Nghiên cưu bào chế hệ phân tán rắn felodipin theo phương pháp phun sấy

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



VŨ THU LỘC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN
TÁN RẮN FELODIPIN THEO
PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ




HÀ NỘI - 2014

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

*******

VŨ THU LỘC




NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN
TÁN RẮN FELODIPIN THEO
PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công Nghiệp Dược


HÀ NỘI - 2014



LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện

khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ
môn Công nghiệp đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2014
Vũ Thu Lộc














MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 7

DANH MỤC CÁC BẢNG 8
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 9

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1.Felodipin 2
1.1.1.Công thức: 2
1.1.2.Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm 2
1.1.3.Dược động học 3
1.1.4.Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều dùng 3
1.1.5.Một số biệt dược chứa felodipin có mặt trên thị trường 4
1.2.Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan 4
1.3.Hệ phân tán rắn 4
1.3.1.Định nghĩa 4
1.3.2.Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 5
1.3.3.Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn 6
1.3.4.Ưu, nhược điểm hệ phân tán rắn 6
1.3.5.Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn 7
1.3.6.Các chất mang thường dùng trong hệ phân tán rắn 8
1.4.Phun sấy 8
1.4.1.Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy 8
1.4.2.Quá trình phun sấy 9
1.4.3.Ứng dụng của phun sấy 11
1.5. Các nghiên cứu về hệ phân tán rắn của felodipin 12
1.6. Các nghiên cứu về phun sấy hệ phân tán rắn………………………… 14
Chương 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
16




2.1. Nguyên liệu và thiết bị 16
2.1.1.Nguyên liệu 16

2.1.2.Thiết bị 16
2.2.Nội dung nghiên cứu 17
2.3.Phương pháp thực nghiệm 17
2.3.1.Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn felodipin 17
2.3.2.Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lí 17
2.3.3.Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng HPTR felodipin 18
2.3.4.Các phương pháp khác: 22
2.3.5. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế
HPTR felodipin 23

Chương III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán
rắn 24

3.1.1. Phương pháp định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn và trong dịch
thử hòa tan các mẫu thử chứa felodipin bằng phương pháp đo quang: 24

3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin trong đánh giá độ tan của felodipin
nguyên liệu và trong hệ phân tán rắn: 25

3.2. Nghiên cứu bào chế HPTR của FDP với các chất mang khác nhau: PVP
K30 và HPMC E5 LV. 26

3.2.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 26
3.2.2. Hệ phân tán rắn với chất mang HPMC E5 LV 27
3.3. Nghiên cứu bào chế HPTR của FDP kết hợp với nhiều chất mang 28
3.3.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 kết hợp với Poloxamer: 28
3.3.2. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 kết hợp với Poloxamer . 30
3.3.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 kết hợp với PVP K30 31
3.3.4. Hệ phân tán rắn có sự phối hợp của 3 chất mang PVP K30, HPMC E5,

PLX 33




3.4. Đánh giá một số chỉ tiêu khác của HPTR và xây dựng công thức cơ bản
34

3.4.1. So sánh khả năng hòa tan của FDP từ HPTR và từ hỗn hợp vật lý 34
3.4.2. Đánh giá khả năng cải thiện độ tan của HPTR trong dung dịch PLX
1% trong nước 35

3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mannitol trong công thức 35
3.4.4. Xây dựng công thức cơ bản 37
3.5. Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế HPTR 37
3.5.1. Quy hoạch thực nghiệm 37
3.5.2. Phân tích kết quả thực nghiệm 38
3.5.3. Lựa chọn công thức tối ưu để bào chế HPTR 40
3.6. Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của HPTR bào chế theo công thức tối
ưu 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

BP
:
Dược điển Anh (Bristish pharmacopoeia)
DĐVN
:
Dược điển Việt Nam
DSC
:
Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry)
FDP
:
Felodipin
HHVL
:
Hỗn hợp vật lý
HPMC
:
Hydroxypropylmethylcellulose
Kl/kl
:
Khối lượng/ khối lượng
HPTR
:
Hệ phân tán rắn

NaLS
:
Natri laurylsulfat
PEG
:
Polyethylenglycol
PLX
:
Poloxamer
PVP
:
Polyvinylpyrolidon
SEM
:
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope)
USP
:
Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia)
v/p/p
:
Vòng/phút/phút

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 1.1
Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường
4
Bảng 1.2
Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất
4
Bảng 2.1
Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
16
Bảng 2.2
Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
16
Bảng 3.1
Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,5 nm
24
Bảng 3.2
Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,5 nm
25
Bảng 3.3
Các công thức với nồng độ PVP K30
26
Bảng 3.4
% FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30

26
Bảng 3.5
Các công thức với tỷ lệ HPMC E5 LV khác nhau
27
Bảng 3.6
% FDP hòa tan từ HPTR với chất mang HPMC E5
27
Bảng 3.7
Các công thức với tỷ lệ chất mang khác nhau
29
Bảng 3.8
% FDP hòa tan từ HPTR với chất mang
29
Bảng 3.9
HPTR có chất mang HPMC E5 với các tỷ lệ PLX khác nhau
30
Bảng 3.10
% FDP hòa tan từ HPTR với chất mang là HPMC E5 và PLX
31
Bảng 3.11
HPTR có chất mang là PVP K30 kết hợp với HPMC E5
32
Bảng 3.12
% FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30 và HPMC E5
32
Bảng 3.13
HPTR có sự phối hợp của 3 chất mang
33
Bảng 3.14
% FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30, HPMC E5, PLX

33
Bảng 3.15
Mức độ và tốc độ hòa tan của FDP từ HPTR và HHVL
34
Bảng 3.16
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR ở công thức CT7
trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
35
Bảng 3.17
Các công thức với nồng độ Mannitol khác nhau
36
Bảng 3.18
Phần trăm FDP hòa tan từ HPTR
36
Bảng 3.19
Ký hiệu và các mức của biến độc lập
37
Bảng 3.20
Ký hiệu và các mức của biến phụ thuộc
38
Bảng 3.21
Thiết kế thí nghiệm và % FDP hòa tan từ HPTR thực nghiệm
38
Bảng 3.22
Hệ số phương trình hồi quy
39
Bảng 3.23
Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu
41
Bảng 3.24

Phần trăm FDP hòa tan từ HPTR trong môi trường phosphate
pH=6,5
43
Bảng 3.25
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR ở CT tối ưu trong
dung dịch poloxamer 1% trong nước
43






DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang
Hình 3.1
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV
và nồng độ felodipin ban đầu trong dung dịch NaLS 1%
trong đệm phosphate pH=6,5
24
Hình 3.2
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV
và nồng độ felodipin trong dung dịch poloxamer 1%
25
Hình 3.3
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất
mang PVP K30
26
Hình 3.4

Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất
mang PVP K30
28
Hình 3.5
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất
mang PVP K30 và poloxamer
29
Hình 3.6
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất
mang HPMC E5 và poloxamer
31
Hình 3.7
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất
mang PVP K30 và HPMC E5
32
Hình 3.8
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất
mang HPMC E5, PVP K30, PLX
33
Hình 3.9
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP trong HPTR và trong
HHVL
34
Hình 3.10
Đồ thị giải phóng FDP từ HPTR trong môi trường đệm
phosphat pH=6,5
36
Hình 3.11
Mẫu không chứa mannitol
37

Hình 3.12
Mẫu chứa mannitol
37
Hình 3.13
Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của FDP và PLX đến độ tan và độ
hòa tan của FDP trong HPTR
39
Hình 3.14
Hình dạng tiểu phân của mẫu tối ưu
41
Hình 3.15
Đồ thị phân tích nhiệt vi sai
41
Hình 3.16
Phổ nhiễu xạ tia X
42
Hình 3.17
Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng FDP trong HPTR
trong đệm phosphate pH=6,5
43
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh trên
toàn thế giới. Tại Việt Nam, tần suất người bị mắc tăng huyết áp ngày càng gia
tăng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy cứ 100 người trưởng thành thì có 25 người
bị tăng huyết áp. Khi tăng huyết áp nếu không được điều trị đúng và đầy đủ sẽ có
rất nhiều biến chứng nặng nề như suy tim, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não,
suy thận,…Trong nhiều trường hợp có thể gây tử vong hoặc để lại các di chứng ảnh
hưởng tới sức khỏe, sức lao động của người bệnh và trở thành gánh nặng cho gia

đình, xã hội. Do đó điều trị tăng huyết áp trở thành nhu cầu thường xuyên và lâu dài
của người bệnh. Felodipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm
dihydropyridin. Thuốc có khả năng thấm tốt nhưng kém tan trong nước nên sinh
khả dụng đường uống thấp chỉ 16%. Để cải thiện và nâng cao sinh khả dụng của các
thuốc, cần phải làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của chúng trước khi đưa vào
dạng thuốc. Tạo hệ phân tán rắn bằng phương pháp phun sấy là một biện pháp khá
phổ biến để cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất, do đó cải thiện sinh khả
dụng của thuốc. Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến hành:
“Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin theo phương pháp phun
sấy”
Với mục tiêu chính như sau:
- Nghiên cứu được sự ảnh hưởng của một số chất mang đến độ hòa tan của
felodipin trong hệ phân tán rắn được bào chế bằng phương pháp phun sấy, từ đó xây
dựng công thức cơ bản
- Quy hoạch thực nghiệm và lựa chọn công thức tối ưu để bào chế hệ phân tán
rắn felodipin.



2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.Felodipin
1.1.1.Công thức:
Công thức hóa học
[26]
Công thức phân tử: C
18
H
19

Cl
2
NO
4
.
Phân tử lượng: 384,26 đvC.
Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [10], [26] [32].
1.1.2.Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm
- Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt [10], nhiệt độ nóng chảy 145°C [26].
- Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol khan, methanol và
dichloromethane [10].
- Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng,
tránh ánh sáng.
- Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238
nm và 361 nm trong đó A361 / A238 = 0,34 – 0,36 [10].
- Định lượng:
+ Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử của felodipin, chuẩn độ với dung dịch
ceri sulfat 0,1 M, chỉ thị feroin sulfat [10].
+ Phương pháp HPLC với detector UV bước sóng 254 nm, pha động gồm dung
dịch đệm phosphat: acetonitril: methanol= 40:40:20, cột C18-4,6 mm x 15 cm nhồi
pha tĩnh 5 μm với tốc độ dòng 1,0 ml/ phút [32].


H
N
O
C
H
3

H
3
CO
O
CH
3
H
3
C
O
Cl
Cl
3

1.1.3.Dược động học
- Hấp thu: felodipin hấp thu gần như hoàn toàn tại đường tiêu hóa sau khi uống
và đạt nồng độ cực đại sau 3-5h.
- Phân bố: liên kết với protein huyết tương chủ yếu là albumin lên đến 99%.
- Chuyển hóa và thải trừ: chuyển hóa qua ruột và chuyển hóa bước 1 ở gan thành
dạng không còn hoạt tính thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng mất hoạt tính
khoảng 70% liều dùng. Trong nước tiểu có không quá 0,5% liều dùng được thải trừ
dưới dạng còn hoạt tính. Phần còn lại được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải từ
11h đến 16h [2], [3], [4], [30].
1.1.4.Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều dùng
1.1.4.1.Tác dụng và cơ chế tác dụng
Felodipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc gây hạ
huyết áp do làm giãn mạch ngoại vi. Thuốc tác dụng theo cơ chế ức chế vận chuyển
ion Ca
++
vào trong lòng tế bào cơ trơn mạch máu gây giãn cơ và giảm sức cản ngoại

vi [4].
1.1.4.2.Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng
- Chỉ định: Bệnh tăng huyết áp; điều trị dự phòng đau thắt ngực ổn định [4].
- Chống chỉ định: quá mẫn với dihydropyridin, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt
ngực không ổn định, suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được trừ khi suy tim đã
được ổn định hoặc đã kiểm soát [4].
- Liều dùng và cách dùng [4]:
+ Tăng huyết áp: liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày, uống 1 lần. Tùy theo
đáp ứng bệnh nhân, có thể giảm liều tới 2,5 mg/ngày hoặc tăng liều lên 10 mg/ngày.
Liều duy trì là 2,5 mg/ngày, uống 1 lần vào buổi sáng.
+ Dự phòng cơn đau thắt ngực ổn định: liều dùng là 10 mg/ngày uống 1 lần.

4

1.1.5.Một số biệt dược chứa felodipin có mặt trên thị trường
Bảng 1.1: Một số biệt dược chứa felodipin có mặt trên thị trường
Tên biệt dược
Dạng thuốc
Hàm lượng FDP
Nhà sản xuất
Plendil
Viên nén giải phóng
kéo dài (GPKD)
2,5 mg
5,0 mg
AstraZeneca
Felodipin Stada®
5mg retard
Viên nén GPKD 5,0 mg Stada - VN
Logimax Viên nén GPKD

5,0 mg felodipin /
47,5mg metoprolol
succinat
AstraZeneca
Felutam
Viên nén GPKD
5,0 mg
Vellpharm VN
Enfelo-5
Viên nén GPKD
5,0 mg
Aegis., Ltd
Felodil ER Viên nén GPKD 5,0 mg
Korea United
Pharm Inc
1.2.Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan
Bảng 1.2: Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất
Biện pháp vật lý
Biện pháp hóa học
Biện pháp khác
- Làm giảm kích thước tiểu phân
- Thay đổi trạng thái kết tinh
- Hệ phân tán rắn
- Tạo phức chất
- Sử dụng chất diện hoạt
- Thay đổi pH môi
trường
- Sử dụng dạng muối dễ
tan
- Sử dụng đồng kết

tủa
- Phương pháp đồng
dung môi
1.3.Hệ phân tán rắn
1.3.1.Định nghĩa
Hệ phân tán rắn là một hệ rắn trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán
trong một hay nhiều chất mang trơ về mặt tác dụng dược lý, được điều chế bằng
phương pháp thích hợp [8].
Hệ phân tán rắn vừa cải thiện độ tan, vừa tăng diện tích bề mặt dược chất tiếp
xúc với môi trường sau khi chất mang được hòa tan. Do đó tốc độ giải phóng và hòa
5

tan dược chất cũng được tăng lên rất nhiều, sinh khả dụng của thuốc được cải thiện
một cách đáng kể và do đó liều dùng cũng có thể giảm đi [8].
1.3.2.Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn
HPTR có thể được chế tạo bằng các phương pháp sau đây [8], [14], [27], [29]
1.3.2.1.Phương pháp dung môi
Phương pháp này gồm hai bước cơ bản là điều chế một dung dịch có chứa cả
chất mang và dược chất, bước tiếp theo là loại dung môi bằng các phương pháp
thích hợp.
Ứng dụng: điều chế HPTR của chất mang và dược chất không bền với nhiệt và
chọn được một dung môi hay hỗn hợp dung môi có thể hòa tan được cả chất mang
và dược chất.
Dung môi sử dụng: chloroform, dicloromethan, ethanol hoặc hỗn hợp các loại
dung môi này.
Biện pháp sử dụng để bốc hơi dung môi này:
+ Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng kết hợp với thổi khí làm cho dung môi bay
hơi nhanh hơn, cũng có thể bốc hơi dung môi trên nồi cách thủy, sau đó làm khô
trong bình hút ẩm.
+ Bốc hơi dung môi với áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc là tủ sấy chân

không ở nhiệt độ thấp.
+ Loại dung môi bằng phương pháp đông khô với các điều kiện đông khô thích
hợp.
+ Loại dung môi bằng phương pháp phun sấy ở nhiệt độ thích hợp. HPTR thu
được là các hạt nên rất thuận lợi khi ứng dụng dạng thuốc viên mà không cần xay
nghiền để tạo hạt.
+ Loại dung môi bằng phương pháp sục khí tới hạn: với phương pháp này, dung
môi được loại đi bằng cách sục khí vào dung dịch ở điều kiện nhiệt độ áp suất khác
nhau. Loại khí, thu được một đồng kết tủa, nghiền rây thu được HPTR.


6

1.3.2.2.Phương pháp đun chảy
Phương pháp: phối hợp dược chất vào các chất mang thân nước theo các tỷ lệ
thích hợp bằng cách đun chảy. Làm lạnh nhanh, sản phẩm thu được nghiền nhỏ, rây
lấy kích thước thích hợp.
Áp dụng: dược chất không bị phân hủy bởi nhiệt và sử dụng chất mang trơ thân
nước có nhiệt độ nóng chảy thấp.
1.3.2.3.Phương pháp đùn nóng chảy
Về nguyên tắc phương pháp này giống phương pháp đun chảy tuy nhiên dược
chất được phân tán vào chất mang nhờ 1 máy đùn. So với phương pháp đun chảy thì
phương pháp này làm cho dược chất dễ dàng phân tán vào chất mang hơn.
1.3.2.4.Phương pháp nghiền
Phương pháp: nghiền hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu
chất lỏng thích hợp trong 1 thời gian dài bằng chày cối hoặc máy nghiền để thu
được khối nhão. Làm khô khối bột nhão, nghiền và rây thu được hạt có kích thước
thích hợp.
Áp dụng: Khi không thể dun chảy hay không chọn được dung môi để hòa tan
dược chất và chất mang.

1.3.3.Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn
- Hỗn hợp eutectic đơn giản
- Dung dịch rắn
- Dung dịch và hỗn dịch thủy tinh [27], [29].
1.3.4.Ưu, nhược điểm hệ phân tán rắn
1.1.1.1. Ưu điểm hệ phân tán rắn
- Cải thiện độ hòa tan của dược chất rắn do đó làm tăng sinh khả dụng của dược
chất. Nhờ làm giảm kích thước tiểu phân phân tử tới mức tối thiểu và do có chất
hoạt động bề mặt làm tăng khả năng thấm và hòa tan của hoạt chất.
- Sự bao quanh của chất mang xung quanh dược chất giúp ổn định dược chất [23].


7

1.1.1.2. Nhược điểm hệ phân tán rắn
- Độ ổn định: quá trình phân tách pha và kết tinh lại làm cho HPTR kém ổn định
về mặt vật lí. Quá trình này có thể làm giảm khả năng giải phóng dược chất của
HPTR.
- Các tính chất lí hóa của hệ phụ thuộc nhiều yếu tố: với phương pháp đun chảy,
nhiệt độ đun nóng, thời gian đun nóng, phương pháp làm lạnh, phương pháp và
cách thức tạo thành bột từ HPTR đều có thể ảnh hưởng tới HPTR. Đối với phương
pháp sử dụng dung môi, tỉ lệ dược chất /dung môi hoặc dược chất /chất mang, kĩ
thuật bay hơi dung môi ảnh hưởng đáng kể đến tính chất lí hóa của hệ.
- Phát triển dạng bào chế: các tiểu phân của HPTR nhẹ, dễ dính sẽ gây khó khăn
trong quá trình nghiền, rây trộn, dập viên. Nhược điểm này có thể làm giảm khả
năng đưa các dược chất phân bố trong HPTR vào 1 dạng bào chế thích hợp [9].
1.3.5.Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn
HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo cơ chế sau [8], [29]:
- Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược chất.
Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém nhưng khi tồn tại ở dạng vô định hình thì

độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh
thể.
- Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của chất
mang thân nước, đặc biệt là khi trong HPTR có chất diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Do tạo phức dễ tan.
- Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức
độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Sự
giảm kích thước tiểu phân dược chất trong HPTR ưu việt hơn nhiều so với bột siêu
mịn, do không có sự kết tụ của các tiểu phân mịn với nhau dưới tác động của lực
Val der Waals do có mặt chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện
tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan.

8

1.3.6.Các chất mang thường dùng trong hệ phân tán rắn
- PVP: là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 2500
đến 3000000. PVP có nhiều loại: PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90, chỉ số
K biểu thị khối lượng trung bình của PVP. Hệ số K càng cao thì độ nhớt càng tăng
trong khi khả năng tan trong nước càng giảm. Các PVP có điểm chảy cao (275
0
C)
bị phân hủy ở nhiệt độ cao nhưng dễ tan trong nước và nhiều dung môi hữu cơ nên
các HPTR thường được bào chế bằng phương pháp dung môi. PVP có khả năng hòa
tan nhiều dược chất tạo ra dung dịch rắn, nhưng PVP có nhược điểm hút ẩm mạnh
[8].
- Các dẫn xuất của cellulose: Các dẫn xuất của cellulose như: methylcellulose
(MC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC),
cellulose acetatphthalat (CAP) có khả năng cải thiện độ tan của các dược chất ít tan
ngay với tỷ lệ chất mang thấp trong hệ, tạo khả năng ứng dụng thực tế cao hơn khi

đưa HPTR vào dạng thuốc viên nén hay viên nang [8].
- Chất diện hoạt: Các chất diện hoạt ít khi dùng một mình làm chất mang trong
HPTR mà thường được dùng phối hợp với các chất mang khác [8]. Poloxamer là
một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ
hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer
là tên gọi chung của một nhóm các đồng polyme của propylen oxid và ethylen oxid,
phân tử có đầu kị nước là polypropylenoxid và phần thân nước là polyethyleneoxid.
Các poloxamer có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong
phân tử. Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600,
trong đó polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là
polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23
[5], [27].
1.4.Phun sấy
1.4.1.Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy
1.4.1.1. Ưu điểm
- Quá trình phun sấy là một quá trình liên tục.
9

- Các tính chất vật lí của sản phẩm (như hình dạng kích thước, độ ẩm và độ trơn
chảy) có thể kiểm soát thông qua việc lựa chọn máy móc và các thao tác của quá
trình.
- Quá trình phun sấy thực tế gần như tức thì vì phần lớn sự bay hơi xảy ra trong
một thời gian rất ngắn. Do đó nó phù hợp với các sản phẩm nhạy cảm với nhiệt.
- Hạn chế nhiễm tạp vào sản phẩm do ăn mòn thiết bị vì sự tiếp xúc giữa thiết bị
và nguyên liệu là nhỏ nhất so với các phương pháp tạo hạt khác [12].
1.4.1.2. Nhược điểm
Như tất cả các quá trình nghiền khác, phun sấy cũng có những hạn chế:
- Không phù hợp cho bào chế các hạt với kích thước lớn hơn 200µm.
- Hiệu quả sử dụng nhiệt thấp vì khí thải ra có chứa nhiệt, nhiệt này yêu cầu phải
có một máy chuyển đổi nhiệt thay thế để loại bỏ [12].

1.4.2.Quá trình phun sấy
Quá trình phun sấy gồm 3 giai đoạn cơ bản [12]:
- Giai đoạn thứ nhất: sự phân tán dung dịch thành tiểu phân mù.
- Giai đoạn thứ hai: phun dung dịch thành tiểu phân đồng thời với một dòng khí
nóng, tiểu phân tiếp xúc với khí nóng và có sự bốc hơi dung môi.
- Giai đoạn thứ ba: tách tiểu phân rắn từ dòng khí và tập trung các hạt này trong
các phòng chứa.
1.4.1.3. Phân tán tạo các tiểu phân mù
Quá trình phân tán chất lỏng thành các tiểu phân sử dụng các dạng năng lượng như
li tâm, áp lực, điện, cơ học phụ thuộc vào từng loại súng phun [12].
Dạng phun và thiết kế:
- Súng phun li tâm: chất lỏng được cấp vào gần trục của đĩa, đĩa quay với tốc độ
rất cao (5000-25000 vòng/phút). Do tác dụng của lực li tâm, chất lỏng bị văng ra
thành màng mỏng quanh đĩa vào môi trường tác nhân sấy với vận tốc rất lớn. Do có
lực ma sát của tác nhân sấy mà chất lỏng bị xé thành các hạt nhỏ li ti. Kích thước
trung bình của hạt tạo thành tỉ lệ nghịch với tốc độ quay của đĩa và tỉ lệ thuận với
lượng dung dịch và độ nhớt của chúng [12].
10

- Súng phun động năng: quá trình phân tán được tạo ra do tương tác giữa chất lỏng
với khí nén có tốc độ cao ở đầu súng phun. Khí nén đòi hỏi phải có áp lực lớn từ
200-300 kPa. Kích thước các hạt phụ thuộc tỉ lệ giữa dòng khí nén và dịch phun. Ưu
điểm chính của dạng phun này là dung dịch có vận tốc tương đối thấp khi nó thoát
ra khỏi vòi phun, vì thế, các hạt chỉ cần chuyển động một khoảng cách ngắn để làm
khô. Do đó thích hợp với máy phun sấy có kích thước buồng sấy nhỏ [12].
- Súng phun áp lực: dung dịch đầu vào được nén bởi một máy bơm và đẩy qua vòi
phun với tốc độ cao và phân chia thành các hạt nhỏ như yêu cầu. Hạt được tạo ra
bằng súng phun áp lực thường ít đồng nhất hơn và thô hơn so với các hạt được tạo
ra bởi súng phun li tâm. Kích thước tiểu phân tạo thành tỉ lệ thuận với tốc độ cấp
dịch và tỉ lệ nghịch với áp suất nén. Súng phun áp lực thường được sử dụng để bào

chế các hạt có kích thước thô (kích thước trung bình từ 120-300µm) với độ trơn
chảy tốt [12].
1.4.1.4. Tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy và sự bay hơi
Trong buồng sấy, quá trình phun dịch xảy ra đồng thời với việc cấp khí nóng để sự
bay hơi diễn ra đồng thời trên bề mặt của tất cả các giọt [12].
∗ Sự tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy
Cách tiếp xúc giữa các tiểu phân mù với khí sấy thể hiện ở sự di chuyển tương đối
của các tiểu phân với dòng khí [12]:
- Chuyển động cùng chiều: vật sấy và dòng khí qua máy phun sấy chuyển động
cùng một hướng. Kiểu thiết kế này được sử dụng rộng rãi do có nhiều ưu điểm: sấy
ở nhiệt độ cao mà sản phẩm không bị quá nhiệt vì tốc độ bay hơi lớn, thời gian sấy
nhanh và sản phảm khô đi ra lại tiếp xúc với dòng khí nhiệt độ thấp hơn nhiều so
với tác nhân khí sấy đầu vào.
- Chuyển động ngược chiều: vật sấy và dòng khí sấy chuyển động ngược chiều
nhau trong máy phun sấy. Kiểu thiết kế này rất tốt để tận dụng nhiệt.
- Chuyển động dòng kết hợp: có sự phối hợp cả chuyển động cùng chiều và ngược
chiều. Lợi thế của kiểu thiết kế này là: có thể tạo được sản phẩm thô có khả năng
11

trơn chảy tốt trong 1 buồng sấy có kích thước tương đối nhỏ. Trong hệ này, các tiểu
phân phải chịu nhiệt độ cao hơn.
∗ Buồng sấy
Phần lớn nhất và rõ ràng nhất của hệ thống phun sấy là buồng sấy. Việc chọn lựa
kích thước dựa trên tiêu chí sau [12]:
- Kích thước phù hợp: thời gian đủ dài để cho sự tiếp xúc giữa các tiểu phân mù
với khí nóng.
- Tất cả các tiểu phân phải được sấy khô trước khi tiếp xúc với bề mặt buồng sấy.
∗ Khí sấy
Thường sử dụng dung môi có nguy cơ cháy nổ cao do đó cần dùng khí trơ (chủ
yếu là nitơ) [12].

1.4.1.5. Tách bột khô
Tách bột khô từ khí sấy theo từng giai đoạn sấy. Trong hầu hết tất cả các trường
hợp, buồng sấy có cấu tạo chóp nón tạo điều kiện cho việc thu sản phẩm khô [12].
Hai hệ thống được sử dụng để thu sản phẩm khô.
- Trong hệ thống thứ nhất: đáy phòng sấy đóng vai trò như máy phân tách.Vì
lượng bột khô thu được tương đối thấp, nhiều hạt sẽ bị cuốn theo dòng khí. Hỗn hợp
này sẽ được phân tách hiệu quả bởi cyclon và lọc túi.
- Trong hệ thống thứ hai, sự thu hồi toàn bộ sản phẩm sấy xảy ra trong máy phân
tán [12].
1.4.3.Ứng dụng của phun sấy
1.4.3.1.Tạo hạt
Tạo hạt có kích thước đồng đều, cầu, tỉ trọng thấp và chịu nén tốt. Do đó sử dụng
bào chế các tá dược dập thẳng [12].
1.4.3.2.Thay đổi thuộc tính pha rắn
Tạo ra các tiểu phân có hình cầu trơn chảy chịu nén tốt dùng dập thẳng, cấu trúc
hạt xốp nên làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất; làm tăng tỉ lệ và tính
ổn định của dạng vô định hình do kết hợp với các chất mang ổn định [12].
1.4.3.3.Bào chế vi nang
12

Bào chế vi nang là quá trình tạo lớp vỏ polyme bao quanh các tiểu phân hoặc giọt
lỏng.
Ứng dụng:
- Thuốc kiểm soát giải phóng của natri diclofenac khi phun sấy với ethyl cellulose.
- Tiểu phân bao chứa vitamin C trong nang hỗn hợp eudragit để ổn định tính chất
lí hóa tạo mùi thơm che mùi khó chịu [12].
1.4.3.5.Thiết kế dạng thuốc xông hít
Phun sấy kiểm soát kích thước và tỉ trọng của tiểu phân có thể đạt được do điều
chỉnh các thông số như thành phần trong công thức, tốc độ cấp dịch, loại sung phun,
kích thước buồng sấy,…Ngoài ra nó còn làm chuyển từ dạng kết tinh thành vô định

hình do đó làm cải thiện độ tan của một số dược chất [12].
1.4.3.6.Bào chế liposome
Phương pháp bào chế liposom truyền thống gồm hai giai đoạn: thứ nhất là các
lipid được hòa tan trong dung môi hữu cơ dễ bay hơi. Dung môi sẽ bay hơi trong
điều kiện nhất định đảm bảo không xảy ra hiện tượng tách pha trong dung dịch
(bước sấy thứ nhất). Thứ hai là lipid dạng sấy khô được hydrat hóa trong dung dịch
nước có chứa dược chất và hỗn hợp này được sấy khô (bước sấy thứ hai). Phun sấy
là một trong những phương pháp có khả năng hoàn thiện một hoặc cả hai bước sấy
[12].
1.5. Các nghiên cứu về hệ phân tán rắn của felodipin
Nghiên cứu hệ phân tán rắn của felodipin với các chất mang thân nước PVP K30,
HPMC E5, PEG 4000, PEG 6000. Kết quả cho thấy khả năng hòa tan của felodipin
trong nước tăng lên rất nhiều so với nguyên liệu ban đầu và với hỗn hợp vật lí ở
cùng tỉ lệ dược chất/chất mang [5].
Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh felodipin: sử dụng hệ phân tán rắn của
felodipin cùng với các tá dược khác như tá dược tạo hạt, trơn chảy, độn, siêu rã.
Viên nén có tốc độ giải phóng sau 5 phút là 87,14 ± 1,35%. Thời gian rã và độ mài
mòn tương ứng là 26,67 ± 1,15 giây và 0,30% phù hợp với tiêu chuẩn dược điển Mỹ
[7].
13

Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài của felodipin 5mg ở quy mô
phòng thí nghiệm khi kết hợp 30% HPMC E4M với 5% HPMC K4M với hệ phân
tán rắn FLD: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5 cho động học giải phóng gần bằng viên đối
chiếu [6].
Kathrin Nollenberger và cộng sự (2009) đã chứng minh phương pháp đùn-nóng
chảy và phun sấy có thể giúp bào chế hệ phân tán rắn của các thuốc khó tan sử dụng
chất mang Euragit. Hỗn hợp FLD: Euragit EPO: Euragit 30D (85%:5%:10%) được
hòa tan trong ethanol, sau đó phun sấy hoặc bào chế bằng phương pháp đùn-nóng
chảy sử dụng máy đùn-trục xoắn. Sản phẩm được tạo ra so sánh với FLD nguyên

liệu và hỗn hợp vật lí được chuẩn bị. Kết quả cho thấy với felodipin nguyên liệu độ
tan có giá trị quá thấp dưới mức phát hiện được trong khi đó với hỗn hợp vật lý độ
tan đã tăng lên 40 µg/ml do tính thấm của Euragit. Mẫu phun sấy có độ tan lên tới
340 µg/ml. Từ các kết quả trên thấy rằng khả năng cải thiện độ hòa tan của hệ phân
tán rắn rất tốt. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng felodipin nguyên liệu tồn tại ở dạng tinh
thể khó tan nhưng trong sản phẩm phun sấy thì felodipin tồn tại dưới dạng vô định
hình do đó cải thiện độ tan một cách triệt để [25].
Konno H và cộng sự (2008) nghiên cứu sự ảnh hưởng của các polyme: PVP K30,
HPMC và HPMCAS đến khả năng giải phóng FDP từ HPTR bằng phương pháp
bốc hơi dung môi. Kết quả cho thấy, độ hòa tan của FDP từ HPTR với các chất
mang đều cao hơn so với FDP nguyên liệu, ngoại trừ HPTR chứa từ 10-15% PVP
về khối lượng. Mặt khác, tỷ lệ FDP giải phóng có sự khác nhau giữa các HPTR với
các chất mang khác nhau. Tỷ lệ giải phóng cao nhất đạt được sau 60 phút với hệ
chứa PVP trong khi thời gian này là từ 180 đến 240 phút với các hệ chứa HPMC.
Các polyme đều có tác dụng trong việc ức chế tái kết tinh FDP trong HPTR trong
đó hiệu quả nhất là PVP K30 [21].
Kaushik S và cộng sự (2012) thực hiện nghiên cứu đánh giá sự ảnh hưởng của
các chất mang khác nhau: PVP, HPMC và PLX đến khả năng giải phóng felodipin
(FDP) từ HPTR bằng phương pháp thấm ướt dung môi. Kết quả đo nhiệt vi sai và
nhiễu xạ tia X chỉ ra rằng dược chất ở trạng thái vô định hình khi PVP, HPMC và
14

Poloxamer được sử dụng như các chất mang. Tỉ lệ giải phóng FDP từ HPTR với các
chất mang đều cao hơn nhiều so với các HHVL tương ứng. Ngoài ra, tỉ lệ giải
phóng còn phụ thuộc vào loại polyme sử dụng, tốc độ hòa tan FDP chậm với HPTR
có chất mang HPMC, trong khi tốc độ giải phóng nhanh với HPTR có chất mang
PVP [19].
1.6.Các nghiên cứu về phun sấy hệ phân tán rắn
Yassin và cộng sự (2009) đã bào chế hệ phân tán rắn của spironolactone (SP)
bằng cách phối hợp SP với G50 (stearyl macroglycerides EP) và G44 (lauroyl

macroglycerides EP) ở các tỉ lệ khác nhau được hòa tan vào dung môi
dichloromethan, thêm từ từ Si0
2
và propylene glycol (PG) vào hệ treo trên. Hỗn
hợp vừa bào chế sẽ được phun sấy với tốc độ 5 ml/phút với nhiệt độ đầu vào là
45
0
C và nhiệt độ đầu ra là 32
0
C. Kết quả cho thấy SP tồn tại trong sản phẩm phun
sấy cuối cùng là dạng vô định hình. Sau 60 phút thì độ hòa tan của SP nguyên liệu
chỉ đạt 45% trong khi đó phun sấy với G44 và Aerosil đạt từ 72-100% và đạt từ 92-
100% đối với G50 và Aerosil. Điều này cho thấy G50 cho khả năng hòa tan tốt hơn
G44. Nghiên cứu còn chỉ ra rằng tỷ lệ Aerosil tăng lên trong công thức cũng có vai
trò cải thiện độ hòa tan tuy nhiên PG không cho thấy vai trò này [36].
Dwayne T. Friesen và cộng sự (2008) đã thực hiện nghiên cứu khác về việc sử
dụng polyme
HPMCAS (Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinat) ứng
dụng để phun sấy tạo hệ phân tán rắn cải thiện độ hòa tan của các thuốc kém tan
trong nước thì thấy rằng: sản phẩm phun sấy đồng nhất tồn tại ở 1 pha, các thuốc
tồn tại ở dạng vô định hình được phân tán trong mạng lưới polyme. Độ hòa tan
được cải thiện một cách đáng kể đối với tất cả các thuốc kém tan trong nước được
thực nghiệm. Độ hòa tan tăng lên 4-16 lần so với dạng thuốc tồn tại ở trạng thái kết
tinh và tăng từ 3-5 lần so với tồn tại ở trạng thái vô định hình [17].
Nghiên cứu khả năng cải thiện độ tan và độ hòa tan khi phun sấy albendazol
(ABZ) sử dụng polyme HPMC, PVP, PVA ở các tỉ lệ 1:1, 1:2, 1:4 cho thấy: ở phổ
nhiễu xạ tia X các đỉnh tinh thể xuất hiện ở thời điểm 7,3
0
; 11,8
0

; 18,5
0
; 24,7
0
tương
ứng với tinh thể ABZ được xác định. Cường độ đỉnh nhiễu xạ của tinh thể ABZ
15

giảm đi khi tăng tỷ lệ polyme trong công thức. Như vậy khi tăng tỷ lệ polyme trong
công thức lên cùng với tác dụng phun sấy thì khả năng chuyển hết dược chất tồn tại
ở dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Sản phẩm sau khi phun sấy tồn tại ở một
pha và có hình cầu, do đó cải thiện độ tan của các dược chất khó tan. Độ hòa tan của
ABZ được cải thiện đáng kể khi bào chế hệ phân tán rắn sử dụng các polyme
HPMC, PVP, PVA. Độ hòa tan đối với HPMC đạt 100% sau 1 giờ trong khi độ hòa
tan của hỗn hợp vật lý chỉ đạt 25% trong 2 giờ. Đối với PVP độ hòa tan đạt 95%
trong 2 giờ và hỗn hợp vật lý chỉ đạt 38,4% ở cùng thời điểm. Độ hòa tan đối với
PVA đạt 90% trong 2 giờ trong khi hỗn hợp vật lý chỉ đạt 36,4% ở cùng thời điểm.
Khả năng tăng độ hòa tan của các chất mang là không có sự khác biệt nhiều. Để so
sánh hiệu quả hòa tan của PVP, PVA, HPMC ta so sánh các giá trị T50%, T80% thì
thấy rằng các giá trị của HPMC đạt được hiệu quả và đáng được quan tâm hơn cả về
khả năng làm tăng độ tan và độ hòa tan cho ABZ [18].

16


Chương 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1.Nguyên liệu
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT

Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Felodipin
Supor (Trung Quốc)
EP 7.0
2
PVP K30
Trung Quốc
BP 2008
3
HPMC E5
Dow (Mỹ)
Nhà sản xuất
5
Poloxamer 407
Sigmaaldric (Singapore)
Nhà sản xuất
6
Dinatri hydrophosphat
dodecahydrat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
7
Natri dihydrophosphat
dihydrat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
8

Natri laurylsulfat
Singapore
Nhà sản xuất
10
Ethanol tuyệt đối
Việt Nam
DĐVN IV
11
Methanol
Baker (Mỹ)
PA
2.1.2.Thiết bị
Bảng 2.2: Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT
Thiết bị
Nguồngốc
1
Máy đo khối lượng riếng biểu kiến ERWEKA SVM
Đức
2
Máy Hiachi FE-SEM S-4800
Nhật Bản
3
Bể điều nhiệt Wisecircu® Fuzzy Control System
Đức
4
Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600
Đức
5
Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60

Thụy Điển
6
Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900
Nhật Bản
7
Máy phun sấy BÜCHI Mini Spray Dryer model B - 191
Thụy Sỹ
8 Máy phân tích nhiệt vi sai DSC 1 Mettler Toledo Thụy Sỹ