Tổng quan về các mô hình nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của thuốc

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THANH MINH
TỔNG QUAN VỀ CÁC MÔ HÌNH NGHIÊN c ú u
TÁC DỤNG CHỐNG LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG
CỦA THUỐC
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2001- 2006)
Người hướng dẫn; Ths Đào Thị Vui
Ths Nguyễn Thuỳ Dương
Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lực
Thời gian thực hiện; 9/2005 - 5/2006
HÀ NỘI, 6 - 2006
(ú.
M i c m . t z
e k t qxt %j^ eỏj& n^q, kjm tuiMff tộ i ổifL ehỷtt ihAnớt l%, t
lng, liõ ộfL ớự u ia t i:
ầợh ^Cb^ ầợhi (Zui
ầ ợiui O ớg M n . ầ ợh u i^ (D i n .
jÊ nhrt, ti ớ th ớn tỡn h d iu dl^ eh %ụ- nhng, , kitL qu,
Ă%ỏjớ, hiới ớ t iỳ ft tũ i ớt ihn- thớớ itỳtL. itcutf e eỏ i n h ltt %O% q u ỏ t
tui m hj*L o eAớớ tn õ hỡnh. nglựn eu tỳjfi djUitg, chn. Lt ớL tUỳf tỏ
tfọtijg
ầợối ổht ehTL th n ii ent tớ*t th. e iỏj& trỳtig, ờ- m*L ^^iớ Uif ó
tớo% nil ixi kiờn ix nhit tin h giỳp, ^ tờ i ớmnjQ. tk i qèUL lm khA
lutL.
ầẻM ổht ehõn ớh tih ent ri tõfi. thờ, th oiờft ầẻMùd^ig. ^ '7 0 HDiớL a
giỳp, ^ t i hựt th n h kha. Lun.
^ i oA eựn. ự õ n. g ia Uih, tiUềi th õn ix lut nhtig, tti
lu*i ittt. lự&tL, iỳp, it& tụ i tmn. u i i qiA hink. he. ifi oự. nhng, k h i
ti g fi kớt khAn.
MỤC LỤC

ĐẶT VÂN Đ Ể 1
1. TỔNG QUAN VỂ BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG

2
1.1. Khái niệm 2
1.2. Phân loại bệnh
2
1.3. Chức năng sinh lý dạ dày

.
3
1.3.1. Chức năng tiết dịch 3
1.3.2. Sự điều hoà tiết dịch dạ dày

5
1.4. Cơ chế bệnh sinh loét dạ dày tá tràng 6
1.4.1. Yếu tô bảo vệ 7
1.4.2. Các yếu tố tấn công 7
1.4.3. Các yếu tố nguy cơ 10
1.5. Triệu chứng và chẩn đoán 14
1.5.1. Triệu chứng lâm sàng 14
1.5.2. Chẩn đoán cận lâm sàng 14
1.6. Điều trị 15
1.6.1. Nguyên tắc điều trị
15
1.6.2. Điều trị không dùng thuốc 15
1.6.3. Điều trị nội khoa
.

15

1.6.4. Điều trị ngoại khoa 15
2. THUỐC ĐIỂU T R Ị
16
2.1. Hoá dược điều trị bệnh loét dạ dày tá tràng 16
2.1.1. Thuốc kháng acid (antacid) 16
2.1.2. Thuốc chống bài tiết acid dịch vị 16
2.1.3. Thuốc áiệi Helicobacter pylori 18
2.1.4. Thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ 19
2.1.4. Các thuốc khác 21
2.2. Đông dược điều trị loét dạ dày tá tràng

21
2.2.1. Các vị thuốc điều tĩỊ loét dạ dày tá tràng

12
2.2.2. Một số bài thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng

23
3. MÔ HÌNH NGHIÊN cứ u TÁC DỤNG CHỐNG LOÉT DẠ DÀY
TÁ TRÀNG CỦA THUỐC 25
3.1. Nghiên cứu in-vitro 25
3.1.1 Nghiên cứu tác dụng kháng acid 25
3.1.2. Nghiên cứu khả năng ức chế hoạt động pepsin

26
3.1.3. Nghiên cứu tác dụng ức chế bơm proton


27
3.1.4. Nghiên cứu tác dụng kháng cholinergic

28
3.1.5. Nghiên cứu tác dụng ức c\vếHelicobacterpylori trên in- vitro 30
3.2. Nghiên cứu in-vivo 31
3.2.1. Mô hình gây loét bằng phương pháp vật lý

31
3.2.2. Mô hình gây loét bằng phương pháp hóa học

39
3.2.3. Nghiên cứu tác dụng trên Helicobacteri pylori

47
4. BÀN LUẬN 49
4.1. Các mô hình nghiên cứu tác dụng của thuốc

49
4.1.1. Mô hình thử trên in-vitro

.
49
4.1.2. Mô hình thử trên in-vivo 51
4.1.3. Phương pháp gây loét bằng tác nhân hóa học



54
4.2. Bước đầu lựa chọn một số mô hình thử tác dụng chống loét dạ dày tá
tràng của thuốc phù hợp với thực tế nghiên cứu ở Việt Nam 61
5. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 65
5.1. Kết luận 65

5.2. Đề xuất 65
TÀI LIÊU THAM KHẢO
CHÚ THÍCH CHỮ VIẾT TẮT
DDTT
AMP
HCL^^
NaOH
PG
NO
Dạ dày tá tràng
(adenim^ mono phosphat
acid hyđrodoric
Natri hydroxyd
Prostaglandin
Nitơ oxyd
ĐẶT VÂN ĐỂ
Trong những năm thập niên 70- 80, bệnh loét dạ dày tá tràng là một bệnh
thời sự và thường đứng hàng đầu về các bệnh tiêu hóa. Trên thế giới ước tính
10% hiện mắc và hàng năm tăng chừng 0,2%. Tại Việt Nam loét dạ dày tá
tràng chiếm 26% trong các bệnh nội khoa [2 0 ].
Theo thống kê 2002 ở Mỹ, có gần 4 triệu người hiện mắc, hàng năm có
thêm 350.000 ca mới, có khoảng 180.000 bệnh nhân đang điều trị trong bệnh
viện, mỗi năm có 5000 người bị chết do loét dạ dày tá tràng [80]. Tại bệnh
viện Hữu Nghị, bệnh loét dạ dày tá tràng chiếm tỷ lệ 47,2 % trong các bệnh
về tiêu hóa [28]. Như vậy, loét dạ dày tá tràng là một bệnh phổ biến trên thế
giới và cũng như phổ biến của Việt Nam. Do đó, ngày càng có nhiều nghiên
cứu về thuốc có tác dụng chữa loét dạ dày tá tràng mới ra đời. Một thuốc mới
ra đời, phải trải qua rất nhiều giai đoạn nghiên cứu, trong đó giai đoạn tiền
lâm sàng- thử tác dụng dược lý là giai đoạn quan trọng. Vấn đề đặt ra là phải
thử thuốc theo mô hình nào? Hiện có bao nhiêu mô hình đang được ứng dụng

trên thế giới cũng như tại Việt Nam?
Mặt khác, những năm gần đây ở Việt Nam chưa có đề tài nào tổng kết về
các mô hình thực nghiệm nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng một
cách có hệ thống. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Tổng quan về các mô
hình nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của thuốc” với mục
tiêu:
+ Tổng quan về các mô hình thử tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của
thuốc.
+ Đánh giá các thử nghiêm nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá
tràng.
+ Bước đầu lựa chọn một số mô hình nghiên cứu tác dụng chống loét dạ
dày tá tràng của thuốc phù hợp với thực tế ở Việt Nam.
1. TỔNG QUAN VỂ BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG
1.1. Khái niệm
Loét dạ dày tá tràng là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chu kỳ.
Tổn thương là những vết loét từ niêm mạc dạ dày- ruột, có thể xâm lấn sâu
hơn qua lớp dưới niêm mạc, vị trí ổ loét
ở dạ dày (loét dạ dày) hoặc ở hành tá
tràng (loét hành tá tràng) [4].
Tổn thương thường là 1 ổ loét, nhưng có thể loét 2- 3 ổ. Đưòfng kính ổ
loét dưới 2 cm. Vị trí hay gặp nhất là ở bờ cong nhỏ, hang vị, môn vị và hành
tá tràng. Bệnh loét tá tràng thường gặp nhiều gấp 4 lẩn loét dạ dày, nhưng loét
tá tràng thường là loét lành tính còn loét dạ dày có một số trường hợp diễn
biến đến ác tính.
Nam giới thường mắc nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ 1,3: 1- Loét tá tràng
hay xảy ra ở độ tuổi 30- 55 còn loét dạ dày thường gặp ở độ tuổi 55- 70 [28,
33, 6 8 ].
1.2. Phân loại bệnh
Phân loại thường dựa vào vị trí bị bệnh
* Loét dạ dày

Loét dạ dày có xu hướng tăng trong những năm gần đây, thường gặp ở
những người cao tuổi, những người hay dùng thuốc chống viêm không steroid
(NSAIDs). Loét dạ dày có tỷ lệ thấp hofn loét tá tràng nhưng có nguy cơ
chuyển hoá thành ung thư trong khi loét tá tràng đa số là lành tính. 60% loét
dạ dày xảy ra ở hang vị, 25% ở mối nối hang vị, thân vị dạ dày và trên bờ
cong nhỏ. Tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori ở bệnh nhân loét dạ dày là 80-
85%. Những người loét dạ dày không có tăng acid, lượng acid tiết ra có khi
còn thấp hơn bình thường, nguyên nhân gây loét là do giảm yếu tố bảo vệ nên
dịch vị có điều kiện tấn công niêm mạc.
Loét tá tràng xảy ra khi nồng độ acid dịch vị quá cao vượt quá khả năng
chống đỡ của niêm mạc tá tràng bình thường. Trên 90% loét tá tràng nằm ở
đoạn đầu của tá tràng. Tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori ở loét tá tràng trên
90%^ Ngoài ra, còn có những nguyên nhân khác như: thuốc chống viêm không
steroid (NSAIDs), thuốc lá, rượu, stress [21, 46].
1.3. Chức năng sinh lý dạ dày
Dạ dày có 2 phần: thân vị- phần đứng ở trên- chiếm 80% diện tích dạ
dày và hang vị- phần ngang ở dưới,
Thành dạ dày có cấu tạo 4 lớp: thanh mạc, lớp cơ (gồm 3 lớp cơ nhỏ là
cơ dọc, cơ vòng, cơ chéo), hạ niêm mạc và niêm mạc. Niêm mạc dạ dày có
cấu tạo đặc biệt (có các tế bào tuyến, tổ chức đệm giàu mạch máu) đảm bảo
chức năng nội- ngoại tiết hỗn hợp.
Hai dây phế vị (gồm nhánh thân vị và nhánh môn vị) phân bố vào dạ
dày. Các đoạn tận cùng của thần kinh đan kết vào nhau tạo thành 2 mạng lưới,
gọi là “đám rối”. Qua các sợi hậu hạch tiết acetylcholin, đám rối Meissener đi
trong lớp dưới niêm mạc để chi phối tiết dịch còn đám rối Auerbach phân bố ở
các lớp cơ, chi phối co bóp.
Tế bào tuyến và tế bào cơ dạ dày nhận hai loại tín hiệu phế vị: loại từ
trung tâm phế vị (ngoài dạ dày) đi vào, loại tại chỗ phát ra từ các sợi của hai
đám rố i[ll,3 1,32 ].
1.3.1. Chức năng tiết dịch

Dạ dày có 2 chức năng tiết là ngoại tiết và nội tiết: niêm mạc dạ dày
mỗi ngày tiết ra khoảng 15-20 ml/kg dịch dạ dày (gồm nước, muối, chất nhày,
acid HCl, yếu tố nội, pepsinogen) và sản xuất một số hormon đưa vào máu
(gastrin, serotoin, somatostatin, histamin ).
Trong dạ dày luôn có một lượng dịch vị nhỏ, ngay cả khi dạ dày không
chứa thức ăn. Đây là dịch vị lúc đói.
* Loét tá tràng
Có ba giai đoạn bài tiết dịch vị
- Giai đoạn não: nhìn, ngửi, nếm thức ăn đã kích thích thần kinh lang
thang, phản xạ này kích thích dạ dày tiết dịch. Sự bài tiết dịch vị ở giai đoạn
này theo cơ chế phản xạ không điều kiện và phản xạ có điều kiện.
- Giai đoạn dạ dày: khi thức ăn vào dạ dày, kích thích tiết ra gastrin
đồng thời kích thích các phản xạ thần kinh ruột tại chỗ và phản xạ dây X. Cả
hai cơ chế phối hợp nhau làm cho dịch vị được bài tiết liên tục trong suốt thời
gian thức ăn lưu giữ trong dạ dày. Lượng dịch vị bài tiết của giai đoạn này
chiếm 2/3 lượng dịch vị một bữa ăn.
- Giai đoạn ruột: khi thức ăn đã được tiêu hoá một phần ở dạ dày đi tới
ruột non thì một phức hợp hormon tên là enterogastrone (hormon ở ruột giải
phóng ra có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị) được tiết ra. Hormon này làm
giảm bài tiết dịch vị và làm giảm co bóp của dạ dày. Giai đoạn ruột rõ nhất
khi bữa ăn có nhiều chất béo [8 , 2 1 ].
* Các tê bào tiết ở dạ dày
- Tế bào nhày (mucous cell) tiết chất nhày có tính kiềm. Chức năng
của chất nhày là che phủ khắp bề mặt niêm mạc tạo ra một lớp dày (tới Imm),
bôi trơn và bảo vệ niêm mạc khỏi tổn thương dưới tác dụng tiêu huỷ của acid
và pepsin [8 ].
- Tế bào thành hay tế bào viền, tế bào sinh acid (parietal cell) tiết
ra acid HCl và yếu tố nội (intrinsic factor). Acid ở dịch vị gồm phần kết
hợp với chất nhày và phần tự do gộp lại gọi là acid toàn phần. Vai trò của
acid là diệt khuẩn, hoạt hoá pepsinogen tạo pH tối thích (1,8- 3,5) cho

pepsin hoạt động [8 ].
- Tế bào chính (chief cell) tiết pepsinogen tiền thân của pepsin có tác
dụng tiêu hoá protein. Do vậy tế bào này có tên là “tế bào tiêu” [8 ].
- Tế bào gốc (stem cell) có khả năng phân bào mạnh, biệt hoá tạo thành
các loại tế bào tuyến. Tốc độ thay thế khiến tổn thương cơ học, hoá học ờ dạ
dày bình thường không thể tạo ra vết loét mạn tính, trừ khi yếu tố phá hủy
mạnh hơn hẳn yếu tố hàn gắn suốt trong một thời gian đủ dài [8 ].
- Tế bào ECL (Entero Chromaphile Like) tiết histamin. Lượng
histamin khuy ếch tán ra xung quanh với hai tác dụng: kích thích tế bào thành
tiết ra acid và góp phần làm co cơ trơn dạ dày [8 ].
- Tế bào G (G cell) tiết gastrin vào máu. Tác dụng của gastrin là kích
thích tế bào thành tiết ra acid. Trường hợp tế bào G phát triển thành u (trong
hội chứng Zollinger- Ellison) làm cho 95% bệnh nhân có ổ loét [8 ].
- Tế bào D (delta cell) tiết ra somatostatin với vai trò: tại hang vị kìm
hãm tế bào G tiết gastrin; tại thân vị nó có tác dụng kìm hãm tế bào ECL tiết
histamin, đồng thời kìm hãm tế bào thành tiết acid. Như vậy, vai trò của tế bào
D là kìm hãm tiết acid khi đã đủ hay quá thừa [8 ].
- Tế bào ruột bắt màu Ec bài tiết serotonin.
- Tế bào A bài tiết glucagon.
1.3.2. Sự điều hoà tiết dịch dạ dày
Khi bị kích thích tối đa, tế bào thành có khả năng tiết ra dung dịch acid
HCl với nồng độ 150- 160 mmol/1, pH hạ đến 0,8; nghĩa là nồng độ ion ở
dịch vị gấp 3 triệu lần ở mạch máu động mạch.
Trong điều kiện sinh lý bình thường luôn có sự điều hoà để lượng acid
tiết ra phù hợp. Đó là nhờ sự phối hợp các kích thích dương tính và âm tính tác
dụng trực tiếp trên các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của tế bào thành.
Sự điều hoà tiết dịch dạ dày chịu tác dụng của 2 cơ chế: cơ chế thần
kinh và cơ chế nội tiết.
* Cơ chế thần kinh
Phản xạ không điều kiện (khi thức ăn chạm lưỡi) thông qua đường dẫn

truyền ly tâm là dây phế vị (nếu bị phong bế hay cắt sẽ mất phản xạ này).
Phản xạ có điều kiện hình thành trên cơ sở phản xạ không điều kiện;
dịch vị tiết khi tín hiệu thức ăn xuất hiện ở não (qua giác quan hay khi nghĩ
tới, tưcmg tượng ra).
* Cơ chế nội tiết
Khi thức ăn tiếp xúc niêm mạc dạ dày khiến cho các chất gastrin và
histamin được tiết ra, gây tiết dịch vị; nếu thừa thì somatostatin sẽ kìm hãm lại
(điều hoà cho phù hợp với thời điểm ăn và chế độ ăn). Sự tiết dịch sinh lí (bữa
ăn) gồm hai giai đoạn đầu do cơ chế thần kinh, giai đoạn sau chủ yếu là do cơ
chế nội tiết.
Dù không liên quan đến bữa ăn, dạ dày vẫn tiết một lượng dịch tối
thiểu đó là dịch cơ bản, còn gọi là tiết dịch khi đói (ngoài bữa ăn), chủ yếu
do histamin thường xuyên tiết ra và do trương lực thường trực của thần
kinh X [8 , 9].
1.4. Cơ chê bệnh sinh loét dạ dày tá tràng
Bệnh loét dạ dày tá tràng đã được biết từ lâu, các công trình nghiên cứu
đã đưa ra nhiều giả thuyết về bệnh sinh về bệnh loét dạ dày tá tràng như:
thuyết về rối loạn thần kinh thực vật của G.Berrgman (1913), thuyết vỏ nội
tạng của K.M.Bưkov và I.T.Kursin (1952), thuyết “stress” của H.Selye (1953).
Theo Schwartz (1910), loét dạ dày tá tràng là hậu quả của sự mất cân bằng
giữa yếu tố tấn công và yếu tố bảo vệ (loét do yếu tố tấn công trội lên, loét do
giảm bảo vệ),
Năm 1983 Marshall và Waưen tìm ra vai trò của Helicobacter pyloú
trong gây loét dạ dày tá tràng. Helicobacter pylori là một tác nhân mạnh mẽ
hỗ trợ yếu tố tấn công và làm suy yếu yếu tố bảo vệ để đưa đến loét.
Như vậy, ngày nay cơ chế bệnh sinh bệnh loét dạ dày tá tràng vẫn được
thừa nhận là do mất cân bằng giữa hai nhóm yếu tố: yếu tố bảo vệ, yếu tố gây
loét [8 ].
1.4.1. Yếu tố bảo vệ
- Lớp nhày phủ trên bề mặt niêm mạc, bảo vệ niêm mạc dạ dày khỏi bị

tổn thương cơ học bằng cách bôi trơn thức ăn. Do tồn tại ở dạng gel và do
mang tính kiềm, nó không thích hợp cho sự tiêu huỷ của pepsin, đồng thời
không cho phép acid từ dịch vị tự do khuyếch tán sâu vào trong. Như vậy, lớp
chất nhày như là một hàng rào chắn thành dạ dày và dịch vị, giữ cho thành dạ
dày không bị tổn thương hoá học.
- Muối kiềm bicarbonat trung hoà nhanh acid HQ bài tiết ra trong dịch vị.
- Sự tưới máu phong phú mang đi các ion và cung cấp vật liệu hàn
gắn tổn thưcíng.
- Prostaglandin được sản xuất tại chỗ. Prostaglandin có tác dụng
khuy ếch đại và điều phối các yếu tố bảo vệ khác, giúp quá trình tái tạo xảy ra
nhanh hơn.
- Sự toàn vẹn và tái tạo của tế bào biểu mô niêm mạc và bề mặt niêm
mạc dạ dày tá tràng có vai trò bảo vệ. Tốc độ tái sinh của tế bào biểu mô niêm
mạc nhanh nên niêm mạc khi bị tổn thương được hàn gắn tức khắc, kể cả khi
nồng độ trong dịch vị tăng gấp 5 lần. Ngoài ra còn kể đến vai trò của yếu
tố tăng trưởng EGF (epidermic growth factor). EGF được bài tiết trong nước
bọt và tá tràng, có tác dụng giảm tiết acid, kích thích sự xâm nhập và tăng sinh
tế bào ở vùng tổn thương [8 , 10 ].
1.4.2. Các yếu tô tấn công
* Acid chlorhydric
Schwartz nói: “không có acid- không có loét”. Thực tế đã chứng minh
có sự khuyếch tán ngược của ion từ lòng dạ dày thấm qua lớp gel vào tận
cấu trúc dưới niêm mạc [8 , 2 1 ]. lon có gây được tổn thương hay không còn
tuỳ thuộc vào nồng độ thấm vào lớp gel và khả năng bảo vệ. Các cấu trúc
bị tổn thương do gây ra gồm, biểu mồ niêm mạc, các noron, mạch máu, kết
hợp với sự xâm nhiễm các tế bào viêm để gây một chuỗi hậu quả:
- Giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh (làm tăng tiết acid).
- Xâm nhập các thành phần máu vào nơi tổn thương, tạo ra hỗn hợp
peptid và acid amin gây kích thích tiết thêm acid HCl.
- Hoạt hoá các tế bào viêm (có cả vai trò histamin) trực tiếp kích thích

tế bào thành tiết acid HCl. Cuối cùng hình thành một vòng bệnh lý tự duy trì.
Đó là cơ chế và mô hình do Davenport đề xuất qua nghiên cứu tổn thương giải
phẫu bệnh học và mô bệnh học quá trình loét [8 ].
* Pepsinogen
Vai trò của pepsinogen /pepsin trong bệnh sinh loét dạ dày tá tràng
đứng sau acid HCl, gắn với acid và luôn phụ thuộc vào acid. Như Schwartz đã
nói: “loét dạ dày tá tràng là hậu quả của sự tự tiêu hoá”.
Trên thực nghiệm, động vật sẽ tăng tỷ lệ loét nếu acid phối hợp với
pepsinogen. Nếu có phối hợp nhưng gây ức chế hoạt tính của pepsinogen thì
vẫn giảm tỷ lệ xuất hiện loét.
Trên lâm sàng cũng có những bằng chứng về vai trò bệnh sinh của
pepsinogen. Đa số loét tá tràng có pH dịch vị khoảng 1,7 là pH thích hợp nhất
cho pepsin hoạt động; tăng tiết acid trong lâm sàng luôn luôn đi đôi với tăng
tiết pepsinogen
Pepsin có khả năng phá huỷ bề mặt lófp chất nhày, nhưng tác dụng này
không lớn (đối với cấu tạo gel); đồng thời tính chất kiềm của gel bảo vệ làm
hạn chế tác dụng tiêu huỷ của pepsin. Mặt khác, phân tử pepsin quá lớn để có
thể thấm sâu vào lớp gel bảo vệ niêm mạc. Như vậy, vai trò thật sự của pepsin
chủ yếu là tiêu hoá protein ở dạ dày, nó chỉ là yếu tố hỗ trợ acid trong gây
loét. Trong loét, pepsin tạo điều kiện cho cho khuếch tán sâu vào lớp gel để
tiếp cận lớp biểu mô niêm mạc dạ dày. Khi lớp nhày bị phá vỡ và niêm mạc bị
H"" làm tổn thương thì pepsin có điều kiện phối hợp làm nặng thêm các tổn
thương tại ổ loét [8 ].
* Vi khuẩn Helicobacter pylori (H.p)
Việc phát hiện ra vi khuẩn H.p vào năm 1983 đã đem lại sự thay đổi lớn
trong hiểu biết và quan niệm về viêm loét dạ dày tá tràng.
H.p là xoắn khuẩn gram âm, di chuyển được, sống kí sinh ở niêm mạc
dạ dày ở pH thấp do nó tiết urease nội sinh có khả năng trung hoà acid ở môi
trường xung quanh chúng.
Trên thực nghiệm cho thấy H.p gây viêm dạ dày cấp nếu nhiễm một

lượng lớn. Nó gây loét dạ dày tá tràng nếu nhiễm kéo dài hay làm viêm
chuyển sang loét vì làm tăng tiết acid đồng thời làm giảm khả năng bảo vệ.
Hậu quả muộn là teo niêm mạc dẫn đến giảm toan, vô toan. H.p được phát
hiện ở 90- 96% người loét dạ dày tá tràng và 70% người loét dạ dày. Số người
lành nhiễm vi khuẩn tăng theo tuổi, nhất là ở nơi môi trường ô nhiễm (vùng
lạc hậu, nước nghèo).
- Cơ chế gây loét của H.p
Enzym urease của H.p sản xuất ammoniac không những giúp vi khuẩn
tạo ra vi môi trường trung tính xung quanh nó, giúp H.p sống được trong môi
trường acid (pH=l- 2) mà còn làm tổn thương niêm mạc do NỈỈ4^ cùng với các
sản phẩm khác sẽ phân huỷ chất nhày dạ dày. Dạ dày thường tăng tiết acid khi
nhiễm H.p, tạo điều kiện cho loét.
Các enzym tiêu huỷ protein (catalase, lipase, protease) cũng có vai trò
trong bệnh sinh, và đặc biệt là một protein có tên gọi “độc tố tế bào gây hốc”
(vacuolating cytotoxin- VaC) gây ra các không bào trong tế bào biểu mô niêm
mạc. Gen liên quan với chất protein độc này được gọi là VaC- A. Một protein
khác là sản phẩm của “gen A liên kết với độc tố tế bào” (Cytotoxin associated
gen A_ Cag- A) cũng có vai trò lớn trong bệnh sinh. Tất cả các yếu tố trên gây
tổn thương niêm mạc qua phản ứng viêm tại chỗ với sự lôi kéo bạch cầu đơn
nhân, bạch cầu đa nhân và đại thực bào. Quá trình viêm nhiễm nặng lên: tế
bào biểu mô phù nề, hoại tử nong tróc, tiếp đến là sự tác động của acid và
pepsin gây trợt rồi tạo thành ổ loét. Nhiều bằng chứng cho thấy H.p gây tổn
thương qua sự kích thích lympho bào tiết IgE, hoạt hoá tế bào mast và ổ loét là
hậu quả của quá mẫn.
Như vậy, quan niệm về loét dạ dày tá tràng thay đổi hẳn: từ một bệnh
chủ yếu do cơ chế “thần kinh” thành một bệnh chủ yếu do nhiễm khuẩn; từ
không lây trở thành lây: từ không dùng kháng sinh trở thành nhất thiết phải
dùng; từ rất dễ tái phát trở thành bệnh khỏi hẳn; tỷ lệ phải mổ giảm đáng kể
[3, 8 , 2 1 ].
1.4.3. Các yếu tô nguy cơ

* Thuốc kháng viêm không steroid
Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) là yếu tố nguy cơ hàng đầu
hiện nay đối với loét dạ dày tá tràng. Tuy nhiên, trong một số trường hợp có
thể coi chúng là nguyên nhân gây loét (loét Cushing, loét do tai biến điều trị).
NSAIDs là nguyên nhân gây loét chiếm từ 2- 30% số trường hợp mắc bệnh
loét dạ dày tá tràng và trên bệnh nhân mắc bệnh thấp khớp, viêm khófp, sưng
khớp thì tỷ lệ bị loét dạ dày do tác dụng không mong muốn của thuốc
NSAIDs là 15- 20% [40, 46].
- NSAIDs gây tổn thương theo hai cơ chế:
Thuốc trực tiếp gây tổn thương niêm mạc dạ dày do có tính acid yếu.
Thuốc không bị ion hoá trong môi trường acid cao ở dạ dày mà phát huy ái
tính với lipid, nhờ vậy chúng dễ dàng thấm qua lớp nhày để tiếp cận với biểu
mô. Tại biểu mô, do pH tương đối cao nên thuốc lại có điều kiện ion hoá dễ
dàng phá huỷ niêm mạc. NSAIDs còn có khả năng làm giảm tính kỵ nước của
lớp nhày, giúp cho acid khuếch tán tiếp cận với biểu mô niêm mạc. Cơ chế
khác là khi vào máu, NSAIDs được phân huỷ tại gan và hệ võng nội mô để tạo
ra các sản phẩm chuyển hoá, bài tiết theo mật. Các sản phẩm này đã được
chứng minh là có thể gây tổn thương niêm mạc ruột (nơi tiếp thu mật) và nếu
10
bệnh nhân có hội chứng “trào mật” lên dạ dày thì chúng có điều kiện gây tổn
thương dạ dày và nhiều khi cả thực quản [8 , 25]
NSAIDs gián tiếp làm suy giảm hàng rào bảo vệ bằng cách:
- ức chế tổng hợp prostaglandin và NO do tác dụng ức chế
cyclooxygenase (là enzym tham gia quá trình sinh tổng hợp prostaglandin).
- Gây giảm lưu lượng vi tuần hoàn ở niêm mạc.
- Ngăn cản quá trình tái tạo và sửa chữa (ví dụ tạo gốc tự do ).
Sử dụng NSAIDs trong điều trị gây ra biến chứng nhiều hay ít, phụ
thuộc vào:
- Tuổi của bệnh nhân: tuổi càng cao, càng dễ biến chứng và càng nặng.
- Lịch sử của loét cũ: loét càng lâu, càng dễ biến chứng.

- Dùng NSAIDs đồng thời với các corticoid, dùng liều cao; dùng phối
hợp với các thuốc trong nhóm NSAIDs; dùng đồng thời với các thuốc chống
đông máu.
- Khi bệnh nhân có những rối loạn hệ thống nặng.
- Dùng NSAIDs khi có H.p kí sinh trong dạ dày.
- Khi có hút thuốc lá và/hoặc uống rượu trong đợt điều trị, nhất là khi
đã nghiện [25].
* Thuốc corticoid
Một trong các tác dụng mong muốn của thuốc corticoid là tác dụng gây loét
dạ dày tá tràng. Cơ chế gây loét là do thuốc có khả năng ức chế enzym
phospholipase A2 ức chế tổng hợp acid arachidonic nên sẽ ức chế
prostaglandin có vai trò bảo vệ dạ dày [5].
* Di truyền
- Nhóm máu o, sau đó là nhóm máu A có tỷ lệ loét cao trong cộng
đồng.
- Nhóm kháng nguyên HLA có B5 có tỷ lệ loét cao hơn nhóm kháng
nguyên HLA có DQ- AI
11
- Tinh trạng tăng tiết bẩm sinh HCl và pepsinogen có tính chất gia đình
và có tỷ lệ loét cao hơn cộng đồng.
- Yếu tố chủng tộc cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ loét dạ dày tá tràng.
- Sự nhạy cảm bẩm sinh đối với yếu tố nguy cơ của ngoại cảnh; có nhiều
người tiếp xúc với mọi yếu tố nguy cơ mà không bị loét; ngược lại, nhiều người
khác lại rất nhạy cảm vói một hay vài yếu tố nguy cơ gây loét [3, 8,25]
* Thuốc lá, rượu, cà phê
Một số nghiên cứu cho thấy: nghiện thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc
bệnh loét dạ dày tá tràng gấp 8 lần so với người không nghiện thuốc lá,
trong 1 0 bệnh nhân loét dạ dày có biến chứng thì có 8 người nghiện thuốc
lá [25, 52].
Rượu và cà phê cũng được chứng minh làm tăng tỷ lệ loét dạ dày tá

tràng.
* Acid mật gây nguy cơ rất lớn ở những người có hội chứng trào ngược dạ
dày. Trong một số trưòỉng hợp (trào ngược thực quản), acid mật từ yếu tố nguy
cơ trở thành nguyên nhân gây loét, có thể loét rất cao (ở đáy dạ dày, thực
quản). Khi đó, acid mật bị acid hoá nên tồn tại ở dạng không ion hoá, dễ
khuyếch tán qua lớp nhày bảo vệ. Mặt khác nó có khả năng nhũ hoá, tạo
micelle với lipid, phospholipid, cholesterol của màng tế bào, phá vỡ các liên
kết bề mặt tế bào biểu mô dẫn đến tổn thương tế bào [5, 25]
* Stress thông qua chất adrenalin gây co mạch niêm mạc (giảm bảo vệ) và
thông qua ACTH- cortisol gây tăng tiết acid.
* Ngoài ra có một số yếu tố khác là: rối loạn chức năng nội tiết (Basedow,
cường vỏ thượng thận ); rối loạn nhịp điệu và tính chất bữa ăn (bữa ăn không
đúng giờ, ăn nhiều vị cay chua); môi trường sống (mức độ ô nhiễm, độ ẩm,
nhiệt độ, thay đổi thời tiết); bệnh lý kèm theo (xơ gan, viêm gan mạn tính, u
tụy- hội chứng Zollinger- Ellison) [3, 8 ].
12
Như vậy, loét dạ dày tá tràng là bệnh đa nguyên nhân, là kết quả của sự
phá vỡ cân bằng giữa hai nhóm yếu tố: yếu tố gây loét tăng cường hoạt động
mà không củng cố hệ thống bảo vệ; hệ thống bảo vệ suy kém nhưng yếu tố tấn
công gây loét lại không giảm tương ứng.
Sơ đồ 1 :cơ chế bệnh sinh loét dạ dày tá tràng [8 ]
13
1.5. Triệu chứng và chẩn đoán
1.5.1. Triệu chứng lâm sàng
- Thể điển hình: bệnh nhân đau bụng vùng thượng vị đột ngột, đau có
tính chất chu kì trong ngày hay trong năm. Đau có tính chất nhịp điệu bữa ăn:
loét dạ dày thường xuất hiện cơn đau sau khi ăn, đau khu trú bên phải thượng
vị; còn loét tá tràng thường đau lúc đói, đau về đêm, đau khu trú bên trái
thượng vị. Ngoài ra có thể có: buồn nôn, nôn, ợ hơi, ợ chua. Càng về sau bệnh
dần mất tính chu kì và tần số đau xuất hiện nhiều hơn rồi liên tục.

- Thể không điển hình: bệnh không có triệu chứng như trên, chỉ khi có
các biến chứng như chảy máu tại ổ loét gây nôn ra máu, đi ngoài phân đen,
thủng ổ loét mới phát hiện ra bệnh [4, 10].
1.5.2. Chẩn đoán cận lâm sàng
- Xét nghiệm dịch vị (có nhiều phương pháp) như: dịch vị đồ Kay (kích
thích bằng histamin), Hollander (kích thích bằng insulin). Thăm dò này cung
cấp một số tài liệu có ích trong chẩn đoán và điều trị: độ acid dịch vị (bình
thường, tăng hay giảm), những chất bất bình thường trong dịch vị, khả năng
bài xuất của dạ dày.
- Chụp X- quang dạ dày tá tràng: cho biết có hay không có ổ loét, số
lượng, vị trí. Hạn chế của biện pháp này là khó phân biệt những ổ loét nhỏ hay
ở tâm vị, ổ loét lành tính hay ác tính.
- Nội soi dạ dày tá tràng có một số tiện ích đáng kể như:
+ Phát hiện được các ổ loét với tỷ lệ cao, ngay cả ở những vùng mà
chụp X- quang khó phát hiện.
+ Theo dõi sự tiến triển của ổ loét, nhất là ổ loét dạ dày.
+ Soi sinh thiết giúp cho người thầy thuốc trong một thời gian ngắn
phân biệt chính xác ổ loét lành tính, ác tính,
+ Có thể điều trị qua nội soi: cầm máu ổ loét, cắt polyp
- Chẩn đoán phân biệt H.p
14
+ Xét nghiệm xâm lấn (thực hiện qua nội soi): thử nghiệm urease trên
mảnh sinh thiết, nuôi cấy, mô học, phương pháp phân tử học.
+ Xét nghiệm không xâm lấn (thực hiện không cần nội soi): huyết
thanh chẩn đoán, test urease qua hơi thở, phát hiện H.p trong phân [4, 10].
1.6. Điều trị
1.6.1. Nguyên tắc điều trị
- Dựa trên cơ chế bệnh sinh của bệnh loét để loại trừ các yếu tố gây
bệnh: stress, Helicobacter pylori, tăng tiết acid, tăng hoạt tính pepsin
- Bình thường hoá chức năng dạ dày.

- Tăng cường quá trình tái tạo niêm mạc, loại trừ các bệnh đi kèm [3].
1.6.2. Điều trị không dùng thuốc
(Điều chỉnh chế độ ăn uống, sinh hoạt)
- Àn nhiều bữa, nhai kỹ. Khi đau nên ăn nhẹ, ăn lỏng, uống nhiều nước.
- Không ăn những chất dễ gây kích thích.
- Không hút thuốc lá, uống nhiều rượu [3].
1.6.3. Điều trị nội khoa
- Giảm yếu tố gây loét dựa trên bệnh căn của từng bệnh nhân:
+ Dùng thuốc ức chế bài tiết acid HCl và pepsin.
+ Dùng thuốc trung hoà acid.
- Tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc:
+ Dùng thuốc bao phủ niêm mạc và băng bó ổ loét.
+ Dùng thuốc kích thích sản xuất chất nhày (mucin) hay phương pháp
kích thích sự tái tạo niêm mạc bằng Laser cường độ thấp.
- Diệt trừ Helicobacter pylori: dùng kháng sinh và các chất diệt khuẩn
[3, 10].
1.6.4. Điều trị ngoại khoa
Điều trị nội khoa là chủ yếu, chỉ can thiệp ngoại khoa khi có biến chứng
hay nghi ngờ có biểu hiện ác tính.
15
- Chỉ định tuyệt đối:
+ Chảy máu tiêu hoá đã điều trị nội khoa tích cực mà không cầm máu.
+ Thủng ổ loét, hẹp môn vị, ung thư hoá.
- Chỉ định tương đối:
+ Chảy máu ổ loét tái phát nhiều lần, có nguy cơ sẽ chảy máu tiếp.
+ Bệnh nhân >40 tuổi, đã điều trị nội khoa tích cực mà không khỏi, đau
nhiều làm ảnh hưởng khả năng lao động và cuộc sống bình thường [4].
2. THUỐC ĐIỂU TRỊ
2.1. Hoá dược điều trị bệnh loét dạ dày tá tràng
2.1.1. Thuốc kháng acid (antacỉd)

Các thuốc trong nhóm này gồm: các muối và hydroxyd của magnesi, nhôm,
calci.
* Tác dụng và cơ chế:
- Các thuốc này có tác dụng trung hoà acid dịch vị, nâng pH của dạ dày
lên xấp xỉ bằng 4, ức chế hoạt tính của pepsin, tăng tác dụng của hàng rào chất
nhày, kích thích khả năng đề kháng của niêm mạc dạ dày.
- Tác dụng cắt cơn đau và giảm triệu chứng nhanh nhưng ngắn (15- 30
phút) nên phải dùng nhiều lần trong ngày.
* Liều dùng'.
- Khi dùng kéo dài, các thuốc kháng acid gây tác dụng không mong
muốn làitiêu chảy (thuốc chứa magnesi), táo bón (thuốc chứa nhôm).
Uống thuốc sau bữa ăn từ 1- 2 giờ, ban đêm hoặc khi đau, uống cách
các thuốc khác là 2 giờ [3,5, 16].
2.1.2. Thuốc chống bài tiết acid dịch vị
2.I.2.I. Thuốc kháng thụ thể lỈỊcủa histamin
Gồm: cimetidin, ranitidìn, /amotidin, nizatidin
16
* Cơ chế tác dụng
- Do công thức gần giống histamin nên các thuốc kháng H2 tranh chấp
với histamin tại receptor H2 (Rh2) ^ tế bào thành dạ dày, làm ngăn cản tiết dịch
vị bởi các nguyên nhân gây tăng tiết histamin ở dạ dày (cường phó giao cảm,
thức ăn, tăng tiết gastrin ).
- Thuốc làm giảm tiết cả số lượng và nồng độ HCl của dịch vị.
- Các thuốc kháng H2 không có tác dụng trên Rhi mà chỉ tác dụng chọn
lọc trên Rh2 ở dạ dày (mặc dù Rh2 có nhiều ở thành mạch, khí phế quản,
tim ).
* Tác dụng
- Thuốc làm giảm tiết cả số lượng và nồng độ HCl của dịch vị. Sự bài
tiết các dịch tiêu hoá khác và chức năng của dạ dày ít bị ảnh hưởng.
- Khả năng làm giảm tiết acid dịch vị tăng dần: cimetidin (50%) <

ranitidin (70%) < famotidin (94%). Các thuốc thế hệ sau ưu việt hơn thế hệ
trước vì liều dùng ít hơn, thời gian lành ổ loét nhanh hơn, sau thời gian ngừng
thuốc, tỷ lệ tái phát ít hơn.
* Liều dùng
Cimetidin liều 200 mg X 3 lần và bữa ăn, 400mg trước lúc đi ngủ.
Ranitidin liều 300 mg, famotidin liều 40 mg trước khi đi ngủ
Nhóm thuốc này tương đối an toàn, ít có biến chứng. Tuy nhiên, tác
dụng không mong muốn thường gặp ở cimetidin (chóng mặt, nhức đầu, rối
loạn tiêu hoá, đau khớp ) [3, 5, 16, 49].
2.I.2.2. Thuốc ức chê botn proton ATPase
Gồm có: omepmzol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
* Cơ chế tác dụng
Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng là liên kết không thuận nghịch với
bơm proton ATPase) của tế bào thành dạ dày. Nhờ tác dụng lên giai
đoạn cuối của việc hình thành acid dịch vị nên thuốc ức chế việc tiốt-acid do
■VIKV
17 \ - \ J
bất kỳ nguyên nhân nào. Các chất ức chế bơm proton đều ở dạng tiền chất, khi
chuyển hoá mới tạo ra dạng hoạt tính. Dạng này sẽ phản ứng với nhóm -SH
của ATPase làm mất hoạt tính do đó ức chế không hồi phục enzym này.
Sự phục hồi bài tiết acid đòi hỏi phải có enzym mới được tổng hợp.
Ví dụ omeprazol là dẫn xuất của benzimidazol, khi vào trong dạ dày ờ
pH < 5 nó được proton hoá thành 2 dạng: acid sulphenic và sulphenamic. Hai
chất này gắn thuận nghịch với nhóm sulftiydryl của ATPase ở tế bào
thành dạ dày nên ức chế bài tiết acid do bất kì nguyên nhân nào [5, 28].
* Tác dụng
- Do tác dụng chọn lọc trên bơm proton của tế bào thành dạ dày nên
thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các nhóm thuốc khác, Tỷ lệ liền sẹo có
thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị.
- Thuốc rất ít ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu

tố nội dạ dày và sự co bóp dạ dày.
* Liều dùng
Omeprazol 20- 40mg/ngày
Lansoprazol 30mg/ngày
Pantoprazol 40mg/ngày
Rabeprazol 20mg/ngày
Uống trước bữa ăn sáng và trước khi đi ngủ
Thuốc gây một số tác dụng không mong muốn: đau đầu, buồn nôn, ỉa
chảy, táo bón, đau bụng, mệt mỏi chóng mặt, có nguy cơ ung thư khi dùng lâu
dài [3, 5, 16, 49].
2.1.3. Thuốc diệt Helicobacter pylori
2.I.3.I. Kháng sinh
Các kháng sinh có tác dụng ức chế tổng hợp protein hoặc làm rối loạn
quá trình tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn. Kháng sinh được dùng điều trị vi
18
khuẩn H.p: Amoxicylin, tetracyclin, clarythromycin, nhóm imidazol
(metronidazol, tinidazol).
Đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh dùng đơn độc một kháng sinh
là ít có hiệu quả, dùng 2 loại kháng sinh kết hợp thuốc ức chế bài tiết thì tỷ lệ
diệt H.p đến hơn 90%. Hiện nay H.p đã kháng một số kháng sinh với tỷ lệ
khác nhau. Tỷ lệ kháng metronidazol ở Việt Nam là 33%, ở Ấn Độ là 50% [3,
1 0 , 16].
2.I.3.2. Các muối bismuth
Cơ chế diệt Helicobacter pylori của các muối bismuth là do gây đông vón
protein của vi khuẩn. Hiện nay để diệt H.p thường dùng muối bismuth dưới
dạng muối hữu cơ: Colloidal bismuth subnitrat (CBS) hay tripotassium
dicitrato bismuthat (TDB), liều thấp hơn và ít tác dụng phụ hơn do thuốc phân
tử lượng lớn chỉ tác dụng tại chỗ
Ngoài ra, muối bismuth còn có tác dụng tạo hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày
tránh tác động của acid [3, 10, 16].

* Các công thức sau thường được dùng để điều trị loét có H.p:
+ Amoxicylin + metronidazol + thuốc ức chế bơm proton (PPI) hay
thuốc kháng thụ thể H2 của histamin.
+ Clarythromycin + metronidazol + thuốc ức chế bơm proton (PPI) hay
thuốc kháng thụ thể H2 của histamin.
2.1.4. Thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ.
2.I.4.I. Sucralfat
* Tác dụng
Sucralfat là một disaccarid được Sulfat hoá (aluminium sucrose Sulfat)
có tác dụng:
- Tạo hàng rào bảo vệ dạ dày: do tan trong acid, giải phóng phần
anion Sulfat sẽ polimer hóa tạo thành gel nhày, dính bao bọc ổ loét.
- Kích thích sản xuất prostaglandin tại chỗ.
- Nâng pH của dịch vị.
19
* Liều dùng
Liều Ig X 4 lần/ngày X 4- 8 tuần, uống trước bữa ăn 1 giờ và trước khi
đi ngủ
Tác dụng không mong muốn táo bón đau đầu, buồn nôn khô miệng [3, 5, 49]
2.1.3.2. Các dẫn xuất của prostaglandin
Gồm có: misoprostol, enprostil
* Cơ chế tác dụng
Các PGEj, PGI2 có khả năng chống loét dạ dày do kích thích tiết dịch
nhày ở dạ dày kích thích tiết bicarbonat ở dạ dày và tá tràng, duy trì lưu lượng
máu đến niêm mạc dạ dày, kích thích tăng sinh tế bào niêm mạc dạ dày.
Thuốc không ảnh hưởng đến sự tiết dịch vị, không ảnh đến dược động
học và tác dụng của NSAIDs do vậy thường dùng để dự phòng loét do
NSAIDs.
* Liều dùng
Misoprostol (Cytotec): 200 ^Ig/lần x4 lần /ngày, uống lúc no để tránh

tiêu chảy.
Enprostil (Gardin): tác dụng kéo dài hơn misoprostol liều dùng 35
mg/lnf X 2 lần/ngày
Tác dụng không mong muốn: đau bụng, tiêu chảy (30%), chuột rút, sẩy
thai [5, 16, 49].
2.1.3.3. Carbenoxolon
* Cơ chế tác dụng
Carbenoxolon là dẫn xuất tổng hợp của acid glycyrrhizic, có tác dụng
tăng sản sinh, tăng bài tiết, tăng độ nhày của chất nhày dạ dày.
* Liều dùng
Liều dùng 50 mg/lần X 3 lần/ngày.
Tác dụng không mong muốn là tăng huyết áp, giữ nước, giảm
huyết [16].
20