Nghiên cứu bào chế pellet aspirin bao tan ở ruột

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
…………………………….

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THÙY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ



HÀ NỘI – 2014


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
……………………………
NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THÙY
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc gia

HÀ NỘI - 2014




LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS-TS.
Nguyễn Ngọc Chiến - người thầy đã truyền cho tôi tình yêu khoa học qua những
giờ giảng bào chế, dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là
người hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp
này.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hạnh Thủy người đã nhiệt tình
hướng dẫn, giúp đỡ, giải đáp những thắc mắc, khó khăn mà tôi gặp phải trong suốt
thời gian thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy, cô giáo và các anh, chị kỹ thuật
viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - những
người đã luôn giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm
và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán
bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi
trong suốt 5 năm học tập tại đây.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã
luôn ở bên động viên khích lệ, tạo mọi điều kiều kiện thuận lợi để tôi được học tập
và luôn giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2014
Sinh viên

Nguyễn Thị Phương Thùy






MỤC LỤC
Mục lục
Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………. 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN……………… 2
1.1. Đại cương về aspirin 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất vật lý 2
1.1.3. Tính chất hóa học 2
1.1.4. Đặc tính dược động học 2
1.1.5. Tác dụng dược lý 3
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng 3
1.1.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng 4
1.1.8. Các phương pháp định lượng aspirin 4
1.1.9. Phương pháp xác định tạp acid salicylic 7
1.1.10. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường………………………………7
1.2. Pellet 8
1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm 8
1.2.2. Phương pháp bào chế pellet 8
1.3. Thuốc bao tan ở ruột 10
1.3.1. Mục đích chế tạo 10

1.3.2. Các thành phần của màng bao tan ở ruột 10
1.3.3. Đại cương về HPMCP 11
1.4. Các nghiên cứu về aspirin 13
1.4.1. Các nghiên cứu về độ ổn định của aspirin 13
1.4.2. Các nghiên cứu về chế phẩm aspirin bao tan ở ruột 14



CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.1. Đối tượng nghiên cứu 16
2.2. Nguyên liệu, thiết bị 16
2.2.1. Nguyên liệu 16
2.2.2. Thiết bị sử dụng 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu 17
2.3.1. Phương pháp bào chế pellet aspirin nhân 17
2.3.2. Phương pháp bào chế pellet aspirin bao tan ở ruột 19
2.3.3. Các phương pháp đánh giá chất lượng pellet và chất lượng màng bao tan ở
ruột…. 20
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 27
3.1. Kết quả xây dựng phương pháp định lượng và xác định tạp 27
3.1.1. Phương pháp đo quang để định lượng aspirin 27
3.1.2. Phương pháp HPLC xác định tạp acid salicylic phân hủy 29
3.2. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của aspirin trong các dung môi 30
3.2.1. Độ ổn định của aspirin trong các môi trường đệm có pH khác nhau 31
3.2.2. Ảnh hưởng của nồng độ acid citric đến độ ổn định của aspirin 32
3.2.3. Độ ổn định của aspirin trong các dung môi khác 32
3.2.4. Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa đến độ ổn định của aspirin 33
3.3. Ảnh hưởng của các yếu tố trong công thức nhân tới chất lượng pellet 33
3.3.1. Ảnh hưởng của tá dược dính 34
3.3.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược tạo cầu và tá dược độn 35

3.3.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược trơn 36
3.3.4. Ảnh hưởng của tỉ lệ NLS 37
3.3.5. Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược ổn định 38
3.4. Ảnh hưởng các yếu tố thuộc về công thức màng bao tới chất lượng màng
bao tan ở ruột 39
3.4.1. Ảnh hưởng các yếu tố màng bao trên nhân trơ 39


3.4.2. Ảnh hưởng của độ dày màng bao tới khả năng kháng acid của màng bao tan ở
ruột trên pellet aspirin nhân 41
3.5. Đề xuất các chỉ tiêu của pellet ASA bao tan ở ruột 42
3.5.1. Kết quả thử hòa tan 42
3.5.2. Kết quả xác định tạp SA phân hủy 43
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

CHÚ THÍCH CÁC TỪ VIẾT TẮT
ASA Aspirin
BP Dược điển Anh
DBP Dibutylphtalat
DC Dược chất
DĐVN Dược điển Việt Nam
EtOH Ethanol
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography)
HPLC-MS Sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp khối phổ
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
HPMCP Hydroxypropyl methylcellulose phtalat
IPA Isopropyl alcol
MCC Cellulose vi tinh thể
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol
NSAIDs Thuốc hạ sốt giảm đau non-steroid
PEG Propylethylen glycol
PVAP Polyvinyl acetyl phtalat
rpm Vòng/phút
SA Acid salicylic
SLS Natri laurylsulfat
TDOD Tá dược ổn định
USP Dược điển Mỹ
v/v Thể tích/ thể tích

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1:
Các hệ sắc ký được dùng trong định lượng ASA ở các chế phẩm
và trong dịch sinh học
6

Bảng 1.2:
Một số chế phẩm chứa aspirin 7

Bảng 2.1:
Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế 16

Bảng 2.2:
Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm 17

Bảng 2.3:
Thành phần pellet aspirin 17

Bảng 3.1:
Mật độ quang của các dung dịch ASA trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8 chứa tá dược
27

Bảng 3.2:
Độ đúng của phương pháp định lượng bằng UV 28

Bảng 3.3:
Kết quả thẩm định độ lặp lại của phép định lượng 29

Bảng 3.4:
Kết quả về tính lặp lại về thời gian lưu và diện tích pic của SA
trong phép định lượng bằng HPLC (n=6)
30

Bảng 3.5:
Diện tích pic ở các nồng độ SA khác nhau 30

Bảng 3.6:
Kết quả quan sát sự hình thành tinh thể SA trong đệm 31

Bảng 3.7:
Ảnh hưởng của tá dược dính tới pellet ASA nhân 34

Bảng 3.8:
Tỉ lệ các thành phần trong công thức pellet ASA nhân 35

Bảng 3.9:
Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược trơn tới quá trình bào chế pellet
ASA
36

Bảng 3.10:
Ảnh hưởng của tỉ lệ NLS tới quá trình bào chế pellet ASA 37

Bảng 3.11:
Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược ổn định tới quá trình bào chế pellet
ASA
38

Bảng 3.12:
Công thức pellet ASA nhân 39

Bảng 3.13:
Thành phần các công thức khảo sát màng bao tan ở ruột 40

Bảng 3.14:
Kết quả đánh giá màng bao tan bằng phương pháp thấm khô bề
mặt
41

Bảng 3.15:
Kết quả thử hòa tan pellet ASA với độ dày màng bao khác nhau 42

Bảng 3.16:
Kết quả thử hòa tan pellet ASA bao tan ở ruột trên 3 mẻ độc lập 43

Bảng 3.17:
Đề xuất một số tiêu chuẩn cho pellet aspirin bao tan ở ruột 44




DANH MỤC HINH VẼ

Hình 1.1:
Cấu trúc hóa học của HPMCP55 11
Hình 1.2:
Mối quan hệ của pH và –logk (s-1) của dung dịch aspirin [25] 13
Hình 2.1:

Quy trình bào chế pellet aspirin nhân 18
Hình 3.1:
Đường chuẩn ASA trong môi trường đệm phosphat 6,8 27
Hình 3.2:
Đồ thị biểu thị mối quan hệ giữa diện tich pic và nồng độ SA 30
Hình 3.3:
Đồ thị biểu thị mối quan hệ giữa tỉ lệ tạp SA phân hủy và nồng
độ acid citric trong dung dịch đệm citric pH 3
32
Hình 3.4:
Đồ thị ảnh hưởng của dung môi tới tỉ lệ tạp SA phân hủy 33
Hình 3.5:
Đồ thị ảnh hưởng của chất chống oxy hóa tới tỉ lệ tạp SA phân
hủy
33
Hình 3.6:
Đồ thị giải phóng của pellet nhân với tỉ lệ tá dược dính khác
nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
35
Hình 3.7:
Đồ thị giải phóng của pellet nhân với tỉ lệ tá dược tạo cầu khác
nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
36
Hình 3.8:
Kết quả thử hòa tan của pellet ASA nhân với các tỉ lệ NLS khác
nhau trong môi trường đệm 6,8
37
Hình 3.9:
Kết quả theo dõi độ ổn định của các mẫu trong điều kiện lão hóa 38
Hình 3.10:

Đồ thị giải phóng dược chất của 3 mẻ độc lập 42
Hình 3.11:
Đồ thị biểu thị lượng tạp phân hủy của 3 mẻ ở điều kiện phòng
thí nghiệm
43

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc bao tan ở ruột là dạng thuốc có khả năng hạn chế lượng thuốc giải
phóng tại dạ dày do đó làm giảm kích ứng dạ dày và giảm sự phân hủy của thuốc,
tăng cường tác dụng điều trị. Dạng thuốc bao tan ở ruột đã được áp dụng với nhiều
dược chất khác nhau qua việc lựa chọn màng bao thích hợp. Việc lựa chọn loại
polyme, chất hóa dẻo tương ứng và độ dày màng bao phù hợp sẽ giúp kiểm soát
được sự giải phóng của dược chất tại dạ dày và ruột.
Mặt khác, pellet là một dạng bào chế với kích thước hạt nhỏ, cầu, tương đối
đồng đều thuận lợi để bao tan ở ruột sẽ giảm được dao động sinh khả dụng giữa các
cá thể và tạo điều kiện giải phóng, hấp thu nhanh chóng dược chất tại ruột non so
với dạng viên nén. Khi bào chế dạng pellet bao tan ở ruột sẽ kết hợp được ưu điểm
2 dạng bào chế trên.
Aspirin là một dược chất thuộc nhóm NSAIDs được sử dụng từ những năm
đầu của thế kỷ 20 svới tác dụng là hạ sốt, giảm đau, chống viêm; gần đây có rất
nhiều bằng chứng về tác dụng chống huyết khối, giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim thứ
phát và đột quỵ trên bệnh nhân có tiền sử về bệnh này [13], [33], [39]. Tuy nhiên,
aspirin ít tan trong nước đồng thời rất dễ bị thủy phân, quá trình được xúc tác bởi
nhiệt và ẩm. Đồng thời, aspirin và sản phẩm thủy phân của nó có tính acid mạnh dễ
gây kích ứng đường tiêu hóa. Vì vậy, gần đây, aspirin đã được nghiên cứu lựa chọn
tập trung vào bao tan ở ruột, tuy nhiên chủ yếu vẫn tập trung ở dạng thuốc viên nén
[19], [30] [12] [9], [15], [31] [24]. Các nghiên cứu về pellet aspirin bao tan ở ruột
lại chưa được nghiên cứu và công bố nhiều.

Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet aspirin bao
tan ở ruột” với mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế pellet aspirin có tỉ lệ tạp phân hủy thấp
2. Xây dựng công thức màng bao tan ở ruột cho pellet aspirin
2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về aspirin
1.1.1. Công thức hóa học

 Công thức phân tử: C
9
H
8
O
4
.

Khối lượng phân tử: 180,2.
 Tên khoa học: Acid 2- acetoxybenzoic, acid acetylsalicylic [6].
1.1.2. Tính chất vật lý
 Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh màu trắng, không mùi hoặc gần như
không mùi.
 Khó tan trong nước (3,33mg/ml ở 25
0
C, 10mg/ml ở 37
0
C). Dễ tan trong
ethanol 96%, tan trong ether và cloroform, tan trong nước sôi, dung dịch kiềm và
muối carbonat [27].

 Điểm nóng chảy: 143
0
C [27].
1.1.3. Tính chất hóa học
Aspirin (ASA) có pKa= 3,49 (ở 25
0
C), tính acid yếu [27].
Độ ổn định: ASA ổn định trong không khí khô, dễ bị thủy phân trong môi
trường nước, đặc biệt là trong môi trường kiềm thành acid acetic và acid salicylic
(SA). ASA là dẫn xuất thế phenyl ester, đặc biệt khi có xúc tác của acid mạnh hoặc
kiềm.
Phản ứng:

+ H
2
O
Thủy phân/H
+


+ CH
3
COOH

1.1.4. Đặc tính dược động học
3

Sinh khả dụng đường uống của ASA là 68±3 (%).
Tỉ lệ gắn của ASA với protein huyết tương 49%. Khi tăng urê máu làm giảm
gắn của ASA với protein huyết tương. Độ thanh thải của ASA là 9,3±1,1

(ml/phút/kg) thay đổi ở người cao tuổi và người xơ gan.
Thể tích phân bố của ASA trong cơ thể là 0,15±0,03 lít/kg. Thời gian bán thải
cuả ASA là 0,25±0,03 giờ, thay đổi ở người viêm gan. ASA đào thải qua thận chủ
yếu ở dạng SA tự do và các chất đã qua chuyển hóa ở dạng liên hợp với acid
glucuronic [2], [38].
1.1.5. Tác dụng dược lý
ASA có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm. Liều ASA thường dùng
cho người lớn là 500 mg để giảm đau nhẹ và vừa hoặc để giảm sốt sẽ cho nồng độ
salicylat 30-60 mg/lít huyết tương trong vòng nửa giờ, tồn tại trong vòng 3-4 giờ.
Ðối với bệnh thấp khớp, liều ASA tối đa là 6 g/ngày. Liều ASA trên 1 g không làm
tăng tác dụng giảm đau.
Trong khi được hấp thu qua thành ruột, cũng như khi ở gan và máu, ASA
được thủy phân thành SA, có cùng tác dụng dược lý như ASA. Với liều 500 mg
ASA, nửa đời huyết tương là 20-30 phút với ASA, và 2,5-3 giờ với SA.
ASA ức chế không thuận nghịch cyclooxygenase, do đó ức chế tổng hợp
prostaglandin. Tiểu cầu là tế bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp
cyclooxygenase mới, như vậy ASA ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, cho
tới khi tiểu cầu mới được tạo thành [2], [13], [39].
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng
ASA được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt như
viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa) xương
khớp và viêm đốt sống dạng thấp [2].
Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, ASA được sử dụng trong dự phòng thứ
phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở những người bệnh có tiền sử về những bệnh này
[2], [11].
4

ASA cũng được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng
chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối [2].
Chống chỉ định: Không dùng ASA cho người dị ứng với ASA hoặc NSAIDs,

người có bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt
động, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận
dưới 30 ml/phút và người xơ gan [2].
1.1.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng
- Tác dụng không mong muốn: Thường gặp trên tiêu hóa như buồn nôn, nôn,
khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày ruột. Ngoài ra trên
hệ thần kinh trung ương, da, huyết học, hô hấp,
- Thận trọng: Điều trị đồng thời với các thuốc chống đông máu, hoặc có nguy
cơ chảy máu. Không kết hợp ASA với các thuốc kháng viêm không steroid và
glucocorticoid. Thận trọng khi điều trị cho người suy tim nhẹ, bệnh thận hoặc bệnh
gan, sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu và khi sử dụng ở trẻ em và người cao tuổi
[2].
1.1.8. Các phương pháp định lượng aspirin
1.1.8.1 . Phương pháp chuẩn độ
Có hai phương pháp [1]: Dùng dung dịch Natri hydroxyd 0,5 M để chuẩn độ
trực tiếp hoặc dư để thủy phân chức este của ASA. Sau đó chuẩn độ lượng natri
hydroxyd dư bằng dung dịch acid hydroclorid 0,5M. Song song tiến hành làm một
mẫu trắng.
Phương pháp chuẩn độ với ưu điểm là khá dễ dàng, có thể tiến hành không
cần máy móc, thiết bị đắt tiền. Nhưng hiện nay, phương pháp này ít được áp dụng vì
có thể gây sai số lớn cho phép thử định lượng và không xác định được lượng tạp SA
phân hủy trong mẫu.
1.1.8.1. Phương pháp đo quang
Phương pháp này có thể áp dụng để xác định hàm lượng dược chất trong viên
nén ASA hoặc có thể xác định lượng tạp SA tự do. Zenon Kokot và cộng sự [22] đã
tiến hành đo quang tại 2 bước sóng với λ
max
của ASA là 292nm, của SA là 328nm,
5

sử dụng dung môi là MeCN: acid formic = 99:1, áp dụng phương pháp quang phổ
đạo hàm. Tác giả M. Al-Mudhafar và cộng sự [7] tiến hành thủy phân nhóm ester
của ASA và tạo phức màu tím với thuốc thử sắt (III) clorid, đo quang tại bước sóng
vùng khả kiến là 530nm.
Ngoài ra, có thể đo quang tại bước sóng 265nm để xác định lượng viên nén
ASA với dung dịch thử hòa tan trong đệm acetat pH 4,5. Và sử dụng bước sóng là
280nm khi môi trường thử hòa tan là đệm HCl pH 1,2 [32]. Tác giả Đồng Thị
Hoàng Yến [4] đã tiến hành định lượng ASA với bước sóng 280nm trong môi
trường đệm HCl pH 1,2 và 265nm trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.
Hiện nay các phương pháp đo quang phổ biến, dễ tiến hành nhưng độ tin cậy
không cao đồng thời cũng khó xác định được lượng tạp phân hủy trong mẫu.
1.1.8.2. Phương pháp HPLC
Đây là phương pháp có tính đặc hiệu, tính chính xác và độ tin cậy cao đã
được nhiều tác giả lựa chọn sử dụng trong nghiên cứu về ASA, các nghiên cứu về
chế phẩm và các thử nghiệm in vivo đánh giá các hàm lượng dược chất trong dịch
sinh học. Phương pháp được ứng dụng phổ biến trong xác định đồng thời lượng
ASA và lượng tạp SA phân hủy trong mẫu [10], [32] với ưu điểm là có thể xác định
được khi lượng chất phân hủy dù ở hàm lượng rất nhỏ. Một số hệ sắc ký dùng trong
định lượng ASA và xác định tạp SA được trình bày trong bảng 1.1.


6
Bảng 1.1: Các hệ sắc ký được dùng trong định lượng ASA ở các chế phẩm và trong dịch sinh học
Tác giả Mục đích Điều kiện sắc ký Dung dịch pha mẫu
Suresh
Kumar S. và
cộng sự [23].
Thẩm định phương
pháp định lượng
aspirin và sản phẩm

thủy phân
Cột: C
18
(100 × 4,6 mm, 5μm), phương pháp HPLC
Pha động: Đệm Natri perchlorat (pH 2,5): MeCN: IPA
(85:14:1). Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút
Detector: 275nm
Acid
Orthophosphoric
0,01% : MeCN
(50:50).
Godavariya
D. và cộng
sự [17].
Định lượng
Rosuvastatin canxi và
aspirin trong viên nang

Cột: C18 (250 × 4,6 mm, 5μm), phương pháp HPLC
Pha động: TEA 0,05% pH 4,0: MeCN (50:50)
Tốc độ dòng: 1ml/phút. Detector: 243nm
MeOH và pha động
Abuirjeie M
A và cộng sự
[37].
Định lượng
aspirin,acetaminophen,
caffein, và
d-propoxyphen
Cột: C

8
(250 × 4,1 mm, 6,5μm, phương pháp HPLC
Pha động: Natri acetat 0,01M: methanol (85:15); pH 4,1
Tốc độ dòng: 1,5ml/phút. Detector: 254nm
MeOH
Soo Kyung
Bae và cộng
sự [8] .
Định lượng aspirin và
các sản phẩm chuyển
hóa của nó trong huyết
tương
Cột: C18 (50× 2,0 mm; 3 µm), phương pháp HPLC-MS
Pha động: MeCN: acid formic 0,1% (8:2)
Tốc độ dòng: 0,2 ml/phút

Acid formic 0,5%;
ethylacetat: methyl
ete
(4:1)
7


1.1.9. Phương pháp xác định tạp acid salicylic
 Phương pháp so màu
Nguyên tắc: Phản ứng màu dung dịch ASA với dung dịch muối Sắt (III) tạo
phức màu tím. So sánh màu với dung dịch màu chuẩn biết trước nồng độ [6] [10].
 Phương pháp đo quang
Sử dụng quang phổ đạo hàm cấp hai định lượng đồng thời ASA và SA tại 2
bước sóng là 292nm và 328nm trong dung môi là MeCN: acid formic (99:1) [22].

 Phương pháp HPLC
Hiện nay, phương pháp này được dùng phổ biến ưu điểm là đặc hiệu, chính
xác và có thể định lượng được lượng tạp phân hủy rất nhỏ [10], [32].
1.1.10. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường
Hiện nay trên thị trường aspirin vẫn chủ yếu ở dạng viên nén.
Bảng 1.2: Một số chế phẩm chứa aspirin
Dạng bào chế Biệt dược Hãng sản xuất Hàm lượng
Viên quy ước
Aspirin Vidipha, VN 81mg, 325mg
Norwich
®
Aspirin

Chattem 325mg
Viên bao tan
ở ruột
Aspirin

Domesco, VN
Mediplantex,VN
81mg
Aspirin 100mg Traphaco, VN 100mg
Aspirin pH8
Venrozin
Dược Hậu Giang

500mg
81mg
Halfprin
®

Kramer 162mg
Aspirin Caplets
®
Bayer 325mg
Bột pha hỗn
dịch uống
Aspegic Sanofi, Pháp 1000, 250mg
Viên sủi Aspifa Pharmedic, VN 325mg
Thuốc đạn
Aspirin
Suppositories
*
60,120,200,
300,600mg
8


1.2. Pellet
1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm
Khái niệm: Pellet là những hạt nhỏ hình cầu (đường kính từ 0,25 – 1,5mm),
được bào chế bằng cách liên kết các tiểu phân dược chất rắn bởi các tá dược dính
thích hợp. Pellet thường là bán thành phẩm, dùng đóng nang cứng hay dập viên nén.
Pellet thường được bao màng bảo vệ, kháng dịch vị hay kiểm soát giải phóng [5].
Ưu điểm: Pellet có kích thước nhỏ dễ đi qua môn vị nên không bị giữ quá lâu
trong dạ dày, tạo điều kiện xuống nhanh vị trí hấp thu tối ưu ở ruột non, đồng thời
giảm sự sai khác về sinh khả dụng giữa các cá thể.
- Pellet cầu nhỏ nên có bề mặt tiếp xúc lớn, dưới tác dụng của nhu động dạ
dày, ruột non, pellet được phân bố đều trong đường tiêu hóa, giảm nguy cơ tích tụ
pellet tại một điểm, do đó giảm kích ứng do nồng độ dược chất cao.
- Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang, hay đóng túi dễ

đạt được độ đồng đều về khối lượng, hàm lượng.
- Pellet được bao tan ở ruột làm giảm sự kích ứng ở dạ dày và đường tiêu hóa
trước dạ dày đồng thời nhanh chóng giải phóng dược chất tại nơi hấp thu [5], [16],
[26].
Nhược điểm:
- Quá trình sản xuất pellet phải có thiết bị chuyên dụng đắt tiền, đặc biệt khi ở
quy mô công nghiệp.
- Pellet là sản phẩm trung gian, muốn là thành phẩm phải đóng nang hoặc dập
viên. Độ đồng đều của thành phẩm phụ thuộc vào độ đồng đều khối lượng, hàm
lượng của pellet [5], [16], [26].
1.2.2. Phương pháp bào chế pellet
1.2.2.1. Phương pháp đùn - tạo cầu: gồm các giai đoạn:
 Trộn bột khô: Các nguyên liệu được rây qua rây 180, cân và trộn đều.
 Tạo khối ẩm:
9


- Thêm dung dịch tá dược dính để ủ tạo khối ẩm. Nếu hàm ẩm thấp hơn giới
hạn cần thiết, quá trình vo sẽ tạo ra nhiều bột mịn, pellet không chắc; ngược lại,
pellet sẽ dính vào nhau và dính vào thành thiết bị.
- Thời gian ủ: Là thời gian cần thiết để tá dược dính và dung môi phân bố đều
trong khối bột, đồng thời giúp cho các thành phần tạo cầu trương nở, giúp cho khối
bột có đủ độ dẻo cần thiết [26].
 Đùn:
- Kích thước rây: Kích thước mắt rây quyết định tới kích thước của pellet, kích
thước nhỏ sợi đùn sẽ chắc hơn và ngược lại, sợi đùn thô, các liên kết lỏng lẻo.
- Tốc độ đùn: Ảnh hưởng tới chiều dài và bề mặt sợi đùn, do đó ảnh hưởng tới
hình thức của pellet tạo thành. Ngoài ra nếu tăng tốc độ đùn sẽ làm tăng nhiệt độ
trong thiết bị, do đó ảnh hưởng tới độ ẩm của khối bột và khả năng tạo cầu của
pellet [26].

 Tạo cầu: gồm 4 bước cơ bản sau [26]:
- Làm đứt gãy các sợi đùn thành các đoạn ngắn
- Bào mòn dần các góc và mép của các hạt
- Bồi dần các hạt nhỏ vào các nhân lớn hơn
- Vo các hạt thành các tiểu phân hình cầu
- Thời gian tạo cầu khoảng từ 2- 10 phút
- Các thông số có ý nghĩa trong quá trình đùn tạo cầu [5], [26]:
+ Thời gian tạo cầu: Nếu thời gian nhỏ hơn thời gian tối ưu pellet chưa cầu, có
thể thu được nhiều dùi trống hoặc elip, nhiều bột mịn. Khi tăng thời gian tạo cầu
pellet cầu hơn, chắc hơn nhưng có xu hướng dính vào nhau do ẩm trong pellet di
chuyển ra bề mặt làm pellet dính nhau và dính vào thành thiết bị.
+ Tốc độ tạo cầu: Ảnh hưởng tới độ cầu, kích thước của pellet. Khi tốc độ vo
tăng thì pellet cầu hơn, nhẵn hơn. Nếu tốc độ cao thì thời gian tạo cầu giảm, và
ngược lại. Tốc độ vo tối ưu phụ thuộc vào thiết bị và công thức pellet.
 Làm khô: Sấy trong tủ sấy tĩnh tới hàm ẩm < 5%.
 Rây lấy pellet.
10


1.2.2.2. Phương pháp bồi dần
- Bồi dần bằng bột mịn hoặc bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch. Phương
pháp thường được tiến hành trên nồi bao truyền thống hoặc thiết bị bao tầng sôi.
1.2.2.3. Phun sấy và phun kết tụ
Có 2 cách:
 Bay hơi dung môi của dung dịch chứa dược chất.
 Đông rắn của dung dịch DC và tá dược đang ở trạng thái nóng chảy [5].
1.3. Thuốc bao tan ở ruột
1.3.1. Mục đích chế tạo
- Bảo vệ niêm mạc dạ dày với các thuốc kích ứng đường tiêu hóa.
- Bảo vệ dược chất dễ bị phá hủy bởi các enzym và môi trường dịch vị.

- Làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng tại ruột.
Viên nén ASA bao tan ở ruột làm giảm các kích ứng và tổn thương ở đường
tiêu hóa được so sánh với viên nén không bao [33], [36]. Mức độ tổn thương đường
tiêu hóa khác nhau không đáng kể khi tiến hành so sánh đồng thời với viên giả
dược.
1.3.2. Các thành phần của màng bao tan ở ruột
 Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng
bao. Trong màng bao tan ở ruột thường sử dụng các polyme có độ tan phụ thuộc
vào pH như: Shellac, polyvinyl acetat phtalat (PVAP), hydroxypropyl
methylcellulose phtalat (HPMCP), các polyme acid acrylic như Eudragit L100,
Eudragit S100, Eudragit L30D…[5].
 Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ
mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân
bao. Một số chất hóa dẻo thường được hay sử dụng như: glycerin, polyethylen
glycol (PEG) 200-6000, dibutyl phtalat, triethyl acetat…[5].
 Chất rắn vô cơ: có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao
và tăng độ dày màng bao, giảm lượng polyme cần sử dụng.
 Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, cản sáng.
11


 Dung môi: Có vai trò quan trọng trong quá trình bao, vì chúng là phương tiện
để hình thành lớp màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân tán polyme và các
chất khác để thu được màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Có thể dùng
nước hay dung môi hữu cơ như methanol, ethanol, isopropanol…[5].
1.3.3. Đại cương về HPMCP
1.3.3.1. Vài nét về HPMCP
 Công thức cấu tạo [28]:

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của HPMCP55

 Tên khoa học: 2-hydroxypropyl methylcellulose phthalat
HPMCP là 1 sản phẩm ester hóa của hypromellose với anhydride phthalic .
Có 3 loại thường dùng trong thương mại là HPMCP50, HPMCP55 và HPMCP55S.
HPMCP55 có trọng lượng 78.000 trong đó nhóm hydroxypropoxy chiếm 5-9%,
methoxy chiếm 18-22% và nhóm phthadyl chiếm 27-35% [28].
 Tính chất vật lý, hóa học: Polyme tồn tại dưới dạng bột mịn hoặc hạt, màu
trắng hoặc gần như trắng, không mùi hoặc mùi hơi chua. Rất dễ hút ẩm. Dễ dàng
hòa tan trong hỗn hợp aceton và MeOH hoặc EtOH (1: 1), trong một hỗn hợp của
MeOH và diclorometan (1: 1), EtOH và nước (8:2) và trong kiềm, dịch ruột pH từ 5
trở lên; không tan trong nước. Không bền với tác nhân oxy hóa mạnh, dễ xảy ra sự
nứt vỡ màng bao. Sử dụng lớn hơn 10% TiO
2
làm giảm tính đàn hồi và sức đề
kháng với dịch dạ dày. Có thể khắc phục khả năng nứt vỡ màng bao bằng cách lựa
chọn chất hóa dẻo và tỉ lệ phù hợp [28].
 Độ nhớt phụ thuộc vào nồng độ, dung môi và nhiệt độ.
 Sử dụng: Ở nồng độ từ 5-10% được sử dụng làm bao tan ở ruột cho viên nén
và pellet. Có thể sử dụng một mình hoặc bổ sung một lượng chất hóa dẻo để tránh
nứt vỡ màng phim. Vì đặc tính không mùi vị và không tan trong nước bọt nên
12


HPMCP có thể sử dụng làm màng bao phim để che dấu mùi vị khó chịu của DC
[28].
1.3.3.2. Các nghiên cứu sử dụng HPMCP làm màng bao tan ở ruột
Với viên nén aspirin:
V.Kalvimoorthi và cộng sự [20] đã nghiên cứu màng bao tan ở ruột sử dụng
Drug coat N-100 và HPMCP với các tỉ lệ 10:0, 8:2, 6:4, 5:5, 2:8 và 0:10 trong dung
môi là IPA: Aceton (1:1) với chất hóa dẻo DBP chiếm 16,78% so với polyme. Kết
quả cho thấy rằng công thức màng bao không tương kỵ với dược chất; đồng thời,

các màng bao đều bền vững trong môi trường acid. Tuy nhiên, ở tỉ lệ 5:5 thì đảm
bảo được sự giải phóng DC ≥80% trong 45 phút thử trong môi trường đệm phosphat
6,8.
Stuart C. Porter và cộng sự [14] đã nghiên cứu sử dụng màng bao là PVAP
kết hợp với chất hóa dẻo là PEG 3350 hoặc PEG 8000 và natri alginat, chất chống
dính và chất màu, trong đó PVAP 70- 85% tổng khối lượng chất rắn. Nồng độ của
PVAP trong hỗn dịch bao là 20-40%, đồng thời bổ sung amoni hydroxyd, natri
carbonat hoặc natri bicarbonat lượng từ 4-8ml/100mg bột bao hạn chế được hiện
tượng dính viên hay tắc súng phun trong khi bao vì giúp cải thiện nhiệt độ đông rắn
của hỗn dịch bao. Natri alginat có vai trò tăng độ nhớt làm cho PVAP tăng bám
dính vào bề mặt viên, đồng thời nó không tan trong pH thấp sẽ giúp màng bao
kháng acid tốt hơn. Nghiên cứu về màng bao này có ưu điểm là hỗn hợp bột bao có
thể chuẩn bị trước và chỉ dùng môi trường là nước để pha hỗn dịch bao, hạn chế
được độc tính khi sử dụng các dung môi hữu cơ.
Với viên nén khác:
Il Hyuk Kim và cộng sự [21] đã nghiên cứu cải thiện độ tan của HPMCP
trong nước bằng cách tạo ra các tiểu phân HPMCP nano theo phương pháp trung
hòa HPMCP bằng amoni hydroxyd trong môi trường nước duy trì trong 60
0
C/6h, sử
dụng nhựa resin để trao đổi ion. Phương trình trao đổi ion như sau:
COO
-
NH
4
+
(Aqueous HPMCP) + H
+
(Ion exchange resin) - COOH
13

Dung dịch HPMCP trong nước ổn định được khi 32-46% nhóm carboxylic
của HPMCP được trung hòa. Nếu tỉ lệ trung hòa lớn hơn 46% thì HPMCP kích
thước rất nhỏ, tan hoàn toàn trong nước, song không ổn định vì dễ kết tụ lại với
nhau; nhưng nếu tỉ lệ trung hòa nhóm carboxylic dưới 32% thì kích thước tiểu phân
HPMCP lại tăng lên đáng kể. Nghiên cứu sử dụng màng bao HPMCP nano kết hợp
với chất hóa dẻo là PEG 6000 (10% so với polyme) pha trong môi trường nước với
tổng chất rắn trong màng bao là 7% đã đảm bảo tính kháng acid của màng bao.
Nhận xét: Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu sử dụng HPMCP làm polyme
làm màng bao tan ở ruột, song tại phòng thí nghiệm chưa có đủ hóa chất và phương
tiện để áp dụng đồng thời chỉ dừng lại ở việc xây dựng sơ bộ công thức màng bao
về nồng độ polyme, loại và tỉ lệ chất hóa dẻo, tỉ lệ TiO
2
, nên chưa áp dụng theo
các phương pháp ở trên.
1.4. Các nghiên cứu về aspirin
1.4.1. Các nghiên cứu về độ ổn định của aspirin
ASA là một phenyl ester, dễ bị thủy phân trong môi trường nước với xúc tác
acid hoặc kiềm.

Hình 1.2: Mối quan hệ của pH và –logk (s
-1
) của dung dịch aspirin [25]
Từ đồ thị trên ta nhận thấy rằng pH để giảm sự thủy phân của ASA khoảng
pH 3. Để tạo ra dung dịch có pH ổn định, ta có thể sử dụng các dung dịch đệm.
Nicole Wyttenbach và cộng sự [35] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tá
dược đến sự ổn định của ASA cho thấy HPMC giúp ổn định hơn so với PVP K30.
M. Landı´n, M. J. Fontao và R. Martı´nez-Pacheco [24] đã chứng minh
trehalose dehydrat và mannitol cải thiện đáng kể khả năng ổn định của viên nén

14


aspirin có chứa Đicalci phosphat đihydrat và ASA trong nước bởi vì chúng làm
giảm hằng số điện môi của nước, giảm quá trình thủy phân của ASA.
C. W. Whitworth và A. F. asker [34] nghiên cứu độ ổn định của aspirin trong
các polyglycerol este bằng việc xác định phần trăm AS trong hỗn dịch ASA và
polyglycerol este. Nghiên cứu được tiến hành ở 3 nhiệt độ là 4
0
C, 26
0
C và 45
0
C.
Theo các tác giả, nhiệt độ càng cao thì độ phân hủy của ASA càng lớn.
Charles R.Cunningham và cộng sự [12] đã nghiên cứu việc sử dụng kết hợp
MCC và Starch 1500 đảm bảo độ bền cơ học cho viên chịu được ứng suất cơ học
của màng phim đồng thời tăng độ ổn định của viên nén ASA.
1.4.2. Các nghiên cứu về chế phẩm aspirin bao tan ở ruột
Tác giả Đồng Thị Hoàng Yến [4] nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet
ASA bao tan ở ruột bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao, tiến hành đồng thời
vừa rắc bột vừa phun tá dược dính và sấy khô với tỉ lệ các thành phần trong bột kép
là ASA 80%; MCC PH 101 15%; và lactose 5% sử dụng tá dược dính là PVP K30
hoặc HPMC trong nước vừa đủ. Kết quả cho thấy khi sử dụng HPMC thì cho pellet
có tính kháng acid tốt hơn khi dùng PVP K30. Tác giả nghiên cứu công thức màng
bao tan ở ruột sử dụng polyme là Eudragit L100 24g, DBP 2g, Talc 2g, TiO
2
2g
được pha trong 380ml cồn 96% bao cho 100g pellet. Tuy nhiên, trong nghiên cứu
của tác giả sử dụng phương pháp sử dụng nồi bao; đồng thời, quá trình bào chế mất

nhiều thời gian cũng như chưa có phương pháp xác định được lượng tạp phân hủy
trong mẫu pellet.
Raja Subburayalu và cộng sự [31] đã nghiên cứu độ ổn định của viên nén
ASA trước khi bao và sau khi bao tan ở ruột nhận thấy rằng ở một tỉ lệ nhất định
acid yếu như acid alginic từ 8- 10mg/ viên làm giảm khả năng thủy phân trong điều
kiện thử lão hóa cấp tốc ở 40
0
C±2, 75%±5 RH trong thời gian 3 tháng. Nghiên cứu
sử dụng màng bao Opadry AMB white 80W50612 hòa tan trong IPA hoặc methyl
clorid ở nồng độ 10% với độ dày màng bao khoảng 7%.
S. G. Sudke1 và D. M. Sakarakar [29] đã nghiên cứu tạo pellet ASA bằng
phương pháp đùn tạo cầu với tỉ lệ ASA 20%, sử dụng tá dược dính là PVP K30 3%
15


được pha dung dịch 5% trong IPA, tá dược tạo cầu là MCC PH 101 50% và tá dược
độn lactose 27%. Tốc độ vo là 900 vòng/phút trong 5 phút. Tác giả nghiên cứu
màng bao tan ở ruột theo phương pháp bao màng nóng chảy, sử dụng acid stearic
(SA) hoặc acid palmitic (PA) ở các tỉ lệ là 5; 7,5; 10% về khối lượng. Độ dày màng
bao 5% là phù hợp cho quá trình giải phóng dược chất. Ưu điểm của phương pháp
này là dễ dàng, kinh tế và an toàn, ít độc.

16


CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Pellet ASA bao tan ở ruột
2.2. Nguyên liệu, thiết bị
2.2.1. Nguyên liệu

Nguyên liệu dùng trong bào chế và kiểm nghiệm pellet ASA bao tan ở ruột được
liệt kê ở bảng 2.1 và 2.2.
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Aspirin Trung Quốc TCCS
2 Lactose monohydrate USA USP
3 Aerosil Trung Quốc TCCS
4 Sodium laurylsulfat (SLS) Trung Quốc TCCS
5 Microcrystalline cellulose (MCC) PH 101 Trung Quốc TCCS
6 Acid citric monohyrat Trung Quốc TCCS
7
Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)
E6
Colorcon USP
8 Polyvinyl pyrolidon (PVP) K30 Trung Quốc TCCS
9
Hydroxypropylmethyl cellulose phtalat
(HPMCP) 55
Colorcon USP
10 Dibutyl phtalat (DBP) Trung Quốc TCCS
11 Propylethylen glycol (PEG) 6000 Trung Quốc TCCS
12 Talc Trung Quốc TCCS
13 Titan oxyd (TiO
2
) Trung Quốc TCCS
14 Nhân đường suclets (710/850) Colorcon USP
15 Ethanol 96% Việt Nam TCCS
16 Nước tinh khiết Việt Nam TSCS