Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén idapamid giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ LOAN

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ VIÊN NÉN
INDAPAMID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
HỆ CỐT THÂN NƯỚC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2014


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ LOAN

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ VIÊN NÉN
INDAPAMID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
HỆ CỐT THÂN NƯỚC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. TS. Nguyễn Phúc Nghĩa
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2014


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, em xin được gửi lời biết ơn sâu sắc nhất đến cô giáo TS. Nguyễn
Thị Thanh Duyên và thầy giáo TS. Nguyễn Phúc Nghĩa đã luôn luôn tận tâm
hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong q trình học tập nghiên cứu cũng như
hồn thành khóa luận này.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy cơ giáo, các anh chị kỹ thuật
viên bộ mơn Cơng nghiệp Dược đã hết lịng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt
nhất để em hoàn thành được khóa luận này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường
Đại học Dược Hà Nội đã cùng với tri thức và tâm huyết, truyền đạt cho em những
kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những
người bạn, người anh, chị, em – những người luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ động
viên em vượt qua khó khăn trong cuộc sống và học tập, là động lực để em học tập,
rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2014
Sinh viên
Trần Thị Loan


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chương I. TỔNG QUAN ..........................................................................................2
1.1.

Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài .........................................................2

1.1.1. Khái niệm...................................................................................................2
1.1.2. Nguyên tắc bào chế và cơ chế giải phóng dược chất của hệ cốt hòa tan
hoặc ăn mòn..........................................................................................................3
1.1.3. Một số tá dược kiểm sốt giải phóng thường dùng trong thực nghiệm.....4
1.1.4. Một số mơ hình động học giải phóng dược chất từ dạng thuốc GPKD ....7
1.2.

Sơ lược về indapamid hemihydrat .............................................................8

1.2.1. Công thức cấu tạo và đặc điểm ..................................................................8
1.2.2. Thử nghiệm tương đương sinh học in vivo và giải phóng in vitro cho viên
nén indapamid ....................................................................................................10
1.2.3. Các dạng thuốc chứa indapamid trên thị trường......................................10
1.3.

Một số nghiên cứu về indapamid giải phóng kéo dài .............................10

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................15
2.1.

Nguyên liệu, hóa chất ................................................................................15

2.2.

Thiết bị nghiên cứu ....................................................................................16

2.3.

Phương pháp nghiên cứu ..........................................................................16

2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén ................................................................16
2.3.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén ...........................17
2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa cơng thức ......................21
Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN.......................................22
3.1. Kiểm tra lại một số chỉ tiêu trong các phương pháp đánh giá chất
lượng viên indapamid giải phóng kéo dài..........................................................22
3.1.1. Kiểm định phương pháp định lượng dược chất trong viên bằng đo độ hấp
thụ UV vi sai bước sóng. ....................................................................................22


3.1.2. Kiểm định phương pháp định lượng dược chất bằng HPLC ...................23
3.2. Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Natrilix 1,5mg SR ........................24
3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc cơng thức ảnh hưởng tới giải phóng dược chất
từ viên thực nghiệm .............................................................................................24
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược HPMC kiểm sốt giải phóng: ........25
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ cốt đến giải phóng dược chất ....................28
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M tới giải phóng dược chất ..............29
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của Poloxamer tới giải phóng dược chất. ................31
3.4. Tối ưu hóa cơng thức. ..................................................................................34
3.4.1. Thiết kế thí nghiệm và tiến hành tối ưu hóa .............................................34
3.4.2. Phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập tới giải phóng dược chất .......36
3.4.3. Lựa chọn công thức tối ưu........................................................................38
3.4.4. Đánh giá động học giải phóng của viên tối ưu .........................................39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................45

1. Kết luận ...........................................................................................................45
2. Đề xuất ............................................................................................................46
Tài liệu tham khảo
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CT

: Công thức

DC

: Dược chất

DCP

: Dicalciphosphat

DĐVN

: Dược điển Việt Nam

DSC

: Quét nhiệt lượng vi sai (Differential Scanning Calorimetry)

EC

: Ethyl cellulose

EP

: Dược điển châu Âu

FTIR

: Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Fourier Transform
Infrared Spectroscopy)

GPDC

: Giải phóng dược chất

GPKD

: Giải phóng kéo dài

HPLC

: Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC

: Hydroxypropyl methyl cellulose

MC

: Methyl cellulose

PVP K30

: Polyvinyl pyrolidon K30

SEM

: Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscopy)

TCNSX

: Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TDKD

: Tác dụng kéo dài

TG

: Phân tích nhiệt trọng (thermogravimetry)

USP

: Dược điển Mỹ

XRPD

: Nhiễu xạ bột tia X (X-ray powder diffraction)

v/p

: Vòng/phút


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số loại HPMC thường sử dụng

5

Bảng 2.1. Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu

15

Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu

16

Bảng 2.3. Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của hạt/bột

17

Bảng 3.1. Hiệu mật độ quang ΔD của các dung dịch sau khi thêm chuẩn

22

Bảng 3.2. Thời gian lưu và diện tích pic đáp ứng

23

Bảng 3.3. % GPDC tại các thời điểm của viên đối chiếu

24

Bảng 3.4. Phương trình động học viên đối chiếu

24

Bảng 3.5. % dược chất giải phóng từ viên indapamid GPKD theo CT 0

25

Bảng 3.6. Công thức viên indapamid khảo sát ảnh hưởng của các loại
HPMC
Bảng 3.7. % GPDC từ viên thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của các loại

26
26

HPMC
Bảng 3.8. Công thức viên indapamid khi thay đổi tỷ lệ hệ cốt

28

Bảng 3.9. % GPDC từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ hệ cốt

28

Bảng 3.10. Công thức viên indapamid khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M

30

Bảng 3.11. % GPDC từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M

30

Bảng 3.12. Công thức viên indapamid trong khảo sát ảnh hưởng của

32

Poloxamer
Bảng 3.13. % GPDC từ viên thực nghiệm trong khảo sát ảnh hưởng của

32

Poloxamer
Bảng 3.14. Các biến độc lập

35


Bảng 3.15. Các yêu cầu với biến phụ thuộc

35

Bảng 3.16. Bảng thí nghiệm theo phần mềm Modde 8.0

35

Bảng 3.17. Kết quả phân tích phương sai (ANOVA)

36

Bảng 3.18. Một số chỉ tiêu chất lượng khi bào chế viên

38

Bảng 3.19. % GPDC của viên tối ưu (O1, O2, O3)

39

Bảng 3.20. % GPDC của viên tối ưu và viên đối chiếu (VĐC)

39

Bảng 3.21. Tiêu chuẩn đề ra cho viên nén indapamid 1,5 mg GPKD

41


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Đồ thị hấp thu dược chất trong máu của các dạng thuốc

2

Hình 1.2. Mơ hình hệ cốt hịa tan hoặc ăn mịn

3

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC

4

Hình 1.4. Cơng thức cấu tạo của indapamid hemihydrat

8

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hiệu mật độ quang với
nồng độ indapamid trong dung dịch đệm pH 6,8

23

Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên thực nghiệm khảo sát vai
trò của HPMC K4M, HPMC E15LV và HPMC E4M trong hệ cốt

27

Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên thực nghiệm khảo sát ảnh
hưởng của tỷ lệ cốt đến kiểm sốt giải phóng

29

Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên thực nghiệm khi thay đổi
tỷ lệ HPMC E4M

31

Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên trong thực nghiệm khảo
sát ảnh hưởng của Poloxamer trong hệ cốt

33

Hình 3.6. Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng của lượng HPMC E4M và
Poloxamer lên % GPDC thời điểm 4h (a) và 8h (b)

36

Hình 3.7. Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng của lượng HPMC E4M và
Poloxamer lên % GPDC thời điểm 16h

37

Hình 3.8. Động học giải phóng của viên tối ưu theo mơ hình động học
bậc 0
Hình 3.9. Động học giải phóng của viên tối ưu theo mơ hình Higuchi

40
40


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng huyết áp đang trở thành một vấn đề thời sự vì sự gia tăng nhanh chóng
trong cộng đồng, gây ra 7,5 triệu ca tử vong ứng với khoảng 12,8% số ca tử vong
trên toàn thế giới hằng năm. Ở Việt Nam, tỷ lệ tăng huyết áp ở người trên 25 tuổi đã
đạt tới 25,1%. Tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ quan trọng nhất liên quan đến
các bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và thận mãn tính.
Với phác đồ điều trị liên tục, lâu dài, bắt đầu với liều thấp của một thuốc,
viên nén indapamid 1,5 mg tác dụng kéo dài có khả năng bảo vệ tốt hơn đối với các
biến chứng tim mạch cũng như tổn thương các cơ quan đích. Việc kiểm sốt được
lượng thuốc giải phóng liên tục trong một thời gian dài, đồng nhất và bền vững là

tiềm năng để tối đa hóa hiệu quả điều trị [18].
Dạng viên indapamid giải phóng kéo dài cho hiệu quả ưu việt, đã được cơng
bố bởi nhiều cơng trình nghiên cứu trên thế giới, với nhiều biệt dược như Natrilix
SR, Tertensif SR. Nhưng do là thuốc nhập ngoại và sử dụng hằng ngày nên giá
thành là vấn đề rất lớn. Trong nước đã bắt đầu có những đánh giá nghiên cứu về
viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài, nhưng chưa đưa ra được sản phẩm
biệt dược trên thị trường.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế
viên nén indapamid giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước” với những mục tiêu
sau:

1. Khảo sát các yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ
viên nén indapamid GPKD sử dụng hệ cốt thân nước.

2. Tối ưu hóa và xây dựng được cơng thức bào chế viên nén indapamid 1,5mg
giải phóng kéo dài ở quy mơ phịng thí nghiệm.


2

Chương I. TỔNG QUAN
1.1.

Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài

1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài q
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,

nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].

A: Thuốc quy ước

B: Dạng giải phóng nhắc lại

C: Dạng giải phóng có kiểm sốt

D: Dạng giải phóng kéo dài

MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc

MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng

Hình 1.1. Đồ thị hấp thu dược chất trong máu của các dạng thuốc [1].
Kiểm sốt giải phóng dược chất đem lại nhiều lợi ích hơn hình thức liều
thơng thường. Dạng bào chế thơng thường thường khơng thể kiểm sốt được tốc độ
thuốc đưa vào cũng như đến đích của sự hấp thu và thường sự giải phóng là nhanh
và tức thời. Điều này địi hỏi việc đưa thuốc thường xun để duy trì hiệu quả điều
trị, kết quả là nồng độ thuốc trong máu dao động rất rộng. Ngược lại, dạng thuốc
giải phóng có kiểm sốt khơng chỉ duy trì được nồng độ điều trị của thuốc với
những biến động hẹp mà còn giảm được số lần dùng thuốc (Hình 1.1) [1], [9].


3
1.1.2. Nguyên tắc bào chế và cơ chế giải phóng dược chất của hệ cốt hịa tan
hoặc ăn mịn
Có nhiều hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế giải
phóng dược chất khác nhau. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng hệ cốt thân
nước theo cơ chế hòa tan ăn mòn để đạt được động học giải phóng mong muốn.

 Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán trong cốt, cốt được hòa tan hoặc ăn
mịn bởi mơi trường tiêu hóa và sự giải phóng dược chất được kéo dài.

Hình 1.2. Mơ hình hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn [1].
 Nguyên liệu tạo cốt: là những tá dược có phân tử lượng lớn, trương nở và hịa
tan trong nước như: HPMC, alginat, gơm xanthan, gơm adragant…[1], [11].
 Q trình giải phóng dược chất:
-

Hệ cốt tiếp xúc với mơi trường hịa tan hoặc dịch tiêu hóa, cốt thấm nước tạo gel
và hịa tan dược chất ở bề mặt.

-

Polyme trương nở tạo hàng rào kiểm sốt GPDC. Nước tiếp tục thâm nhập vào
trong cốt thơng qua các lớp gel, hòa tan dược chất trong cốt.

-

Khi lớp bên ngồi hydrat hóa hồn tồn, chuỗi polyme nới lỏng, mất tính tồn
vẹn và q trình ăn mịn bắt đầu, cho đến khi nó bị ăn mịn hồn tồn.

-

Khuếch tán dược chất qua lớp gel ra môi trường, kết hợp với GPDC theo cơ chế
ăn mòn là các cơ chế chính của q trình GPDC qua hệ cốt hịa tan ăn mịn.
Như vậy, q trình GPDC của hệ khơng chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt
mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất từ lớp gel. Đây là
một quá trình phức tạp, còn phụ thuộc vào độ tan của dược chất [1], [11], [21].

4
 Một số yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất trong hệ cốt thân nước hòa
tan:
- Bản chất loại polyme: cấu trúc, nhóm thế, độ nhớt (polyme có độ nhớt càng cao
càng làm chậm GPDC). Lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC.
- Các yếu tố ngoại mơi như pH, hệ enzym tiêu hóa, các yếu tố hóa- sinh lý của cơ
thể… ảnh hưởng tới sự tạo gel và hịa tan của cốt, từ đó ảnh hưởng tới GPDC.
- Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân DC, tỷ lệ DC - tá dược [1], [11], [21].
 Phương pháp bào chế viên nén TDKD sử dụng hệ cốt thân nước: cũng giống
như viên quy ước, có thể dùng phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt [1], [11].
1.1.3. Một số tá dược kiểm sốt giải phóng thường dùng trong thực nghiệm
1.1.3.1. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
 Cấu trúc phân tử và đặc tính lý hóa

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC [25]
Về mặt hóa học, HPMC là hỗn hợp alkyl-hydroxyalkyl cellulose ether chứa các
nhóm methoxyl và hydroxypropyl, có tên thương mại là Methocel. Loại và sự phân
bố của các nhóm thế ảnh hưởng đến đặc tính của các polyme. Các đặc tính này kết
hợp với trọng lượng phân tử khác nhau (từ 10000-1500000) tạo nên sự linh hoạt cho
sử dụng trong công thức GPKD của một loạt các thuốc với độ tan và liều lượng
khác nhau.
HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng
ngà, hút ẩm nhẹ, ổn định ở pH 3-11, chuyển dạng sol-gel khi đun nóng hoặc làm
lạnh. Điểm hóa gel phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC, thường là 50-900C.
HPMC hoà tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo nhớt. Ngồi ra, do là polyme
khơng ion hóa, HPMC giảm đáng kể khả năng tương tác hóa học hoặc tạo phức với


5

các thành phần khác trong công thức và các hệ cốt của chúng, thể hiện qua sự giải
phóng thuốc khơng phụ thuộc pH. Dung dịch HPMC ổn định trong một khoảng pH
rộng và đề kháng với sự thủy phân của enzyme [19], [21], [24].
HPMC được chia thành nhiều loại (loại K, E, F, A…), dựa trên sự khác nhau về
tỷ lệ phần trăm của 2 gốc methoxyl và hydroxypropyl, và mức độ polyme hóa.
Cũng có thể phân loại dựa trên độ nhớt của dung dịch 2% (klg/tt) trong nước ở
200C. Các loại HPMC điển hình sử dụng cho loạt các cơng thức GPKD có độ nhớt
trong khoảng 50-100.000 cPs ở 200C, và bao gồm HPMC E50 LV, K100 LVCR,
K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR và E10M CR thể hiện như bảng:
Bảng 1.1. Một số loại HPMC thường sử dụng [19]
USP

Độ nhớt

Tên

% nhóm thế

% nhóm thế

sản phẩm

methoxyl

hydroxypropoxyl

Methocel E

28 – 30

7 – 12

2910

3, 5, 6, 15, 50, 4000, 10000

Methocel K

19 – 24

7 – 12

2208

3, 100, 4000, 15000, 100000

(cPs)

 Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt chứa HPMC
Tương tự với cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước, cơ chế kiểm sốt
GPDC của HPMC là nhanh chóng thấm ướt bề mặt, hút nước và tạo thành lớp gel
ngăn cản bên ngồi, làm chậm hịa tan dược chất ra môi trường và bảo vệ cấu trúc
viên không bị rã [21], [25].
 Cơ sở lựa chọn loại HPMC:
Các polyme khác nhau có tỷ lệ gốc methoxy và hydroxylpropyl khác nhau, do
vậy tốc độ hydrat hóa của polyme của chúng khác nhau. Gốc hydroxypropoxyl thân
nước làm tăng tỷ lệ hydrat hóa của polyme, gốc methoxyl kỵ nước làm giảm tốc độ
hydrat. HPMC K có tỷ lệ hydroxypropyl/methoxyl cao nhất, do vậy tạo thành hàng
rào gel nhanh nhất và HPMC F có tốc độ tạo gel chậm nhất do tỷ lệ
hydroxypropyl/methoxyl thấp nhất. Hai loại polyme HPMC K và E được sử dụng

phổ biến trong kiểm sốt giải phóng dược chất.
Độ hịa tan của thuốc cũng là một yếu tố ảnh hưởng đến sự lựa chọn polyme do
nó liên quan đến cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước HPMC. Tùy thuộc


6
vào độ tan của dược chất để quyết định lựa chọn loại HPMC, lượng HPMC, kết hợp
các loại HPMC hoặc kết hợp HPMC với các tá dược khác nhằm đạt được động học
giải phóng như mong muốn [21], [25].
 Phối hợp các loại HPMC
Các sản phẩm HPMC giống nhau ở loại nhóm thế nhưng khác nhau về độ nhớt
có thể được phối hợp với nhau để thu được hỗn hợp có độ nhớt trung gian:
η B 1/8 = F 1 η 1 1/8 + F 2 η 2 1/8 (F 1 , F 2 là phần khối lượng thành phần 1 và 2 trong hỗn
hợp; η 1, η 2, η B lần lượt là độ nhớt của thành phần 1, thành phần 2 và hỗn hợp 2
thành phần).
Chẳng hạn, sự kết hợp của HPMC có độ nhớt cao (Methocel K15M CR) để tăng
độ mạnh gel và HPMC độ nhớt thấp (Methocel E15LV) để tạo sự ăn mịn phù hợp
có thể được sử dụng để đạt được hiệu quả giải phóng thuốc mong muốn và đáp ứng
yêu cầu USP [21], [25].
1.1.3.2. Dicalci phosphat (DCP)
 Cấu trúc và đặc điểm lý hóa
Cơng thức hóa học là CaHPO 4 , KLPT=136,06. Là tá dược vơ cơ, bền về mặt lý
hóa, khơng mùi, khơng vị, khơng gây kích ứng, khơng hút ẩm, trơn chảy tốt. Độ
trơn chảy là 27,3g/s (Di-tab) và 11,4g/s (Emcompress). DCP thực tế không tan
trong ethanol, ether và nước, tan trong các acid lỗng. DCP có tính kiềm nhẹ (pH
7,0-7,3) do đó khơng dùng cho các dược chất khơng bền trong mơi trường kiềm. Ở
đường tiêu hóa, tá dược này có thể tạo phức làm giảm hấp thu một số dược chất như
tetracyclin, phenytoin…[3], [19].
 Ứng dụng trong bào chế thuốc
DCP được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm bào chế bởi các đặc tính chịu

nén và trơn chảy tốt. Viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm. Trong các
cơng thức viên nén, DCP thường đóng vai trị là tá dược độn. Ngồi ra, DCP cịn
đóng vai trò là nguyên liệu tạo cốt trơ khuếch tán, thường được bào chế theo
phương pháp dập thẳng. Có 2 loại DCP được sử dụng rộng rãi trong bào chế là DCP


7
mịn (Emcompress) được sử dụng trong các công thức tạo hạt ướt và tạo hạt khô;
DCP thô ( Di-tab) được sử dụng trong các công thức dập thẳng [1], [3].
1.1.4. Một số mơ hình động học giải phóng dược chất từ dạng thuốc GPKD
Mỗi dạng thuốc rắn khi ra đời phải được nghiên cứu và kết luận q trình
giải phóng của nó tn theo mơ hình động học nào. Các mơ hình này giúp hiểu và
nghiên cứu bản chất q trình hịa tan và GPDC từ dạng thuốc rắn. Từ đó xây dựng
đường cong so sánh mức độ hịa tan có thực sự khác nhau khơng. Cuối cùng thiết
lập được mối tương quan giữa tốc độ GPDC in vitro và tốc độ hòa tan in vivo [12].
Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tơi xin trình bày mơ hình động học bậc 0 và
mơ hình Higuchi.
 Mơ hình động học bậc 0
Phương trình giải phóng DC của động học bậc 0 có dạng:
C (t ) =

Trong đó:

100
K 0 t (%)
W0

- C(t): Phần trăm DC giải phóng ở thời điểm t.
- W 0 : Tổng lượng dược chất có trong dạng bào chế.
- K 0: Hằng số tốc độ giải phóng bậc 0.

Mơ hình này thường được dùng để mơ tả sự giải phóng của một số dạng thuốc
như: hệ trị liệu qua da, viên nén dạng cốt chứa dược chất tan chậm, hệ màng bao, hệ
bơm thẩm thấu,… Đây là mơ hình lý tưởng nhất để bào chế thuốc GPKD [12].
 Mơ hình Higuchi
Phương trình giải phóng DC của mơ hình Higuchi có dạng:
M = [C S D m (2C 0 – C S ).t]1/2
Trong đó:

- M: Là lượng DCGP trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt.
- C 0 : Là nồng độ bão hòa của dược chất
- C s : Lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích của cốt.
- D m : Là hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt.

Với một hệ cốt có sẵn, các yếu tố D m , C s , C 0 khơng thay đổi thì phương trình
trên có thể viết dưới dạng: M = K.t1/2 với K là hằng số khuếch tán của hệ.


8
100
𝐾 𝑡 1/2
𝑊0 𝐻

Mơ hình Higuchi cũng có thể viết dưới dạng:

Trong đó:

C( 𝑡 ) =

- C(t): Phần trăm DC giải phóng ở thời điểm t.

- W 0 : Tổng lượng dược chất có trong dạng bào chế.
- K H: Hằng số tốc độ hịa tan Higuchi.

Phương trình này được dùng để mơ tả sự hịa tan của một số thuốc giải
phóng có điều chỉnh như: một số hệ trị liệu qua da, viên nén dạng cốt chứa dược
chất dễ tan trong nước [1], [12].
1.2.

Sơ lược về indapamid hemihydrat

1.2.1. Công thức cấu tạo và đặc điểm

Hình 1.4. Cơng thức cấu tạo của indapamid hemihydrat
- Tên khoa học: 4-Cloro-N-(2-methylindolin-1-yl)-3-sulfamoylbenzamid
hemihydrat.
- Công thức phân tử: C 16 H 16 ClN 3 O 3 S.1⁄2H 2 O.
- Khối lượng phân tử: 374,84 (dạng hemihydrat).
- Nhiệt độ nóng chảy: 160 – 1620C [16], [26].
 Tính chất lý hóa
- Indapamid là dẫn xuất của clorosulphonamid có nhân indol.
- Là một hỗn hợp racemic, góc quay cực riêng : -0,020 đến + 0,020.
- Kết tinh màu trắng tan trong dầu, tan trong methanol, ethanol, acid acetic và
ethyl acetat, rất ít tan trong ether, cloroform và benzen và kém tan trong nước
(75mg/l), độ tan thay đổi ở khoảng dưới pH 8, phụ thuộc mức ion hóa của nhóm
sulphonamid, độ tan bắt đầu tăng khi pH trên 8.


9
- Hấp thụ bước sóng cực đại 241,6 nm trong dung môi methanol.
- Dễ phân hủy bởi ánh sáng [8], [16].

 Dược động học
Hấp thu: nhanh và hoàn toàn qua đường dạ dày-ruột, đạt nồng độ đỉnh trong
máu sau khi uống khoảng 2-2,5 giờ.
Phân bố: Indapamid ưa lipid và phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể;
khoảng 71-79% thuốc gắn với protein huyết tương. Thuốc cũng gắn một cách thuận
- nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu.
Chuyển hóa: Indapamid chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu thành các chất liên
hợp glucuronid và sulfat.
Thải trừ: thời gian bán thải của indapamid khoảng 14 đến 18 giờ ở người trưởng
thành chức năng thận bình thường. Ở người suy giảm chức năng thận, nửa đời của
thuốc cũng không kéo dài. Khoảng 60% thuốc bài tiết qua nước tiểu trong vòng 48
giờ, chỉ có 7% thuốc bài tiết dưới dạng nguyên thể. Khoảng 16 - 23% thuốc bài tiết
vào phân, qua đường mật. Thẩm tách máu không loại bỏ được indapamid ra khỏi
tuần hoàn [2], [18], [23].
 Tác dụng: tác dụng lợi tiểu và tác dụng chống tăng huyết áp.
 Chỉ định
-

Điều trị bệnh tăng huyết áp vô căn: dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc

chống tăng huyết áp khác. Indapamid có thể hiệp đồng hoặc tăng cường tác dụng
các thuốc chống tăng huyết áp khác.
-

Điều trị phù và giữ muối do suy tim hoặc nguyên nhân khác.

 Chống chỉ định
-

Người bệnh mới bị tai biến mạch máu não

-

Người vô niệu, thiểu niệu tiến triển hoặc trầm trọng, hôn mê gan.

-

Người bệnh có tiền sử dị ứng với indapamid hoặc với các dẫn chất sulfonamid.

 Tác dụng không mong muốn
-

Mất cân bằng điện giải

-

Thần kinh trung ương: suy nhược, đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, mất ngủ.


10
-

Tiêu hóa: buồn nơn, chán ăn, khơ miệng.

 Liều dùng cho điều trị tăng huyết áp:
-

Với người lớn: 1 viên 2,5mg indapamid/ngày, uống vào buổi sáng.

-

Gần đây, liều khuyên dùng 1,25 mg/ngày, 1 lần, cho kết quả tốt và ít phản ứng

phụ [2], [18], [23].
1.2.2. Thử nghiệm tương đương sinh học in vivo và giải phóng in vitro cho viên
nén indapamid
-

FDA chỉ định sản phẩm đối chiếu: Lozol® (Rhơne-Poulence Porer) viên nén 2,5

mg. Cỡ lơ u cầu ít nhất bằng 10% của lô sản xuất lớn nhất hoặc tối thiểu là
100.000 đơn vị. Kết quả khảo nghiệm yêu cầu sản phẩm thử và đối chiếu khác nhau
không quá 5%.
-

Lưu ý: do indapamid ưu tiên liên kết với hồng cầu nên nồng độ trong huyết

tương sẽ không phản ánh được nồng độ thực sự của nó trong cơ thể, do đó, phải
định lượng nồng độ indapamid trong toàn bộ máu [26].
1.2.3. Các dạng thuốc chứa indapamid trên thị trường
-

Indapamid 1,5mg (Magistra C&C) – dạng viên giải phóng chậm.

-

Dorover Plus (CTCP XNK Y Tế Domesco) - viên nén bao phim.

-

Gloversin Plus (CTCPDP GLOMED) – viên nén bao phim.

-

Indapen 2,5mg (Pharmaceuticals Works Polpharma S.A –Ba Lan) - viên nén

bao phim.
-

Indatab SR 1,5mg (Torrent Pharmaceuticals Ltd) – viên giải phóng kéo dài.

-

Natrilix SR 1,5mg (Les Laboratoires Servier– Pháp) – viên giải phóng kéo dài.

-

Tertensif SR 1,5mg (Les Laboratoires Servier– Pháp) – viên giải phóng kéo dài.

-

Fludex SR 1,5mg (Les Laboratoires Servier– Pháp) – viên giải phóng kéo dài.

1.3.

Một số nghiên cứu về indapamid giải phóng kéo dài

Trong nước:
DS. Đồn Minh Hải (2012) đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén
indapamid giải phóng kéo dài bằng phương pháp tạo hạt ướt. Viên có đường kính

8mm, khối lượng trung bình 200mg. Tá dược kiểm sốt giải phóng bao gồm HPMC


11
K4M (40,58%), kết hợp HPMC E15LV, Carbopol, DCP, EC. Độ hòa tan được đánh
giá bằng phương pháp cánh khuấy trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ
37±0,50C, tốc độ cánh khuấy 100±1 vòng/phút. Phép thử định lượng bằng đo quang
vi sai theo bước sóng. Tác giả kết luận, khi tăng tỷ lệ HPMC K4M, EC, Carbopol,
DCP thì %GPDC có xu hướng giảm. Động học giải phóng trong 16h của công thức
tối ưu gần với viên đối chiếu Natrilix nhất [6].
Cũng với những điều kiện tương tự, Ds. Nguyễn Thị Tình (2013) khảo sát
ảnh hưởng của các tá dược kiểm sốt giải phóng HPMC K4M, HPMC E4M, HPMC
E15LV, EC, DCP và Carbopol. Tác giả kết luận: Carbopol làm chậm GPDC giờ
cuối; EC làm giảm giải phóng những giờ đầu; tăng tỷ lệ HPMC E4M làm tăng
GPDC ở những thời điểm sau; tá dược trơn và lực dập ít ảnh hưởng đến % GPDC
trong viên. Viên tối ưu có % GPDC gần với viên đối chiếu Natrilix (f 2 =71,98) [8].
Nước ngoài:
Anwar Hossain và cộng sự (2013): nghiên cứu bào chế viên nén indapamid
GPKD bằng phương pháp dập thẳng, khảo sát hệ cốt sử dụng HPMC K15M CR với
các tỷ lệ 26,47%, 29,41%, 32,35%, 35,29% và 38,24%. Nghiên cứu thử hòa tan in
vitro 24h bằng thiết bị thử hòa tan giỏ quay theo USP 30 với tốc độ 100 vòng/phút,
trong 900ml môi trường đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37±0,50C. Mẫu thử được
lấy tại các thời điểm 1h, 4h, 8h, 12h, 16h, 24h và định lượng bằng HPLC ở bước
sóng 242 nm. Kết quả nghiên cứu cho thấy tăng tỷ lệ HPMC K15M trong cốt làm
chậm giải phóng dược chất. Cơ chế giải phóng thuốc đã được lý giải theo mơ hình
động học bậc 0 và mơ hình Higuchi, mơ hình bậc nhất và phương trình KorsmeyerPeppas. Kết quả là cơng thức chứa 32,35% HPMC K15M CR cho giải phóng tốt
nhất theo động học bậc 1 (R2=0,990) và động học Higuchi (R2=0,979). Tác giả kết
luận cơng thức này có thể được sử dụng để sản xuất sản phẩm thương mại
indapamid giải phóng kéo dài [10].
Utpal Das, Shimul Halder và cộng sự (2012): sử dụng tá dược HPMC

K15M kết hợp HPMC K100 LVCR để nghiên cứu bào chế viên nén indapamid
2,5mg giải phóng kéo dài theo phương pháp dập thẳng. Tiến hành thử hòa tan in


12
vitro với thiết bị cánh khuấy theo USP 22, tốc độ quay 100 vịng/phút, trong 900ml
mơi trường HCl 0,1N (mơ phỏng dịch dạ dày pH 1,3) trong 2h đầu tiên và môi
trường đệm phosphat 0,05M pH 6,8 trong 22h tiếp theo. Mẫu được lấy từ các thời
điểm 2h, 4h, 6h , 8h, 12h. Định lượng hàm lượng dược chất bằng USP cho chuyên
luận viên nén indapamid sử dụng đo quang phổ UV ở 275nm. Kết quả giải phóng
được đánh giá theo mơ hình Higuchi, dược chất giải phóng theo cơ chế kết hợp
khuếch tán và ăn mòn. Các tác giả kết luận, Methocel K15M và Methocel K100
LVCR khi kết hợp với 1 tỷ lệ thích hợp có thể kiểm sốt giải phóng indapamid hiệu
quả trong 12h, các cơng thức tối ưu hóa (F5 với 20mg HPMC K15M và 15mg
HPMC K100 LV và F7 với 15mg HPMC K15M và 20mg HPMC K100 LV) có thể
sử dụng để phát triển viên nén indapamid giải phóng kéo dài thành sản phẩm
thương mại để điều trị tăng huyết áp, từ nhẹ đến nặng và suy tim mãn tính [27].
Obaidat Aiman A. (2012): nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải
phóng kéo dài sử dụng hệ cốt gồm một polyme trương nở (HPMC) và một polyme
ăn mòn (methyl cellulose hay MC). Đầu tiên, nghiên cứu khảo sát về ảnh hưởng của
độ nhớt đến GPDC với 3 loại HPMC K4M, HPMC K15M và HPMC K100M cùng
tỷ lệ trong công thức. Kết quả là tốc độ giải phóng giảm theo sự tăng độ nhớt, và cơ
chế giải phóng thuốc của hệ cốt gồm HPMC K15M và HPMC K100M gần với
khuếch tán Fickian hơn là cơ chế ăn mịn. Dùng HPMC K15M cho cơng thức tiếp
theo để khảo sát ảnh hưởng của tá dược lactose và cellulose vi tinh thể. Kết quả cho
thấy lượng lactose càng lớn, tỷ lệ giải phóng càng cao; cịn với cellulose vi tinh thể,
khơng có cơng thức nào giải phóng đạt u cầu, cơng thức với tỷ lệ cao nhất cũng
chỉ giải phóng được 60% dược chất trong 12h. Cuối cùng, nghiên cứu đánh giá sự
kết hợp của HPMC K15M, MC và lactose hoặc cellulose vi tinh thể. Động học giải
phóng của cơng thức A (chứa độn là lactose) gần với sản phẩm đối chiếu Natrilix

hơn công thức B (độn là cellulose vi tinh thể), cơng thức B có chỉ số trương nở lớn
hơn và độ ăn mịn kém hơn cơng thức A. Tác giả kết luận, mơ hình của hệ cốt giải
phóng kéo dài được kết hợp HPMC K15M và MC, bổ sung thêm tá dược độn
lactose, viên nén bào chế được có đặc tính tốt về độ cứng, độ mài mịn, đồng đều


13
hàm lượng và khối lượng, kết quả giải phóng được so với sản phẩm thương mại đối
chiếu [17].
Gérard Damien và cộng sự (1999): nghiên cứu cơng thức indapamid giải
phóng kéo dài (SR) 1,5mg và đánh giá với dạng quy ước giải phóng tức thời (IR)
2,5mg. Phương pháp bào chế được lựa chọn là tạo hạt ướt với hệ cốt gồm HPMC và
PVP. Độ hịa tan in vitro trong mơi trường pH 2 cho thấy mơ hình giải phóng hầu
như là theo động học bậc 0, tức là kết hợp cả khuếch tán và sự ăn mịn. Sau đó, 2
cơng thức SR và IR được thử nghiệm trên người tình nguyện khỏe mạnh, và so sánh
chéo giữa viên quy ước và viên GPKD, giữa cách dùng đơn liều và dùng liều lặp
lại. Kết quả là 2 cơng thức có sinh khả dụng tương tự. Tuy nhiên, thông số dược
động của dạng SR 1,5mg rất điển hình cho cơng thức giải phóng kéo dài: tức là
nồng độ thuốc luôn dưới nồng độ tối đa C max , thời gian để đạt C max , C min lâu hơn và
thời gian bán thải t 1/2 không đổi. Dạng IR tạo ra các nồng độ đỉnh trong máu sau khi
dùng, các đỉnh này có thể liên quan đến các tác dụng chuyển hóa, tác dụng phụ
không mong muốn. Dạng SR loại bỏ các đỉnh hấp thụ, tạo ra thông số dược động
đều đặn của indapamid.
Tác giả kết luận, cơng thức mới dạng giải phóng kéo dài này cho phép giảm
liều sử dụng indapamid hằng ngày từ 2,5mg xuống 1,5mg, đồng thời làm tăng hiệu
quả và khả năng dung nạp của thuốc, đáp ứng được khuyến nghị của các nguyên tắc
quốc tế về điều trị tăng huyết áp [14].
Gowda D.V. và cộng sự (2010): sử dụng phương pháp phun sấy để tiến
hành bào chế công thức indapamid 2,5 mg GPKD. Nghiên cứu đánh giá các vi hạt
của indapamid sử dụng hỗn hợp HPMC và ethyl cellulose (EC) để kiểm sốt giải

phóng. HPMC và EC được hòa tan trong hỗn hợp 1:1 của dicloromethan và ethanol
(96%). Sau đó indapamid được bổ sung để đạt được các công thức với tỷ lệ
indapamid: polymer là 1:8:2, 1:8:4, 1:12:2, 1:12:4, 1:4:2 và 1:4:4. Các vi hạt được
xác định đặc tính về phân bố kích thước, hình ảnh chụp SEM và cầu thể, phổ hồng
ngoại biến đổi Fourier (FT-IR), dự đoán việc nạp thuốc và hiệu suất bẫy thuốc.
Nghiên cứu giải phóng của thuốc từ vi hạt bằng phương pháp giỏ quay theo USP


14
23, trong 900ml môi trường đệm pH 1,2 ở 2h đầu và trong đệm phosphat 7,2 ở 22h
tiếp theo. Giỏ quay với tốc độ 100 vịng/phút, duy trì nhiệt độ 37±50C. Kết quả
được giải thích theo nhiều mơ hình tốn học và so sánh với viên nén Lorvas®.
Nghiên cứu đưa ra được công thức tối ưu với tỷ lệ thuốc và polyme là 1:4:4
(F6), kích thước vi hạt trong khoảng từ 7,83 µm đến 11,42 μm, hiệu suất đạt 97%.
Hình ảnh SEM cho thấy độ đồng nhất, khơng có thuốc tự do trên bề mặt vi hạt. Kết
quả DSC chỉ ra indapamid đã phân tán bên trong các vi hạt ở dạng phân tử. Nghiên
cứu giải phóng in vitro cho thấy công thức tối ưu F6 cho kết quả giải phóng trên
24h cho thấy lượng thuốc được kiểm sốt tốt hơn tất cả các công thức khác trong
môi trường ruột. Và khi so sánh với viên Lorvas®, khơng có khác biệt đáng kể. Tác
giả kết luận, có thể kết hợp EC và HPMC K4M trong công nghệ phun sấy cho cơng
thức indapamid giải phóng kéo dài [15].
Lucia Maria Rus và cộng sự (2011): nghiên cứu khả năng tương thích của
indapamid với các tá dược được sử dụng trong viên nén indapamid 1,5 mg giải
phóng chậm bằng cách sử dụng các kỹ thuật phân tích nhiệt (quét nhiệt lượng vi sai
(DSC) và phân tích nhiệt trọng (TG), nhiễu xạ bột tia X (XRPD) và quang phổ hồng
ngoại biến đổi Fourier (FTIR)). Tá dược được khảo sát là: monohydrat lactose,
HPMC, aerosil, magnesi stearat. Hỗn hợp vật lý hai thành phần gồm indapamid và
một loại tá dược với tỷ lệ 1:1 (kl/kl) thu được bằng cách nghiền trong cối Agat được
nghiên cứu. Kết quả phân tích nhiệt (DSC và TG) chứng minh khơng có sự tương
tác nào giữa indapamide và tá dược trong hỗn hợp vật lý. Mơ hình XRPD và FTIR

khẳng định lại những kết quả này, vì khơng tìm thấy sự tương tác ở trạng thái rắn.
Dựa trên kết quả DSC/TG, XRPD và FTIR, các tác giả kết luận: tất cả các tá
dược đều phù hợp với indapamid và có thể được sử dụng trong cơng thức viên nén
giải phóng chậm [20].


15

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.

Nguyên liệu, hóa chất
Bảng 2.1. Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu

STT

Vai trò

Nguyên liệu

1

Indapamid hemihydrat

2

Polyvinyl pyrolidon K30

3

Poloxamer

4

HPMC K4M

5

HPMC E15M LV

6

HPMC E4M CR

7

Lactose

8

Dicalci phosphat (DCP)

9

Magnesi stearat

10

Aerosil

11

Ethanol 96%

12

Kali dihydro phosphat

13

Natri hydroxyd

14

Acid HClO 4 đặc

15

Methanol HPLC

16

Nước cất 2 lần

Tá dược dính
Tá dược dính, diện
hoạt
Tá dược kiểm sốt
giải phóng
Tá dược độn

Tá dược độn, tạo
cốt trơ khuếch tán
Tá dược trơn
Dung mơi hịa tan
dược chất, tá dược
dính
Hóa chất pha dung
dịch đệm
Thành phần pha
động chạy HPLC
Pha pha động

Tiêu chuẩn

Italia

EP 5.0

Trung Quốc
Sigmaaldric
(Singapore)
Mỹ

TCNSX

TCNSX

Mỹ

TCNSX

Mỹ

Dược chất

Nguồn gốc

TCNSX

Mỹ

TCNSX

Mỹ

TCNSX

Trung quốc

TCNSX

Trung quốc

TCNSX

Việt Nam

DĐVN IV

Trung quốc

TCNSX

Trung quốc

TCNSX

Merck

PA( dùng cho
HPLC)
Backer (Mỹ)
Việt Nam

Viên đối chiếu: - Natrilix SR 1,5 mg
- Nơi sản xuất: Les Laboratories Servier (Pháp)
- Số lô: 93983.
- Hạn dùng: 09/2015.

TCNSX

DĐVN IV


16
2.2.

Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu

STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
2.3.

Thiết bị
Máy dập viên tâm sai
Máy thử độ hòa tan ERWERKA DT 600
Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H
Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B
Tủ sấy Memmert
Cân phân tích Metter Toledo
Máy ly tâm ROTINA 46
Máy đo quang phổ UV-VIS Hitachi
Cân kĩ thuật Sartorius
Cân hàm ẩm Pressica XM 60
Máy gõ xác định tỷ trọng biểu kiến ERWEKA
Máy HPLC
Phương pháp nghiên cứu

Xuất xứ
Trung Quốc
Đức
Đức
Đức
Đức
Thụy Sỹ
Đức
Mỹ
Đức
Đức
Đức
Nhật Bản

2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén
Kỹ thuật sản xuất viên nén GPKD indapamid theo phương pháp xát hạt ướt,
gồm các bước (quy trình cụ thể được trình bày ở phụ lục 1):
Rây các nguyên liệu: các loại HPMC trong công thức, DCP, lactose qua rây
180, rây Aerosil và magnesi stearat qua rây 125.
Cân các thành phần theo công thức.
Trộn bột kép (trừ TD dính, trơn, dược chất).
Nhào ẩm khối bột kép với dung dịch dược chất, PVP, Poloxamer trong ethanol
96% (lượng EtOH cho mẻ 60 viên ~ 10-12 ml/mẻ).
Xát hạt qua rây 1000 μm, sấy ở 55-60oC sau 45 phút sửa hạt qua rây 1000 μm.
Tiếp tục sấy ở nhiệt độ trên cho tới khi đạt hàm ẩm từ 2-5%.
Cân xác định lại khối lượng cốm và trộn tá dược trơn.
Dập viên với khối lượng trung bình 200mg với chày Φ8 bằng máy dập viên tâm
sai, với lực dập đảm bảo cho viên có độ cứng 50-80N.
Ghi chú: quy mơ phịng thí nghiệm 60 viên/mẻ.