Nghiên cứu bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồ dần

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



PHẠM THỊ LINH GIANG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
RABEPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP
BỒI DẦN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ


HÀ NỘI – 2014



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


PHẠM THỊ LINH GIANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
RABEPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP
BỒI DẦN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn:
PGS.TS.: Nguyễn Ngọc Chiến

Nơi thực hiện:
1. Viện Công nghệ Dược phẩm quốc gia
2. Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI – 2014

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS-TS.
Nguyễn Ngọc Chiến - người thầy đã truyền cho tôi tình yêu khoa học qua những
giờ giảng bào chế, dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là
người trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hạnh Thủy người đã nhiệt tình
hướng dẫn, giúp đỡ, giải đáp những thắc mắc, khó khăn mà tôi gặp phải trong suốt
thời gian thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy, cô giáo và các anh, chị kỹ thuật
viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - những
người đã luôn giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm
và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán
bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi
trong suốt 5 năm học tập tại đây.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn ở
bên động viên khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 01 tháng 05 năm 2014
Sinh viên


Phạm Thị Linh Giang

MỤC LỤC
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1
Chương I: TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về pellet 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Ưu điểm và hạn chế 2
1.1.3. Các thành phần của pellet 4
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 4
1.2. Đại cương về rabeprazol natri 6
1.2.1. Công thức cấu tạo 6
1.2.2. Tính chất lí hóa 6
1.2.3. Đặc tính dược lực học 7
1.2.4. Đặc tính dược động học 7
1.2.5. Chỉ định, liều dùng 8
1.2.6. Tác dụng không mong muốn 8
1.2.7. Chống chỉ định 8
1.2.8. Ưu điểm của rabeprazol so với các thuốc khác trong nhóm 8
1.2.9. Các chế phẩm lưu hành trên thị trường 9
1.2.10. Các phương pháp định lượng rabeprazol 9
1.2.11. Một số nghiên cứu về độ ổn định của rabeprazol 11

1.2.12. Một số nghiên cứu về bào chế pellet rabeprazol 12
Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15
2.1. Đối tượng nghiên cứu 15

2.2. Nguyên vật liệu và thiết bị 15
2.2.1. Nguyên liệu 15
2.2.2. Thiết bị 15
2.3. Nội dung nghiên cứu 16
2.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của loại dung môi đến độ ổn định của
rabeprazol 16
2.3.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của yếu tố công thức đến một số chỉ tiêu chất
lượng của pellet rabeprazol 16
2.4. Phương pháp nghiên cứu 16
2.4.1. Thử tương kỵ của dược chất với các dung môi và dung dịch thử 16
2.4.2. Phương pháp bào chế pellet rabeprazol 17
2.4.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng pellet 18
3.1. Kết quả thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng đo quang
phổ hấp thụ 22
3.1.1. Xác định độ đặc hiệu 22
3.1.2. Độ tuyến tính 22
3.1.3. Độ đúng 23
3.1.4. Độ chính xác 24
3.2. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các loại dung môi 25
3.2.1. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung môi 25
3.2.2. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch đệm 26

3.2.3. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong môi trường đệm borat
pH = 9,0 ở các nồng độ dược chất khác nhau 27
3.2.4. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch tá dược
kiềm 28
3.3. Kết quả bào chế pellet rabeprazol natri bằng phương pháp bồi dần 30
3.3.1. Kết quả khảo sát các thông số kĩ thuật của quá trình bồi dần. 30
3.3.2. Kết quả xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol 30
Chương IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41

DANH MỤC CÁC CHỮ VIÊT TẮT
% GP Phần trăm giải phóng
AUC Area under curve (Diện tích dưới đường cong)
CT Công thức
HPLC High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu
năng cao )
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
LC/MS Liquid chromatography-mass spectrometry (Sắc ký lỏng kết hợp
khối phổ)
PEG Polyethylen glycol
PVA Polyvinyl alcol
PVP
PPI
Polyvinyl pyrolidon
Thuốc ức chế bơm proton
TD

Tá dược

UV Ultraviolet (Quang phổ hấp thụ tử ngoại)
UV-VIS Ultraviolet - Visible spectroscopy (Quang phổ hấp thụ tử ngoại
khả kiến)

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1 Độ tan của rabeprazol natri trong các môi trường 6
Bảng 1.2 Một số chế phẩm của rabeprazol trên thị trường 9
Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng 15
Bảng 2.2 Thành phần của dịch bồi dần 17
Bảng 2.3 Các thông số thiết bị trong quá trình bồi dần. 18
Bảng 3.1 Độ đúng của phương pháp định lượng UV 23
Bảng 3.2 Độ chính xác trong ngày và khác ngày của phương pháp định lượng 24
Bảng 3.3 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong dung môi 25
Bảng 3.4 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch đệm 26
Bảng 3.5 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong dung dịch đệm
borat pH 9,0 ở các nồng độ dược chất khác nhau
27
Bảng 3.6 Kết quả nghiên cứu sự thay đổi hàm lượng dược chất theo thời gian
trong đệm borat pH 9,0 ở nồng độ 20 µg/ml bằng phương pháp đo
quang phổ hấp thụ
28
Bảng 3.7 Kết quả thử độ ổn định của rabeprazol natri trong các dung dịch tá
dược kiềm.
29
Bảng 3.8 Các thông số thiết bị trong quá trình bào chế pellet bằng máy bao
mini Caleva.
30
Bảng 3.9 Ảnh hưởng của loại tá dược dính đến hiệu suất và độ ổn định của
pellet.
32

Bảng 3.10 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính lên một số chỉ tiêu của pellet 33

Bảng 3.11 Kết quả khảo sát loại tá dược kiềm 35
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược kiềm đến sự thay đổi màu sắc của
pellet sau 4 ngày ở điều kiện 60
0
C
36
Bả
ng 3.13
Ảnh hưởng của nồng độ chất rắn đến thời gian và hiệu suất bồi dần 37
Bảng 3.14 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo đến quá trình bào chế pellet 38
Bảng 3.15 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất rắn đến quá trình bào chế pellet 39

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 3.1 Mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch
rabeprazol natri
22
Hình 3.3 Thời điểm 0 giờ 31
Hình 3.4 Thời điểm 8 giờ 31
Hình 3.5 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính tới độ hòa tan của rabeprazol từ
pellet rabeprazol
34
1



ĐẶT VẤN ĐỀ
Với nhịp sống hiện đại ngày càng căng thẳng cùng với thói quen ăn uống
thiếu khoa học, loét dạ dày tá tràng đang dần trở thành bệnh lý khá phổ biến và
không ngừng gia tăng ở Việt Nam với tỷ lệ khoảng 10% dân số gây nguy cơ tử
vong do các biến chứng như hẹp môn vị, chảy máu dạ dày tá tràng, ung thư Bên
cạnh một số biện pháp về chăm sóc sức khỏe, điều chỉnh chế độ ăn uống thì hầu hết
các trường hợp điều trị loét dạ dày-tá tràng đều cần đến sự can thiệp của thuốc.
Có nhiều nhóm thuốc dùng để điều trị loét dạ dày tá tràng với những cơ chế
khác nhau, trong đó, rabeprazol natri là một thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton,
có tác dụng ức chế đặc hiệu sự tăng tiết acid đem lại hiệu quả cao không chỉ trong
điều trị loét dạ dày tá tràng mà trong cả các chứng viêm loét thực quản, trào ngược
dạ dày - thực quản… So với các thuốc trong nhóm, rabeprazol natri giảm được
tương tác thuốc đáng kể khi dùng kèm các thuốc chuyển hóa mạnh tại gan [27].
Việc bào chế rabeprazol ở dạng pellet có nhiều ưu điểm so với các dạng bào
chế khác. Đây là dạng thuốc dễ sử dụng, hình thức bắt mắt, độ ổn định và sinh khả
dụng ổn định hơn viên nén. Trên thực tế, các nghiên cứu về pellet rabeprazol hầu
như chưa được công bố nhiều như các nghiên cứu về viên nén [5], [14], [20] hoặc vi

tiểu phân [11], [18], [30], [31]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào
chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần” với mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần.
2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở của pellet rabeprazol.

2



Chương I: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về pellet
1.1.1. Khái niệm
Trong bào chế, pellet được xem là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu
hoặc gần như cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành
do quá trình liên kết các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau [1].
Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế
phẩm trung gian” được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. Sản phẩm
cuối cùng được coi như các hệ phân phối thuốc, xét về khía cạnh bào chế và sinh
dược học bào chế, có nhiều ưu điểm hơn so với viên nén và nang thuốc thông
thường [1].
1.1.2. Ưu điểm và hạn chế
 Ưu điểm
 Pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế được tác dụng
kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày.
Do có kích thước nhỏ nên các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, giảm
thời gian lưu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất xảy ra
nhanh hơn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc [1].
 Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ
khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã như đã từng gặp ở viên nén
bao tan trong ruột [1].

 Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao màng viên nén
hay bao hạt (do pellet có hình cầu) có thể tăng cường bảo vệ dược chất chống lại
các tác động bất lợi của môi trường bên ngoài như ẩm, oxy trong không khí. Pellet
có khả năng trơn chảy tốt nên dễ dàng thu được viên nén hay nang thuốc có khối
lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao [1].
 Có thể kết hợp nhiều loại pellet trong cùng một nang với nhiều mục đích
khác nhau như: kết hợp các pellet có màu sắc khác nhau trong cùng một nang, kết
3



hợp các dược chất tương kị nhau được bào chế thành những pellet riêng biệt nhau
[1].
 Ngoài ra còn có thể bào chế các chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài từ
pellet để tránh được hiện tượng bùng liều có thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ
gồm một đơn vị liều duy nhất [1].
 Sử dụng các hạt pellet có thời gian giải phóng dược chất khác nhau trong
cùng một nang thuốc có thể giảm sự dao động nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết
tương (giảm C
max
của thuốc trong huyết tương) nên có khả năng giảm một số tác
dụng phụ của thuốc hay gặp khi nồng độ thuốc trong huyết ương cao mà không làm
giảm sinh khả dụng của thuốc [17].
 Bào chế dưới dạng pellet còn có tác dụng che dấu mùi vị của những dược
chất có vị khó chịu bằng cách sử dụng các loại màng bao thích hợp hoặc đóng vào
nang [21].
 Hạn chế
 Quy trình bào chế pellet thường kéo dài và chi phí khá cao tùy thuộc vào
từng loại thiết bị và phương pháp bào chế được áp dụng. Và để bào chế được pellet
cần phải có những thiết bị chuyên dụng phù hợp [1].

 Pellet chỉ mới là sản phẩm trung gian. Muốn dập viên hay đóng nang thì
mức độ đồng nhất về kích thước, tỷ trọng các pellet có ảnh hưởng trực tiếp đến mức
độ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất trong từng viên thuốc [1].
 Hàm lượng dược chất trong mỗi pellet đảm bảo sự đồng nhất về hàm
lượng dược chất của nang thuốc. Do đó với những pellet có hàm lượng dược chất
cao hoặc thấp thì sự sai khác chỉ một vài pellet trong một nang thuốc trong quá trình
đóng nang cũng sẽ dẫn đến một sự dao động lớn về hàm lượng dược chất trong
viên. Do vậy, đối với những dược chất có hoạt lực mạnh cần thêm một lương tá
dược pha loãng trơ thích hợp với kích thước của vỏ nang dự trù để đóng pellet đó
[1].
 Bào chế pellet rất khó kiểm soát trong quá trình, với phương pháp đùn tạo
cầu, việc kiểm soát độ ẩm của khối bột trong quá trình ủ và quá trình đùn gặp khó
4



khăn do có sự gia nhiệt làm bay hơi dung môi. Với phương pháp bồi dần, nếu
không điều chỉnh được tốc độ phun dịch hợp lí, pellet có thể bị dính và khó tiến
hành tiếp được [17].
1.1.3. Các thành phần của pellet
Pellet có thành phần cơ bản tương tự như viên nén về dược chất và các loại tá
dược. Các loại tá dược thường được dùng trong bào chế pellet bao gồm: Tá dược
độn, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược chống dính, tá dược rã, tá dược điều chỉnh
pH, các chất diện hoạt, tá dược tạo cầu, tá dược điều hòa sự chảy, tá dược điều
khiển giải phóng dược chất [1].
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
 Phương pháp đùn - tạo cầu:
Là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất do ưu thế về năng suất và chất
lượng pellet thu được. Phương pháp này gồm các bước như sau [1]:
 Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược: Dược chất và tá

dược được phân chia thành bột có kích thước tiểu phân xác định rồi trộn thành hỗn
hợp đồng nhất. Tạo khối bột ẩm: Thêm tá dược dính lỏng vào hỗn hợp bột kép và
nhào trộn thành khối ẩm có độ dẻo phù hợp để tạo thành các sợi hình trụ.
 Đùn khối bột qua sàng với đường kính mắt sàng thích hợp thành các sợi hình
trụ, cắt đoạn bằng máy đùn.
 Chuyển các đoạn sợi đùn hình trụ thành các pellet bằng máy tạo cầu. Làm
khô pellet bằng phương pháp thích hợp và lựa chọn pellet có kích thước xác định.
Phương pháp này có ưu điểm là tạo pellet cầu, đều, chắc, hiệu suất cao.
Nhược điểm là đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng, phải kiểm soát nhiều thông số
ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng tạo pellet.
 Phương pháp bồi dần:
Là phương pháp được thực hiện bằng sự bồi, bám dần của nhiều lớp dược
chất và tá dược liên tiếp lên bề mặt của các nhân có sẵn cho tới khi thu được pellet
5



có kích thước mong muốn. Nhân có sẵn là tinh thể thô của dược chất hay tá dược
hoặc có thể là pellet trơ. Có thể tiến hành bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch và
bồi dần từ bột mịn [1].
- Bồi dần từ bột mịn: Phun tá dược dính đều khắp lên bề mặt các nhân, sau
đó thêm bột mịn dược chất và tá dược hoặc bột mịn dược chất vào khối nhân đã
được thấm ẩm. Quá trình này lặp lại nhiều lần cho đến khi thu được pellet có kích
thước mong muốn. Bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ bột khô có thể sử
dụng các loại nồi bao thường hoặc các thiết bị bao kết hợp ly tâm [1].
Phương pháp bồi dần từ bột mịn có ưu điểm là không đòi hỏi trang thiết bị
phức tạp nhưng nhược điểm là thời gian tạo pellet kéo dài, hiệu suất không cao khi
sử dụng nồi bao thông thường [1].
- Bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch: Dược chất và tá dược được hoà tan
hoặc phân tán trong dung môi thích hợp có sẵn tá dược dính đã hoà tan trong đó.

Sau đó phun dung dịch hoặc hỗn dịch này lên bề mặt các nhân có sẵn. Khi dung môi
bay hơi thì các chất tan sẽ kết tinh lại và bám dính trên bề mặt của nhân. Quá trình
này lặp lại nhiều lần cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn. Các
thiết bị có thể dùng để bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ dung dịch hay
hỗn dịch là nồi bao thường, hoặc nồi bao cải tiến, hoặc thiết bị bao tầng sôi [1].
Phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch có ưu điểm là pellet có độ
đồng nhất cao về hàm lượng, kích thước và tính chất bề mặt. Các đặc tính này rất
thuận lợi cho quá trình bao màng pellet tiếp theo. Tuy nhiên phương pháp này đòi
hỏi thiết bị chuyên dụng mới cho hiệu suất cao [1].
Theo Cole G, Hoganand J, Aulton M, [6] khi tiến bành bao bồi pellet thì có 9
yếu tố thuộc về thông số ảnh hưởng đến chất lượng bao bao gồm: Áp suất phun khí,
tốc độ phun dịch bao, khoảng cách từ súng phun đến pellet, hình dạng súng phun,
loại súng phun, khả năng tạo thành tia chất lỏng dịch bao từ vòi phun, đường kính
6



ống dẫn dịch bao vào máy bao, tốc độ thổi gió của thiết bị để sấy khô và nhiệt độ
bao.
Ngoài 2 phương pháp trên còn có một số phương pháp bào chế pellet khác
như phương pháp phun sấy, phương pháp phun đông tụ.
1.2. Đại cương về rabeprazol natri
1.2.1. Công thức cấu tạo

- Tên khoa học: 2-({[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl}sulfinyl)-
1H-benzimidazole natri [16], [19].
- Công thức phân tử: C
18
H
20

N
3
NaO
3
S
- Khối lượng phân tử: 381,43
- Thành phần các nguyên tố: C 56,68%; H 5,29%; N 11,02%; Na 6,03%; O 12,58%;
S 8,41%
1.2.2. Tính chất lí hóa
 Tính chất vật lí:
Rabeprazol dạng muối natri là tinh thể màu trắng hoặc hơi vàng, vị đắng.
Nhiệt độ nóng chảy 140
0
C -141
0
C [4],[19]. Dễ tan trong nước và methanol. Tan vô
hạn trong ethanol, cloroform và ethyl acetat. Khó tan trong ether và n-hexan [4],
[19].
Bảng 1.1: Độ tan của rabeprazol natri trong các môi trường [10].
Môi trường
pH 2,5 Nước cất pH 7,5 pH 9,0
Độ tan (mg/ml) ở 20
0
C
0,085 100,4 0,395 0,567

7

Độ tan của rabeprazol có xu hướng thay đổi theo pH môi trường, khi tăng pH
thì độ tan của rabeprazol cũng tăng lên. Rabeprazol natri có độ tan tốt nhất trong
nhóm các thuốc PPI [34].
 Tính chất hóa học:
Cũng như các dẫn chất của benzimidazol khác, rabeprazol vừa có tính base, vừa
có tính acid và hấp thụ mạnh tia tử ngoại. Rabeprazol rất dễ phân hủy trong môi
trường acid [2].
1.2.3. Đặc tính dược lực học
 Tác dụng : Thuốc ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm proton do
tác dụng chọn lọc trên tế bào thành dạ dày nên thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả
hơn các nhóm thuốc khác, tỷ lệ liền sẹo có thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị. Rất ít
ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội dạ dày và sự co bóp
dạ dày [3].
 Cơ chế tác dụng: Rabeprazol cũng như các chất trong nhóm có cùng
cơ chế tác dụng là ức chế H
+
/K
+
ATPase. Khi vào trong cơ thể ở pH < 5, rabeprazol
được proton hóa thành 2 dạng: acid sulphenic và sulphenamic. Hai chất này gắn
thuận nghịch với nhóm sulfhydryl của H
+
/K
+
ATPase ở tế bào thành dạ dày nên ức
chế bài tiết acid do bất kì nguyên nhân nào [3].
1.2.4. Đặc tính dược động học
 Rabeprazol hấp thu và nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương khoảng 3,5 giờ sau khi dùng theo đường uống [27].
 Sinh khả dụng đường uống khoảng 52 % đối với dạng bào chế là viên

nén bao tan trong ruột [27].
 Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 97 % [27].
 Trong cơ thể, rabeprazol được chuyển hóa qua hệ enzym cytocrom
P450 của gan. Enzym CYP2C19 và CYP3A4 chuyển hóa rabeprazol thành các sản
phẩm là thioether, thioether carboxylic acid, sulfon và desmethylthioether. Các sản
phẩm chuyển hóa được bài xuất 90% qua nước tiểu và phần còn lại qua phân [27].
8



 Thời gian bán thải khoảng 1 giờ, tăng gấp 2-3 lần đối với bệnh nhân
suy gan, 30 % đối với người cao tuổi, 1,6 giờ với người có chuyển hóa qua
CYP2C19 chậm [27].
1.2.5. Chỉ định, liều dùng
 Rabeprazol là một chất ức chế bơm proton thuộc nhóm PPI, sử dụng
tương tự như omeprazol. Dạng bào chế hay sử dụng là viên nén rabeprazol natri ở
dạng bao tan trong ruột. Thường được uống vào buổi sáng [27].
 Liều dùng là 20 mg mỗi ngày trong vòng 4 đến 8 tuần cho bệnh nhân
loét dạ dày – tá tràng hoặc trào ngược dạ dày – thực quản. Bệnh nhân có triệu chứng
nhưng chưa ăn mòn hoặc chưa viêm loét thực quản với liều 10 hoặc 20 mg mỗi
ngày trong 4 tuần. Đối với bệnh nhân loét dạ dày – tá tràng tiến triển, dùng liều 20
mg mỗi ngày trong 4 đến 8 tuần đối với loét tá tràng và 6 đến 12 tuần đối với loét
dạ dày. Để chống lại Helicobacter, rabeprazol được kết hợp với clarithromycin và
amoxicilin, metronidazol trong phác đồ điều trị, với bệnh nhân hội chứng Zollinger
– Ellison, liều bắt đầu là 60 mg mỗi ngày điều chỉnh theo đáp ứng [27].
1.2.6. Tác dụng không mong muốn
 Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, táo bón, tiêu chảy.
 Rối loạn thần kinh trung ương: chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà (ít gặp).
 Do ức chế tiết acid, pH dạ dày có thể tăng lên, làm cho một số vi khuẩn phát
triển gây ung thư [3].

1.2.7. Chống chỉ định
 Mẫn cảm với thuốc.
 Loét dạ dày ác tính.
 Thận trọng khi mang thai và thời kì cho con bú [3].
1.2.8. Ưu điểm của rabeprazol so với các thuốc khác trong nhóm
 Rabeprazol là dẫn chất mới của nhóm benzimidazol có nhiều điều khác biệt
so với các thuốc còn lại trong nhóm. Các nghiên cứu in vitro trên động vật chỉ ra
rằng rabeprazol có khả năng ức chế sự bài tiết acid mạnh hơn omeprazol và hiệu
quả ức chế tiết acid nhanh hơn omeprazol, lansoprazol, pantoprazol [33].
9



 Rabeprazol kháng tiết acid nhanh và hiệu lực hơn các thuốc khác trong
nhóm. Thuốc ức chế hoàn toàn enzym H
+
/K
+
ATPase trong vòng 5 phút, trong khi
đó, thời gian ức chế hoàn toàn enzym H
+
/K
+
ATPase của omeprazol và lansoprazol
là 30 phút và pantoprazol là 45 phút [33].
 Rabeprazol giảm nguy cơ tương tác thuốc khi dùng cùng với các thuốc
diazepam, phenytoin, theophyllin, warfarin so với các thuốc trong nhóm, đặc biệt là
omeprazol [12], [27].
1.2.9. Các chế phẩm lưu hành trên thị trường
Bảng 1.2: Một số chế phẩm của rabeprazol natri trên thị trường.

Dạng bào chế Biệt dược Hãng sản xuất Hàm lượng
Vi nang bao tan
trong ruột
Rabzix Ấn độ 20mg
Barole
Mega lifesciences pty
LTD
10mg, 20mg
Viên nén bao tan
ở ruột
Rabupin-20 Microlabs limited 20mg
Rabefast -20 Ấn độ 20mg
Pariet Eisai 10mg, 20mg
Pellet bao tan
trong ruột
Noremox-20 Genome pharmaceuticals 20mg

1.2.10. Các phương pháp định lượng rabeprazol
Hiện nay, phương pháp định lượng rabeprazol chưa được đưa vào Dược điển
của Mỹ, Anh hay Việt Nam. Tuy nhiên, có rất nhiều nghiên cứu đã được tiến hành
trên thế giới để tìm phương pháp định lượng rabeprazol natri. Trong đó, phương
pháp đo quang phổ hấp thụ và HPLC là 2 phương pháp được nghiên cứu rộng rãi
nhất.


10



 Phương pháp đo quang phổ hấp thụ

 Đo quang phổ hấp thụ của dung dịch rabeprazol natri trong môi
trường NaOH 0,1N tại bước sóng 292 nm. Đây là phương pháp đơn giản, nhanh, có
thể tiến hành để định lượng rabeprazol natri trong chế phẩm trong quá trình sàng lọc
công thức [13].
 Một phương pháp khác là cho rabeprazol tạo phức với 2,3-dicloro-5,6
dicyano-p-benzoquinon (DDQ) và đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng 460 nm [15]
hoặc tạo phức với 1,2-naphthoquinon-4-sulphonat và đo quang phổ hấp thụ ở bước
sóng 453 nm [26].
 Một số tác giả còn sử dụng phương pháp đo quang ở 2 bước sóng
khác nhau để định lượng rabeprazol natri trong các dạng bào chế kết hợp [29].
 Phương pháp HPLC: Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC
là phương pháp được nhiều tác giả lựa chọn để định lượng rabeprazol natri trong
quá trình sàng lọc công thức cũng như trong các dạng bào chế [8], [9], [24], [25].
Ngoài ra, phương pháp HPLC còn được sử dụng để định lượng rabeprazol natri
trong các chế phẩm kết hợp khác [7], [32] (xem phụ lục 1).
 Buchireddy và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phương pháp HPLC
để có thể tách được rabeprazol natri với các sản phẩm phân hủy của nó trong quá
trình nghiên cứu độ ổn định của rabeprazol dưới tác động của nhiệt độ, ánh sáng.
Điều kiện sắc kí như sau: Cột C
8
(250 mm × 4,0 mm, kích thước hạt 5,0µm). Tốc độ
dòng 1,0 ml/phút. Thể tích tiêm 20µl. Detector: 280 nm. Pha động gồm nước :
acetonitril : triethylamin = 55:45:0,25 (Theo tỷ lệ thể tích) [22].
 Osman và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phương pháp HPLC để
định lượng rabeprazol natri trong chế phẩm và trong quá trình thử độ ổn định với
điều kiện sắc kí: Cột C
18
(150 mm × 3,9 mm, kích thước hạt 4 μm), pha động gồm
0,05 M đệm KH
2

PO
4
pH = 7,0 : methanol : acetonitrile = 5:3:2 ( theo thể tích), tốc
độ dòng là 1,5 mL/phút, detector UV 284 nm, thể tích tiêm 20 μL. Thời gian lưu
của rabeprazol natri tìm được là 6,6 phút [22].

11



1.2.11. Một số nghiên cứu về độ ổn định của rabeprazol
Rabeprazol natri có độ tan tốt nhất trong tất cả các dược chất trong nhóm PPIs,
do đó, độ ổn định của nó cũng kém nhất, nó dễ bị phá hủy bởi các tác nhân như độ
ẩm, ánh sáng, nhiệt độ, pH [28], [34], yêu cầu bảo quản nguyên liệu ở nhiệt độ 2-
8
0
C. Do đó, việc nghiên cứu độ ổn định của rabeprazol có một ý nghĩa hết sức quan
trọng trong việc xây dựng công thức cũng như quá trình kiểm nghiệm các chế
phẩm.
 Yun-Seok Rhee [25] và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu mối tương quan
giữa sự thay đổi về màu sắc và sự thoái biến của thuốc. Thiết bị đo mật độ màu
được sử dụng để đánh giá sự thay đổi màu sắc và máy sắc kí HPLC dùng để xác
định hàm lượng của thuốc. Sự tương kị giữa tá dược và dược chất theo dõi ở 2 điều
kiện là 45
0
C, độ ẩm 75% và 60
0
C trong vòng 3 ngày. Độ ổn định của 6 công thức
bào chế cũng theo dõi trong 2 điều kiện trên trong vòng 4 tuần. Sau đó, tiến hành
đánh giá mối quan hệ giữa sự thay đổi màu sắc và % sản phẩm phân hủy bằng thiết

bị nói trên. Những kết quả thu được cho thấy có thể sử dụng sự thay đổi màu sắc là
một công cụ hữu ích, nhanh chóng trong việc đánh giá sự tương tác giữa dược chất
và tá dược cũng như trong việc xây dựng, lựa chọn công thức của các dạng bào chế
rắn.
 C.V. Garcia [8] và cộng sự đã nghiên cứu độ ổn định của rabeprazol natri
theo thời gian trong 3 môi trường pH khác nhau là đệm phosphat pH = 6,8; đệm
phosphat pH = 7,5; đệm borat pH = 9,0. Bằng phương pháp HPLC, tiến hành xác
định hàm lượng rabeprazol natri còn lại sau các khoảng thời gian 0 giờ, 1 giờ, 2
giờ từ 900 ml dung dịch đệm ban đầu có lượng rabeprazol natri cao gấp 3 lần trong
1 đơn vị chế phẩm.
Kết quả tiến hành ở nhiệt độ 37
0
C cho thấy: Lượng rabeprazol natri giảm
nhanh nhất trong môi trường đệm phosphat pH = 6,8; giảm chậm hơn trong môi
trường phosphat pH = 7,5; ở môi trường đệm borat pH = 9,0, hàm lượng rabeprazol
12



natri giảm chậm và hầu như không thay đổi trong vòng 2 giờ đầu. Do đó, đệm borat
pH = 9,0 được chọn làm môi trường cho thí nghiệm thử độ hòa tan.
 Một nghiên cứu khác được tiến hành bởi Ren và cộng sự [24] để đánh giá
ảnh hưởng của một số tá dược Brij®58, Poloxamer 188, Cremophor RH40,
Gelucire 44/14 và PEG 6000 đến sự ổn định của rabeprazol natri trong môi trường
pH = 6,8 (giả dịch ruột). Tiến hành ở 2 nhiệt độ 37
0
C và 60
0
C, sử dụng phương
pháp HPLC để định lượng rabeprazol natri còn lại và lượng tạp phân hủy chính là

thioether-rabeprazol (sử dụng kĩ thuật LC/MS để xác định tạp phân hủy và hàm
lượng của tạp) sau 0 phút, 15 phút, 60 phút. Tiến hành song song cùng mẫu đối
chiếu không có mặt của tá dược và so sánh kết quả.
Nghiên cứu chỉ ra rằng: Việc thêm các tá dược trên góp phần cải thiện độ
ổn định của rabeprazol natri. Sự phân hủy của rabeprazol natri khi không có mặt
của tá dược tuân theo động học của phản ứng bậc 1 có hằng số k tại 37
0
C và 60
0
C
lần lượt là 0,75 và 2,78 giờ
-1
. Trong tất cả những tá dược được nghiên cứu, Brij®58
cải thiện độ ổn định tốt nhất với hằng số k tại 37
0
C và 60
0
C lần lượt chỉ còn 0,22 và
0,53 giờ
-1
. Như vậy, chế phẩm rabeprazol natri có chứa các tá dược thích hợp có
thể cải thiện độ ổn định của dược chất trong môi trường dịch ruột đồng thời tăng
sinh khả dụng của thuốc.
1.2.12. Một số nghiên cứu về bào chế pellet rabeprazol
 Muthukumaran M [28] và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu pellet rabeprazol
bao tan ở ruột thông qua việc đánh giá tỷ lệ của một số tá dược trong công thức
nhân tới độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất. Bên cạnh đó, nghiên cứu
khảo sát độ dày của màng bao tan trong ruột ảnh hưởng đến tính kháng acid và giải
phóng dược chất từ pellet cũng được tiến hành.
Pellet nhân được nghiên cứu bằng cách thay đổi tỷ lệ các tá dược trong công

thức. Các tá dược được khảo sát cho pellet nhân bao gồm tá dược ổn định natri
carbonat, tá dược polyplasdon INF 10, polyplasdon XL 10. Để tránh tương tác giữa
pellet nhân và tá dược bao tan trong ruột, pellet được bao lớp cách li bằng Opadry
13



(tăng khối lượng màng bao là 8-10%). Màng bao tan trong ruột sử dụng polyme
Eudragit L100-55 với độ dày màng bao được khảo sát lần lượt là 22, 24, 26, 28%.
Pellet được xác định hàm lượng, thử độ hòa tan trong 2 môi trường acid HCl pH =
1,2 và đệm phosphat pH = 8 để đánh giá tính kháng acid và khả năng giải phóng
dược chất. Độ ổn định được nghiên cứu ở điều kiện lão hóa cấp tốc (ở 40
0
C và hàm
ẩm 75%) trong vòng 3 tháng.
Kết quả thu được: Khi thay đổi tỷ lệ của các tá dược trong công thức pellet
nhân, khả năng giải phóng dược chất từ pellet thay đổi, công thức F2 (rabeprazol
natri 285g, natri carbonat 225g, HPMC 80g, polyplasdon INF 10 150g, talc 100g và
660g nhân đường) cho đồ thị giải phóng dược chất giống với viên đối chiếu nhất.
Kết quả thử độ ổn định trong vòng 2 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc của các công
thức cho thấy đồ thị độ hòa tan hầu như không thay đổi, hàm lượng và tính kháng
acid giảm đi không đáng kể.
Với màng bao tan trong ruột, nghiên cứu chỉ ra rằng khi tăng độ dày màng bao
từ 22 đến 26 % thì màng bao không có tính kháng acid, tuy nhiên khi tăng tiếp độ
dày màng bao đến 28% thì màng bao có khả năng kháng acid tốt. Để đạt hiệu quả
tốt hơn, việc tăng độ dày màng bao lên 30% đang được nghiên cứu tiếp.
 Rakesh N và cộng sự [23] đã tiến hành nghiên cứu pellet rabeprazol bao tan
ở ruột sử dụng NaOH làm tá dược ổn định. Công thức cho pellet nhân bao gồm:
pellet trơ 400 g, dược chất rabeprazol natri 50g, HPMC E15 5g, NaOH 5g, nước cất
200g. Pellet được bào chế bằng phương pháp bồi dần từ nhân trơ. Sau đó, pellet

được tiến hành bao cách ly bằng HPMC E15, magnesi oxid, oxid sắt đỏ, nước cất
với độ dày màng bao khoảng 10%. Có 4 công thức màng bao tan trong ruột được
nghiên cứu với các loại polyme khác nhau: Công thức A sử dụng polyme là
Eudragit L30D55, công thức B sử dụng kết hợp 2 loại polyme là Eudragit L30D55
và Eudragit NE30D (tỷ lệ 9:1), công thức C sử dụng HPMC P55 làm polyme và
công thức D sử dụng Eudragit L30D55 tăng đến 15% khối lượng sau đó bao tiếp
với HPMC P55. Màng được bao tăng 25% so với khối lượng nhân. Sau đó tiến hành
14



thử độ hòa tan trong 2 môi trường là 0,1N HCl (trong vòng 2 giờ) và đệm phosphat
pH = 8,0 (hút mẫu tại 10, 20, 30, 45 phút).
Kết quả thu được:
Tính kháng acid của các màng bao tan trong ruột được khảo sát ở trên tăng
dần theo thứ tự: A < C < B < D. Tuy nhiên, khi chuyển sang môi trường kiềm khả
năng giải phóng dược chất ra khỏi pellet lại tăng theo thứ tự: B, A, D, C. Màng bao
ở công thức B có kết hợp thêm polyme giải phóng chậm, do đó khả năng giải phóng
dược chất giảm so với công thức A chỉ dùng đơn độc Eudragit. Các polyme acrylic
bao tan ở ruột trước khi hòa tan vào môi trường kiềm thì xảy ra hiện tượng gel hóa
gây tích tụ thuốc trong pellet nên giải phóng dược chất chậm hơn, khi dùng kết hợp
với HPMC P55 với Eudragit thì tránh được hiện tượng này do đó khả năng giải
phóng dược chất của màng bao A chậm hơn D. Màng bao C cho kết quả giải phóng
dược chất từ pellet tốt nhất do HPMC P55 là dẫn xuất của cellulose nên tan nhanh
và giải phóng dược chất tốt.

15



Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Pellet rabeprazol natri
2.2. Nguyên vật liệu và thiết bị
2.2.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng.
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Rabeprazol natri Ấn Độ USP 32
2 Hydroxypropyl methylcellulose E6 Colorcon USP 32
3 Hydroxypropyl methylcellulose E15 Colorcon USP 32
4 Polyvinyl pyrolidon (PVP) K30 Trung Quốc TCCS
5 Polyvinyl alcol Colorcon USP 32
6 Magnesi carbonat Trung Quốc TCCS
7 Magnesi oxyd Trung Quốc TCCS
8 Kali dihydrophosphat Trung Quốc TCCS
9 Natri hydroxid Trung Quốc TCCS
10 Natri carbonat Trung Quốc TCCS
11 Natri bicarbonat Trung Quốc TCCS

12 Talc Trung Quốc TCCS
13 Ethanol 96%

Việt Nam TCCS
14 Nhân đường suclets (710/850) Colorcon USP 32
15 Kali clorid Trung Quốc TCCS
16 Acid boric Trung Quốc TCCS
17 PEG 6000 Trung Quốc TCCS
28 Nước cất Việt Nam TCCS
2.2.2. Thiết bị