 15
2.4. Các yếu tố khác tham gia vào đau nửa đầu 22
2.4.1. Yếu tố hormon giới tính 22
2.4.2. Yếu tố di truyền 23
CHƢƠNG 3: TỔNG QUAN CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG VÀ CÁC NHÓM
THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU NỬA ĐẦU 25
3.1. Serotonin và các nhóm thuốc tác dụng đích receptor serotonin. 25
3.1.1. Vai trò của serotonin và receptor serotonin 25


3.1.2. Các nhóm thuốc tác dụng đích receptor serotonin 26
3.2. Prostaglandin, nhóm thuốc NSAIDs và nhóm đối kháng receptor EP4 31
3.2.1. Vai trò của prostaglandin, receptor EP4 và COX 31
3.2.2. Các nhóm thuốc tác động đích enzym COX và receptor EP4 31
3.3. CGRP và nhóm thuốc đối kháng CGRP và receptor CGRP 33
3.3.1. Vai trò của CGRP và receptor CGRP 33
3.3.2. Các nhóm thuốc tác dụng đích CGRP và receptor CGRP 34
3.4. Receptor opioid và nhóm thuốc tác động thông qua điều biến receptor
opioid 35
3.4.1. Vai trò của receptor opioid 35
3.4.2. Các nhóm thuốc tác động đích opioid và điều biến receptor opioid 36
3.5. Glutamat, GABA 39
3.5.1. Vai trò của glutamat và GABA 39
3.5.2. Các nhóm thuốc tác động đích GABA và glutamat 40

3.6. Dopamin và nhóm thuốc tác dụng đích receptor Dopamin D2 43
3.6.1. Vai trò của dopamin và receptor dopamin D2 43
3.6.2. Các thuốc tác động đích receptor Dopamin D2 43
3.7. Nitric oxide và nhóm thuốc ức chế enzym NOS 45
3.7.1. Vai trò của nitric oxide và NOS 45
3.7.2. Các nhóm thuốc tác động đích NO và enzym NOS 46
3.8. ` Các đích và các thuốc khác 46
3.8.1. Các đích khác 46
3.8.2. Các thuốc khác 48
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN VỀ SỰ LỰA CHỌN CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 50
4.1. Bàn luận về việc sử dụng các thuốc trong thực tế điều trị 50
4.1.1. Sử dụng các nhóm thuốc trong điều trị cơn đau nửa đầu cấp 50
4.1.2. Sử dụng các nhóm thuốc trong dự phòng đau nửa đầu 56
4.1.3. Sử dụng thuốc ở các trường hợp đặc biệt 57
4.2. Bàn luận về các điều trị trong tương lai 60


4.3. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 65
CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 66
5.1. Kết luận 66
5.2. Đề xuất 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC





DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

1.
5-HIAA
5-hydroxy indol acetic acid
2.
5-HT
5-hydroxytryptamine, serotonin
3.
CGRP
Peptid liên quan đến gen calcitonin
(calcitonin gen-related peptide)
4.
CSD
Hiện tượng ức chế lan rộng vỏ não
(Cortical spreading depression)
5.
CTZ
Trung tâm nôn
6.
DRD2
Receptor dopamin D2
7.
eNOS
Enzym NOS nội mô
(Endothelial nitric oxide synthase)
8.
FHM
Đau nửa đầu liệt nửa người gia đình
(Familial hemiplegic migraine)
9.
GABA

Gamma amino butyric acid
10.
GON
Dây thần kinh chẩm lớn
(Greater occipial nerve)
11.
GTN
Glycerin trinitrat
12.
iNOS
Enzym NOS cảm ứng
(Inducible nitric oxide synthase)
13.
LC
Nhân lục
(Locus coereleus)
14.
MMPs
Matrix metalloproteinases
15.
NCF
Nhân nêm
(The nucleus cuneiformis)
16.
NKA
Neurokinin A
17.
NMDA
N-methyl-D-aspartate
18.

nNOS
Enzym NOS thần kinh


(Neuronal nitric oxide synthase)
19.
NO
Nitric oxide
20.
NOS
Enzym tổng hợp nitric oxide
(Nitric oxide synthase)
21.
NPY
Neuropeptid Y
22.
NSAIDs
Thuốc giảm đau chống viêm không steroid
(Non-steroid anti-inflammatory drugs)
23.
NTS
Vùng nhân bó đơn độc
(nucleus tractus solitarius)
24.
NGF
Yếu tố phát triển thần kinh
(neuronal growth factor)
25.
Nhân A11
Nhân A11 dopaminergic của vùng dưới đồi

26.
PACAP1
Receptor polypeptid hoạt hóa adenylate tuyến yên loại 1
(Pituitary adynelate cyclase-activating popypeptid type 1
receptor: )
27.
PAG
Chất xám quanh kênh
(Periaqueductal grey)
28.
PGE2
Prostaglandin E2
29.
Po
Nhân đồi sau
(Posterior nucleus)
30.
PH
Vùng dưới đồi sau
(Posterior hypothalamus)
31.
RVM
Vùng hành tủy bụng ngoài
(Rostral ventromedial medulla)
32.
SPG
Hạch bướm vòm
(Sphenopalatine ganglion)
33.
SSN, SuS

Nhân nước bọt trên
(Superior salivatory nucleus)


34.
TCC
Phức hợp sinh ba – cổ
(The trigeminalcervical complex)
35.
TNC
Nhân đuôi sinh ba (Trigeminal nucleus caudalis)
hoặc nhánh đuôi của nhân tủy sinh ba (Spinal trigeminal
nucleus)
36.
VIP
Peptid ruột hoạt hóa mạch
(Vasoactive intestinal peptid)
37.
VMH
Vùng bụng giữa vùng dưới đồi
( Ventromedial hypothalamus)
38.
Vỏ não Ins
Võ não thùy đảo
39.
VPM
Nhân bụng sau giữa vùng đồi
(Ventroposteriormedial nucleus)
40.
Vùng S1, S2

Vỏ não cảm giác



DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1
Kết quả tìm kiếm trên đề mục y khoa MeSH với từ khóa
“Migraine”
4
Bảng 1.2
Kết quả tìm kiếm pubmed khi kết hợp các từ khóa từ MeSH
4
Bảng 1.3
Kết quả tìm kiếm kết hợp từ khóa “migraine” và các từ khóa
quan trọng
5
Bảng 2.1
Tóm tắt lại hệ thống giải phẫu thần kinh trong đau nửa đầu
13



DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình
Tên hình

Trang
Hình 2.1
Vị trí giải phẫu của hạch sinh ba và ba nhánh dây thần
kinh chính của dây thần kinh sinh ba
8
Hình 2.2
Con đường truyền tin hướng lên và hướng xuống của hệ
thần kinh mạch
9
Hình 2.3
Các con đường dẫn truyền thần kinh tham gia vào đau nửa
đầu
10
Hình 2.4
Các quá trình xảy ra trong CSD
17
Hình 2.5
Sự lan truyền của hiện tượng CSD
17
Hình 2.6
Nhạy cảm nơ-ron cấp một gây đau đầu kiểu mạch đập
21
Hình 2.7
Nhạy cảm nơ-ron cấp hai gây dị giác da đầu và mặt
21
Hình 2.8
Nhạy cảm nơ-ron cấp ba gây dị giác toàn thân
21
Hình 2.9
Tác động của các đột biến trong FHM

24

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đau nửa đầu là một bệnh rối loạn thần kinh phổ biến, tỉ lệ mắc cao trên thế
giới với 17% nữ và 8% nam ở Châu Âu mắc bệnh này. Đau nửa đầu cũng được Tổ
chức Y tế thế giới WHO xếp là một trong 20 bệnh gây khuyết tật vì trong cơn đau
đầu trung bình đến nặng, bệnh nhân không những phải trải qua cảm giác đau đầu
mà còn phải trải qua rất nhiều triệu chứng đi kèm như: buồn nôn và nôn, dị giác,
chứng sợ ánh sáng, sợ âm thanh, suy giảm tập trung và nhận thức, khiến cuộc sống
và công việc của bệnh nhân bị ảnh hưởng hết sức nặng nề, đặc biệt ở những bệnh
nhân có tần số cơn đau nửa đầu cao.
Ở các nước châu Âu, mỗi năm người ta phải tiêu tốn khoảng 27 tỉ euro cho
bệnh đau nửa đầu, trong đó chỉ có 1.5 tỉ euro là chi phí chăm sóc sức khỏe trực tiếp;
còn 25.5 tỉ euro là chi phí gián tiếp do giảm năng suất lao động xã hội. Như vậy
mặc dù tỉ lệ mắc bệnh và mức độ gây khuyết tật cao nhưng trên thực tế bệnh lại
chưa được chẩn đoán và điều trị đầy đủ. Có thể nói, đau nửa đầu là một vấn đề lớn
của sức khỏe cộng đồng và cần được hết sức quan tâm [18], [54].
Những hiểu biết về cơ chế bệnh đã tiến bộ rất nhiều trong những năm cuối
thể kỷ XX và đầu thế kỷ XXI với sự khám phá ra nhiều đích tác dụng rất hứa hẹn
trong điều trị như: neuropeptid CGRP, receptor 5-HT1F, receptor glutamat, enzym
NOS, receptor EP4, receptor orexin, kênh ASIC ; sự tham gia của các yếu tố di
truyền và những rối loạn các vùng não bộ vô cùng phức tạp cũng đã được bước đầu
tìm hiểu [58]. Rất nhiều thuốc tác động vào các đích tác dụng mới này cũng đang
được tiến hành trong các thử nghiệm lâm sàng với những kết quả rất khả quan và
hứa hẹn sẽ mang tới những lựa chọn điều trị mới đặc hiệu hơn, tấn công đích chọn
lọc hơn, hiệu quả lâm sàng cao, tác dụng phụ tối thiểu.
Sự ra đời của nhóm thuốc đặc hiệu điều trị đau nửa đầu cấp – nhóm thuốc
triptan với cơ chế chủ vận receptor 5-HT1B/1D đã mang lại một lựa chọn điều trị

tuyệt vời cho bệnh nhân tuy nhiên phần lớn các thuốc hiện đang sử dụng trên lâm
sàng lại là các thuốc không đặc hiệu như: nhóm giảm đau chống viêm không steroid
và các thuốc chống nôn trong điều trị cơn đau cấp và các thuốc chẹn kênh Ca
2+
,
2

thuốc chống động kinh, thuốc chẹn β-adrenergic, thuốc chống trầm cảm, thuốc chẹn
hệ renin-angiotensin-aldosteron cho điều trị phòng với tỉ lệ đáp ứng nhỏ hơn 50%
và gây rất nhiều tác dụng phụ [55], [71].
Đứng trước rất nhiều đích tác dụng và rất nhiều nhóm thuốc với những cơ
chế tác động và tác dụng phụ khác nhau như vậy, làm thế nào để có thể lựa chọn
một thuốc điều trị hiệu quả cao, ít tác dụng phụ và phù hợp bệnh nhân nhất? Câu trả
lời đó chính là phải dựa trên cơ sở hiểu biết bao quát về cả cơ chế bệnh, các đích tác
dụng và cơ chế của từng nhóm thuốc điều trị. Ở Việt Nam, hiện chưa có tài liệu
tổng quan về cơ chế bệnh sinh và các nhóm thuốc điều trị đau nửa đầu. Vì thế, với
mong muốn được đóng góp một phần vào việc lựa chọn thuốc điều trị hợp lý cho
bệnh nhân đau nửa đầu, bằng cách hệ thống hóa và cập nhật những nét mới về bệnh
đau nửa đầu và cơ chế đau nửa đầu, các đích tác dụng, các nhóm thuốc điều trị, từ
đó hướng tới mục đích cuối cùng đó là sử dụng thuốc điều trị đau nửa đầu hiệu quả
và an toàn; chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng quan cơ chế bệnh sinh đau
nửa đầu và một số nhóm thuốc điều trị bệnh đau nửa đầu”, với mục tiêu:
1. Tổng quan về bệnh và cơ chế bệnh sinh của đau nửa đầu
2. Tổng quan về các đích tác dụng và một số nhóm thuốc điều trị đau
nửa đầu.


3

CHƢƠNG 1: PHƢƠNG PHÁP VÀ QUÁ TRÌNH TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Nguồn dữ liệu
- Tiến hành tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu Pubmed bao gồm tất cả các tài liệu
có từ trước đến nay, không giới hạn thời gian để thu thập đầy đủ các thông tin về cơ
chế bệnh sinh và các thuốc điều trị, google scholar, và 2 website hỗ trợ lấy bài báo
full text đó là: www.libgen.org và www.sci-hub.com.
- Các sách: Pharmacotherapy 9
th
, Nguyên lý Y học nội khoa Harrison 15
th
,
Đau nửa đầu và đau đầu từng chuỗi – Vũ Quang Bích.
- Thời gian tìm kiếm và đọc tài liệu: 1/11/2014 – 30/4/2015.
1.2. Chiến lƣợc tìm kiếm
1.2.1. Phân tích chiến lược thực hiện tổng quan
Trước khi quyết định phương pháp và chiến lược thực hiện tổng quan là tổng
quan truyền thống hay tổng quan hệ thống, chúng tôi bắt đầu tìm hiểu những nét cơ
bản về bệnh với tài liệu Nguyên lý Y học nội khoa Harrison 15
th
.
Chúng tôi nhận thấy: cơ chế bệnh sinh của bệnh này rất phức tạp với nhiều
giả thuyết, chất dẫn truyền thần kinh, sự tham gia của các yếu tố thuộc về giới tính
và các yếu tố di truyền với nhiều kiểu đột biến phức tạp. Các nhóm thuốc điều trị
cấp và dự phòng đau nửa đầu thì rất đa dạng về số nhóm thuốc , trong đó mỗi nhóm
thuốc có nhiều thuốc, đường dùng khác nhau và không phải thuốc nào trong các
nhóm thuốc không đặc hiệu cho điều trị đau nửa đầu cũng đều hiệu quả.
Sử dụng từ khóa ban đầu “migraine” , tìm kiếm thông qua đề mục y khoa
MeSH, chúng tôi thu được danh mục 33 từ đồng nghĩa (Bảng 1.1). Kết hợp các từ
đồng nghĩa bằng toán tử OR, tiền hành tìm kiếm ở thư viện pubmed và lọc theo các
tiêu chí: bài full-text, bài tổng quan (review), nghiên cứu trên người (human) thu
được số lượng các kết quả từ hàng nghìn đến hàng chục nghìn (Bảng 1.2). Với kết

quả này, thực vậy, khả năng thực hiện một tổng quan hệ thống với chất lượng cao
trong thời gian ngắn gần như không thể.


4

Bảng 1.1: Kết quả tìm kiếm trên đề mục y khoa MeSH với từ khóa “migraine”

Disorder, Migraine ; Disorders, Migraine ; Migraine Disorder ; Migraine ;
Migraines ; Migraine Headache ; Headache, Migraine ; Headaches, Migraine ;
Migraine Headaches ; Acute Confusional Migraine ; Acute Confusional ;
Migraines ; Migraine, Acute Confusional ; Migraines, Acute Confusional ; Status
Migrainosus ; Hemicrania Migraine ; Hemicrania Migraines ; Migraine,
Hemicrania ; Migraines, Hemicrania ; Migraine Variant ; Migraine Variants ;
Variant, Migraine ; Variants, Migraine ; Sick Headache ; Headache, Sick ;
Headaches, Sick ; Sick Headaches ; Abdominal Migraine ; Abdominal Migraines ;
Migraine, Abdominal ; Migraines, Abdominal ; Cervical Migraine Syndrome ;
Cervical Migraine Syndromes ; Migraine Syndrome, Cervical ;
Migraine Syndromes, Cervical

Bảng 1.2 : Kết quả tìm kiếm pubmed khi kết hợp các từ khóa “migraine”
lấy từ đề mục y khoa MeSH
Không sử dụng chức năng limit
30789
Giới hạn nghiên cứu trên người
25989
Giới hạn các bài review
5758
Giới hạn các bài full-text
21279

Giới hạn các bài review và nghiên cứu trên người
5590
Giới hạn các bài nghiên cứu trên người và full-text
17849
Giới hạn các bài full-text và review
4184
Giới hạn các bài nghiên cứu trên người, full-text và review
4038

Nhìn nhận lại mục tiêu bài tổng quan đó là: tổng quan bệnh và cơ chế bệnh
đau nửa đầu, tổng quan các đích tác dụng và một số nhóm thuốc điều trị bệnh đau
nửa đầu – nghĩa là gần như bao quát toàn bộ các vấn đề liên quan đến bệnh tuy
nhiên tập trung vào cơ chế bệnh sinh và các nhóm thuốc hơn là các thuốc cụ thể và
5

so sánh hiệu lực các thuốc; cũng như do giới hạn về thời gian và khả năng, thì
chúng tôi quyết định tổng quan truyền thống.
1.2.2. Chiến lược thực hiện tổng quan truyền thống
Chúng tôi tiếp tục tiếp cận với chương 45 của tài liệu Pharmacotherapy 9
th
để
tiếp cận với cơ chế tổng quát bệnh, các liệu pháp điều trị mới nhất và lấy các từ
khóa quan trọng.
Bám sát mục tiêu bài tổng quan, chúng tôi tập trung vào hai vấn đề chính là
cơ chế và nhóm thuốc điều trị bệnh. Với các từ khóa ban đầu là “pathophysiology”
và “ acute treatment”, “preventive treatment” chúng tôi tiếp tục tìm kiếm trong đề
mục y khoa MeSH, kết hợp các từ đồng nghĩa với nhau bằng toán tử OR,dùng chức
năng advance của pubmed để kết hợp các cụm từ khóa với nhau bằng toán tử AND,
lọc kết quả theo review, full-text và human thu được tổng cộng khoảng 3500 kết
quả (Bảng 1.3).

Bảng 1.3 : Kết quả tìm kiếm kết hợp từ khóa “migraine”
và các từ khóa quan trọng
Từ khóa ban đầu
Từ đồng nghĩa
Kết quả
Pathophysiology
Physiopathology; Dysfuntion
1711
Acute treatment
Therapeutic; Therapeutics; Treatments;
Therapy; Therapies
827
Acute
Preventive
Treatment
Therapeutic; Therapeutics; Treatments;
Therapy; Therapies
1046
Prevention; Prophylaxis, Control; Preventive
therapy; Preventive measures.

Với tổng số các kết quả tìm được như thế này; việc sàng lọc và đọc tất cả các
tài liệu trong thời gian ngắn là không thể, vì thế chúng tôi quyết định thay đổi cách
tiếp cận để có thể tiếp cận được những tài liệu bám sát vấn đề nhất trong khoảng
thời gian ngắn nhất.
6

Chúng tôi quay lại đọc tài liệu Pharmacotherapy 9, lựa chọn những tài liệu
tham khảo của Pharmacotherapy 9 được trích dẫn trong các phần có liên quan đến
các nhóm thuốc và các cơ chế cơ bản của bệnh. Từ tài liệu này, tìm kiếm trên các cơ

sở dữ liệu: pubmed, google scholar, cơ sở www.libgen.org và www.sci-hub.com là
hai cơ sở hỗ trợ lấy bài báo full text từ đó chúng tôi gần như thu được hầu hết các
bài báo quan tâm.
Từ các bài báo thu được, chúng tôi tiến hành đọc tóm tắt và bản đầy đủ của
bài, phần thông tin nào chưa rõ tôi tiếp cận với những tài liệu tham khảo tương ứng
được trích dẫn trong bài báo đó. Chúng tôi tiến hành như vậy với mỗi cơ chế và mỗi
nhóm thuốc tới khi thu thập đủ thông tin cơ bản.
Tìm kiếm bổ sung: mặc dù tiếp cận với tài liệu Pharmacotherapy 9 là phiên
bản mới nhất tuy nhiên đây là nguồn thông tin thuốc cấp ba nên mặc dù xuất bản
năm 2014 nhưng không thể tránh khỏi các sai số do xuất bản và tính cập nhật chưa
cao. Đồng thời tài liệu này chủ yếu chỉ đề cập đến cơ chế cơ bản và những nhóm
thuốc đang được sử dụng trên lâm sàng mà không đề cập đến các nhóm thuốc và
các đích mới đang được phát triển cho điều trị. Do vậy, để đảm bảo tổng quan
truyền thống vừa bao quát được các vấn đề liên quan đến cơ chế bệnh và các nhóm
thuốc điều trị bệnh từ trước đến nay đồng thời cập nhật các đích và các nhóm thuốc
mới đang trong giai đoạn nghiên cứu phát triển thì sau khi thu thập được những tài
liệu cơ bản, chúng tôi tiếp tục chọn những vấn đề quan trọng, tìm từ khóa và tiếp
tục tìm kiếm trên pubmed có giới hạn về thời gian từ năm 01.01.2013 đến năm
30.04.2015 để lấy được những tài liệu với tính cập nhật cao. Với những tài liệu
pubmed không hỗ trợ bản free full text, tôi tiếp tục tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu
www.libgen.org và www.sci-hub.com để lấy bản full text, tiến hành đọc bản
abstract và bản đầy đủ, lựa chọn các bài báo phù hợp mục tiêu bài tổng quan và tiến
hành tổng quan.
Tất cả các tài liệu được trích dẫn bằng phần mềm trích dẫn EndNote X7.


7

CHƢƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ BỆNH VÀ
CƠ CHẾ BỆNH ĐAU NỬA ĐẦU

2.1. Bệnh đau nửa đầu
Đau nửa đầu là một rối loạn thần kinh theo đợt, phổ biến với cơ chế bệnh
sinh phức tạp, đặc điểm là các cơn đau nửa đầu nặng, đau kiểu búa nện và một bên,
cùng với các triệu chứng buồn nôn sợ ánh sáng và sợ âm thanh [54].
Đau nửa đầu chủ yếu được chia làm 2 loại là: đau nửa đầu có tiền triệu và
đau nửa đầu không có tiền triệu [63]. Vị trí và phân loại của đau nửa đầu trong hệ
thống phân loại đau đầu của Hiệp hội đau đầu quốc tế (IHS) phiên bản 2, năm 2004
được trình bày trong phụ lục 1.
Một số yếu tố có thể hoạt hóa cơn đau nửa đầu xảy ra ở các bệnh nhân đau
nửa đầu như:
- Thức ăn và đồ uống: rượu, caffein, socola, thức ăn lên men hoặc dưa góp,
mononatri glutamat (ví dụ: trong thức ăn Trung Quốc, muối biển và thức ăn nhanh),
thức ăn có nitrat (ví dụ: thịt chế biến lại), saccharin/aspartam (ví dụ: ăn kiêng hoặc
ăn theo tôn giáo ), thức ăn có tyramin.
- Yếu tố môi trường: ánh sáng chói, độ cao, âm thanh to, mùi nặng, khói thuốc,
thay đổi thời tiết.
- Yếu tố khác: ngủ quá ít hoặc quá nhiều, mệt, kinh nguyệt, thời kì mãn kinh,
hoạt động tình dục, bỏ bữa, hoạt động thể lực mạnh, stress [2], [26], [55].
2.2. Các con đƣờng truyền đau trong bệnh đau nửa đầu
2.2.1. Hệ thần kinh sinh ba
Hệ thần kinh sinh ba gồm: các dây li tâm từ tủy sống tới mạch máu màng
cứng; các mạch máu sọ và các dây hướng tâm từ những cấu trúc này tới nhân đuôi
sinh ba (TNC). Đây là một trong các vùng quan trọng nhất về cả giải phẫu và chức
năng trong cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu [6], [70].
Dây thần kinh sinh ba (dây V) là một dây thần kinh hỗn hợp gồm hai rễ: rễ
cảm giác lớn và rễ vận động nhỏ chui ra ở mặt trước bên của cầu não. Nguyên ủy
của rễ cảm giác là các tế bào của hạch sinh ba. Nhánh trung ương của các tế bào này
8

tạo nên rễ cảm giác, những nhánh ngoại vi tạo nên ba dây thần kinh: thần kinh thị

giác, thần kinh hàm trên và thần kinh hàm dưới – do vậy còn gọi là dây tam thoa.
Nguyên ủy của rễ vận động là nhân vận động thần kinh sinh ba ở cầu não. Rễ vận
động đi theo thần kinh hàm dưới [3].
Ba nhánh của dây thần kinh này phân bố tới các receptor cảm thụ đau và
nhiệt độ ở mặt, trán, mi mắt, mũi, lưỡi, răng, loa tai, mạch máu não (các nhánh phân
bố đến đây gọi là hệ thần kinh mạch máu), màng cứng và ở khu vực sau của đầu và
cổ [6].

Hình 2.1: Vị trí giải phẫu của hạch sinh ba và ba nhánh dây thần kinh chính [29]
2.2.2. Hệ thân kinh sinh ba mạch máu ngoại vi
Hệ thần kinh mạch ngoại vi gồm các dây hướng tâm sơ cấp màng não, các
mạch chính chịu trách nhiệm cho điều tiết dòng máu và các mạch máu màng não
nhạy cảm đau.
Các dây hướng tâm sơ cấp bắt nguồn từ hạch sinh ba, phân bố đến hệ mạch
nội sọ, màng não, các động mạch, xoang tĩnh mạch lớn ở não thông qua nhánh thị
giác là chủ yếu và cũng phân bố thông qua nhánh hàm trên và nhánh hàm dưới
nhưng với mức độ ít hơn. Đây còn được gọi là các nơ-ron cấp 1 (first-order) trong
con đường truyền tín hiệu đau của hệ thần kinh mạch. Các nơ-ron này bao gồm các
sợi trục không myelin hóa (sợi C) và sợi trục myelin hóa mỏng (sợi Aδ), khi được
hoạt hóa sẽ giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như CGRP, chất P, neurokinin
A – các chất tham gia vào cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu [11], [50].
9

2.2.3. Con đường truyền tin hướng trung ương của các dây hướng tâm sơ cấp
màng não
Các dây hướng tâm sơ cấp màng não tiếp tục truyền tín hiệu lên trung ương
thông qua phức hợp sinh ba cổ (TCC). Các nơ-ron trong phức hợp này là các nơ-ron
cấp 2 (second-order) trong hệ thống con đường truyền đau trong bệnh đau nửa đầu.
Phức hợp này được tạo thành từ: sừng sau tủy cổ C1 và C2 của tủy sống cổ và nhân
đuôi sinh ba (TNC) hay còn gọi là nhánh đuôi của nhân tủy sinh ba [54], [69], [70].

Phức hợp TCC không chỉ nhận tín hiệu từ khu vực màng não, mà còn nhận
những tín hiệu từ vùng da hoặc cơ xung quanh vì thế góp phần lý giải hiện tượng dị
giác vùng da đầu và da mặt trong đau nửa đầu [50].
Khu vực TNC trong phức hợp TCC cũng thông qua nhân nước bọt trên
(SSN) ở cầu não, đi theo dây thần kinh đá nông lớn (dây số VII), qua hạch bướm
vòm (SPG), rồi phân bố thần kinh phó giao cảm vào mạch máu màng não, xoang
mũi và mắt. Điều này cũng giải thích cho các triệu chứng thần kinh tự động như:
nghẹt mũi, đỏ mũi, chảy nước mắt ở một số bệnh nhân trong đau nửa đầu [70].
Phức hợp TCC cũng kết nối với nhân bó đơn độc (NTS) vì thế góp phần gây
triệu chứng nôn và buồn nôn trong đau nửa đầu [44].

Hình 2.2:Con đường truyền tin hướng lên và hướng xuống
của hệ thần kinh mạch [69].
10

2.2.4. Con đường truyền tin hướng lên từ các nơ-ron phức hợp TCC
Sự hoạt hóa các dây hướng tâm màng não dẫn tới hoạt hóa các nơ-ron cấp 2
ở phức hợp TCC, từ đó tiếp tục hoạt hóa và truyền tín hiệu hướng lên các khu vực
thần kinh trung ương cao hơn, gồm: các nhân của thân não như nhân SSN; chất xám
quanh kênh (PAG), nhân nêm (NCF), vùng RVM; một vài vùng nhân ở vùng dưới
đồi và vùng nhân nhân đồi sau (Po), nhân VPM của vùng đồi.
Các nhân vùng đồi sẽ tiếp tục sẽ truyền tin lên vỏ não: vùng VPM truyền chủ
yếu tới vỏ não cảm giác sơ cấp và thứ cấp (S1, S2) và vỏ não thùy đảo (Ins) vì thế
có vai trò quan trọng trong nhận thức đau; vùng Po thì truyền chủ yếu lên vỏ não S2
non-trigeminal và các vùng vỏ não liên quan đến nghe, nhìn, vỏ não retrosplenial
(liên quan đến kí ức), vùng ectorhinal (vỏ não liên quan tư duy), vùng vỏ não đỉnh
vì thế có vai trò trong các triệu chứng tăng nhạy cảm giác quan và các thay đổi
tạm thời trong trí nhớ, vận động, nhận thức trong cơn đau nửa đầu [69].
2.2.5. Con đường hướng xuống điều biến đau nửa đầu
Các vùng vlPAG, RVM ở thân não, vùng dưới đồi sau (PH), nhân A11 của

vùng dưới đồi, vùng đồi; vùng S1 đối bên và vỏ não thủy đảo Ins là các vùng điều
biến cảm thụ đau và điều biến các yếu tố khác tham gia vào đau nửa đầu theo con
đường điều biến hướng xuống [9], [69].

Hình 2.3: Con đường thần kinh tham gia vào đau nửa đầu [9].
11

2.2.5.1. Vùng thân não
Vùng thân não tiếp nối về mặt cấu trúc với tủy sống bao gồm: cầu não, hành
tủy và não giữa; vùng này cũng kết nối với hệ sinh ba và các cấu trúc não trung gian
tham gia vào xử lý đau như vùng đồi và vùng dưới đồi vì thế vùng này được coi
như “trái tim” trong cơ chế sinh lý bệnh đau nửa đầu. Trong đau nửa đầu vùng này
bị hoạt hóa và tham gia vào khởi đầu sớm của cơn đau [9], [50], [54], [70].
 Vùng SSN
Đây là vùng thuộc hành não bụng ngoài (RVM) ở cầu não, là trung tâm phản
xạ thần kinh tự động của hệ sinh ba. Trong đau nửa đầu, sự hoạt hóa hệ thần kinh
sinh ba ngoại vi dẫn tới hoạt hóa phức hợp TCC, gây ra phản xạ phó giao cảm tới
hệ mạch màng não thông qua con đường: phức hợp TCC – nhân nước bọt trên
(SSN) – hạch bướm vòm miệng – hệ mạch màng não, tuyến nước mắt (Hình 2.3).
Các nơ-ron ở phức hợp SSN sẽ giải phóng các chất dẫn truyền như: peptid ruột hoạt
hóa mạch (VIP), PACAP, neuropeptid Y (NPY), acetylcholin và NOS vào khu vực
hệ mạch máu màng cứng làm tăng hoạt hóa hơn nữa các dây hướng tâm màng não,
giải phóng vào khu vực tuyến nước mắt, mũi gây các triệu chứng thần kinh tự động
trong pha đau đầu bao gồm: nghẹt mũi, chảy nước mũi, đỏ mắt, chảy nước
mắt, [9].
 Vùng chất xám quanh cống (PAG) và vùng hành tủy bụng ngoài (RVM)
Con đường vlPAG – RVM – TCC kiểm soát quá trình đau ở sừng tủy sống
thông qua hoạt động ức chế cảm thụ đau ở phức hợp TCC bởi các tế bào “on”, “off”
ở vùng RVM. Các tế bào “on” tạo thuận lợi cho hoạt động cảm thụ đau và bị ức chế
bởi opioid còn các tế bào “off” ức chế các hoạt động cảm thụ đau và bị hoạt hóa bởi

opioid. Trong đau nửa đầu, vùng vlPAG và RVM bị hoạt hóa vì thế thông qua điều
biến hướng xuống theo con đường vlPAG – RVM – TCC sẽ khiến các tín hiệu cảm
giác đau ở vùng TCC không còn bị ức chế nữa, tăng dẫn truyền cảm giác đau từ khu
vực ngoại vi về trung ương. Các cảm giác thông thường từ hệ thần kinh sinh ba lại
được hiểu là bất thường ở khu vực trung ương, gây ra các triệu chứng điển hình
trong đau nửa đầu [9], [54].
12

Vùng thân não còn điều biến các yếu tố cân bằng nội môi như ngủ và thức ăn
nên sự rối loạn của chúng cũng tham gia vào kích hoạt khởi phát đau nửa đầu.
Các tế bào “off” ở vùng RVM còn liên quan đến các triệu chứng đa niệu, đói
và ăn, muốn ngủ, tránh di chuyển trong cơn đau đầu [9], [54].
2.2.5.2. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi có vai trò kiểm soát nhịp nhịp sinh học và chu kì giấc ngủ vì
thế có vai trò trong khởi đầu sớm của cơn đau đầu và liên quan đến những triệu
chứng báo hiệu như: rối loạn giấc ngủ, thay đổi tâm trạng, đói, khát và đi tiểu [11],
[50].
Vùng nhân bụng giữa của vùng dưới đồi (VMH) biểu hiện receptor của các
peptid chán ăn: cholecystokinin, vì thế khi vùng VMH bị rối loạn trong đau nửa đầu
sẽ dẫn tới sự thay đổi cảm giác thèm ăn trong đau nửa đầu. Bệnh nhân bị chán ăn
đôi khi lại thèm ăn [11].
Vùng dưới đồi còn điều biến cảm thụ đau hệ sinh ba – mạch máu ở khu vực
TCC thông qua tín hiệu orexin và somatostatin và thông qua vùng nhân A11
dopaminergic. Orexin và somatostatin có vai trò ức chế cảm thụ đau ở phức hợp
TCC. Nhân A11 cũng ức chế cảm thụ đau vùng TCC thông qua việc giải phóng
dopamin. Rối loạn vùng dưới đồi cũng như các nơ-ron điều biến ở nhân A11 trong
đau nửa đầu dẫn tới việc tạo thuận lợi cho hoạt động cảm thụ đau ở TCC, làm làm
thấp đi ngưỡng hoạt hóa hệ thần kinh mạch và gia tăng đáp ứng hoặc khuếch đại
đáp ứng với kích thích bên ngoài [11], [50].
2.2.5.3. Vùng đồi

Vùng đồi là trung tâm chính cho xử lý tín hiệu cảm thụ đau đầu. Tín hiệu
theo con đường truyền: dây hướng tâm sơ cấp màng não – phức hợp TCC - vùng
VPM và Po sẽ truyền đau đến phía đối bên cơ thể và truyền dị giác tới những khu
vực toàn thân [9].
2.2.5.4. Vỏ não
Vỏ não cảm giác đối bên và vỏ não thùy đảo Ins cũng điều biến hướng xuống
trực tiếp với phức hợp TCC. Các rối loạn trong sự cân bằng kích thích/ức chế của
13

vỏ não và hiện tượng CSD cũng ảnh hưởng tới khu vực TCC và sự kích hoạt hệ
thần kinh mạch trong đau nửa đầu [50].
Bảng tóm tắt vai trò điều biến đau và các triệu chứng bởi các vùng trong đau
nửa đầu được trình bày ở Phụ Lục 2.
Bảng 2.1: Tóm tắt lại con đường truyền đau trong đau nửa đầu [11]
Nơ-ron
Cấu trúc
Phân bố mạch máu sọ và màng
cứng
Nhánh thị giác của dây thần kinh sinh ba
Cấp 1
Hạch sinh ba
Cấp 2
Phức hợp cổ - sinh ba TCC
Cấp 3
Vùng đồi
Vai trò điều biến
Vùng PAG và RVM của thân não, vùng dưới
đổi
Kết thúc con đường truyền tin
Các vùng thị giác, thính giác, khứu giác, cảm

giác, vận động, nhận thức, tư duy ở vỏ não

2.3. Cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu
2.3.1. Thuyết thần kinh sinh ba mạch máu
Trước đây, rất nhiều giả thuyết được đưa ra nhằm lý giải cho những quan sát
trong đau nửa đầu như: thuyết mạch máu, thuyết thần kinh và thuyết hóa sinh.
Thuyết mạch máu cho rằng các tiền triệu là do co mạch trong sọ còn đau đầu kéo
dài là do giãn mạch ngoài sọ và phù nề quanh mạch thứ phát [1], [2]. Tuy nhiên, sự
giảm lưu lượng máu không đủ để gây tiền triệu, sự tăng lưu lượng máu không gây
đau, giãn mạch không đủ để giải thích phù cục bộ và hiện tượng tăng nhạy cảm ở
bệnh nhân, hơn nữa đau nửa đầu cũng có thể được gây ra mà không được kèm theo
bất kỳ thay đổi mạch máu nào. Do vậy, có khả năng sự thay đổi mạch máu chỉ là
một hậu quả của một cơ chế cơ bản nào đó [1], [2] và cũng từ đó thuyết thần kinh ra
đời. Thuyết thần kinh thì cho rằng đau nửa đầu là do những rối loạn có nguồn gốc
thân não [1]. Ngoài ra còn có thuyết serotonin, thuyết này thì rất nhấn mạnh vai trò
14

của chất dẫn truyền serotonin trên cơ sở phát hiện nồng độ serotonin tăng trước
cơn, giảm rõ rệt trong cơn đồng thời cùng với sự tăng 5-HIAA (5-hydroxy indol
acetic acid) – chất chuyển hóa của serotonin trong nước tiểu trong cơn đau. Vì thế
theo giả thuyết này: khởi đầu cơn serotonin tăng giải phóng từ tiểu cầu dưới tác
động của yếu tố giải phóng serotonin, lưu hành trong máu làm rối loạn chức năng
dạ dày ruột, co động mạch trong sọ, sau đó serotonin giảm do bị chuyển hóa bởi
enzym MAO và tăng tiết vào nước tiểu dưới dạng 5-HIAA; serotonin giảm làm giãn
động mạch sọ thứ phát do mất trương lực thành mạch. Việc mạch máu giãn, phù nề,
viêm vô khuẩn quanh mạch khiến thụ cảm đau bị mẫn cảm từ đó gây ra cơn đau nửa
đầu [1], [66].
Tuy nhiên hiện nay, các thuyết này đã được tổng hợp thành “Thuyết thần
kinh sinh ba mạch máu” (Thuyết phản xạ tam thao – mạch máu). Theo thuyết này,
đau đầu trong đau nửa đầu là do sự hoạt hóa và nhạy cảm hóa các dây hướng tâm sơ

cấp màng não. Sự hoạt hóa và nhạy cảm hóa này sẽ dẫn tới sự hoạt hóa tiếp theo các
nơ-ron sinh ba cấp hai ở phức hợp TCC và nơ-ron sinh ba cấp ba ở các nhân đặc
hiệu vùng đồi cũng như hoạt hóa các vùng khác nhau ở thân não. Kết nối giữa các
vùng này là kết nối hai chiều và tất cả sự hoạt hóa, nhạy cảm hóa này dẫn tới triệu
chứng đau đầu và các triệu chứng khác trong đau nửa đầu như: dị giác da đầu và da
mặt, dị giác toàn thân, tăng nhạy cảm giác quan Thuyết đã kết hợp và lý giải đầy
đủ các quan sát trong các thuyết trên như: tiền triệu bản chất là kết quả của hiện
tượng ức chế lan rộng vỏ não (CSD) [23], sự giãn mạch ngoài sọ là do CGRP giải
phóng từ dây hướng tâm sơ cấp màng não cũng như chất truyền tin NO [18], [52],
sự hoạt hóa và nhạy cảm hệ sinh ba ngoại vi cùng với các rối loạn chức năng điều
biến thân não gây đau đầu [9], sự nhạy cảm hóa trung ương gây dị giác và tăng
nhạy cảm giác quan [50].
Thuyết thần kinh sinh ba mạch máu là thuyết được công nhận rộng rãi hiện
nay và cũng là nền tảng cho phát triển các thuốc mới điều trị đau nửa đầu.