Tổng quan về các dược liệu có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


PHẠM QUỐC HOÀN

TỔNG QUAN VỀ CÁC DƢỢC LIỆU CÓ
TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN
LIPID MÁU

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ





HÀ NỘI – 2013




BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM QUỐC HOÀN

TỔNG QUAN VỀ CÁC DƢỢC LIỆU CÓ
TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN
LIPID MÁU

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ






HÀ NỘI – 2013
Ngƣời hƣớng dẫn:

1. ThS. Thân Thị Kiều My
Nơi thực hiện:

1. Bộ môn Dược liệu




LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành đƣợc khoá luận tốt nghiệp này, em xin gửi lời cảm ơn chân thành
nhất tới ThS. Phạm Tuấn Anh, ngƣời thầy trực tiếp hƣớng dẫn, chỉ bảo và động
viên em trong qua trình thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn ThS. Thân Thị Kiều My đã tạo mọi điều kiện tốt
nhất để em thực hiện đề tài. Ngoài ra, em cũng xin gửi lời cảm ơn tới TS. Bùi Hồng

Cƣờng, TS. Nguyễn Thị Lập, TS. Đỗ Hồng Quảng đã giải đáp các thắc mắc em
gặp phải.
Em xin chân thành cảm ơn Giáo vụ bộ môn Dƣợc liệu, các cán bộ Phòng đào
tạo trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tạo điều kiện về giấy tờ để em thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn các cán bộ Thƣ viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội,
Thƣ viện Đại học Y Hà Nội, Thƣ viện Quốc gia Việt Nam, Nhóm tải báo ở trang
web Pharmalink.vn và facebook.com… đã giúp em có đƣợc các tài liệu quý báu.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô Trƣờng Đại học Dƣợc
Hà Nội, những ngƣời đã dìu dắt, cung cấp cho em các kiến thức quý báu từ khi
bƣớc chân vào cổng trƣờng Đại học cho tới khi sắp tốt nghiệp nhƣ ngày hôm nay.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn thân thƣơng nhất tới gia đình, ngƣời thân và
bạn bè đã luôn quan tâm, động viên và giúp đỡ em.


Hà Nội, ngày tháng năm 2013
Sinh viên


Phạm Quốc Hoàn




MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦN 1. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2

PHẦN 2. ĐẠI CƢƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU 3
2.1. Chuyển hoá lipid 3
2.1.1. Các dạng lipid trong cơ thể 3
2.1.2. Vai trò và nhu cầu lipid 3
2.1.3. Tổng hợp lipid 5
2.1.4. Thoái hoá lipid 7
2.1.5. Sự vận chuyển lipid trong cơ thể 8
2.1.6. Các yếu tố ảnh hƣởng tới chuyển hoá lipid. 10
2.2. Định nghĩa và phân loại RLLPM 11
2.3. Xét nghiệm và chẩn đoán 13
2.4. Nguyên nhân 15
2.4.1. Nguyên phát 16
2.4.2. Thứ phát 16
2.5. Các biểu hiện lâm sàng 17
2.6. Hậu quả và mục tiêu điều trị RLLPM 17
2.7. Các thuốc hóa dƣợc điều trị 20
2.7.1. Nhóm thuốc statin 20
2.7.2. Nhựa gắn với acid mật (resin) 22
2.7.3. Dẫn xuất acid fibric (fibrat) 24




2.7.4. Acid nicotinic (niacin) 26
2.7.5. Probucol 27
2.7.6. Thuốc ức chế hấp thu cholesterol (Ezetimibe) 28
PHẦN 3. DƢỢC LIỆU VÀ CÁC BÀI THUỐC CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH
RLLPM 31
3.1. Các bài thuốc có tác dụng hạ lipid máu 31
3.2. Các dƣợc liệu và các hợp chất có tác dụng hạ lipid máu 47

3.2.1. Các dƣợc liệu có tần suất sử dụng cao trong các bài thuốc YHCT 47
Sơn tra 47
Hà thủ ô đỏ 48
Trạch tả 49
Thảo quyết minh 50
Đan sâm 51
Đại hoàng 51
Lá Sen 52
Nhân trần bắc 53
Cát căn 54
Hoàng kỳ 54
Hồng hoa 55
Xuyên khung 56
Tam thất 56
Câu kỷ tử 57
Nhân sâm 58
Giảo cổ lam 59
Cam thảo 60
Nghệ 60
3.2.2. Các dƣợc liệu và nhóm hoạt chất có tác dụng điều chỉnh RLLPM khác . 61




Men gạo đỏ 61
Tỏi 62
Chè xanh 63
Kiều mạch 64
Các sản phẩm lên men sữa 65
Phytosterol 66

Chất xơ 69
Policosanol 71
Polyphenol trong nho 72
Phytoestrogen 74
PHẦN 4. BÀN LUẬN 78
4.1. Bàn luận bài thuốc YHCT hạ lipid máu 78
4.2. Bàn luận về các dƣợc liệu hạ lipid máu 79
4.3. Tính an toàn của các bài thuốc, dƣợc liệu và việc áp dụng điều trị RLLPM 84
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 86
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng Việt
Tài liệu tiếng Anh






DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AB
Acid béo
ABCG5/8
ATP binding cassette transporters 5/8
ACAT
Acyl CoA cholesterol acyl transferase
Apo
Apolipoprotein
BMV
Bệnh mạch vành
CE

Cholesterol ester
CEPT
Cholesteryl ester transporting protein
Chol
Cholesterol
CT
Cholesterol toàn phần
CYP7A1
Cholesterol 7α-hydroxylase
FAS
Enzym tổng hợp acid béo (Fat acid synthase)
HDL
Lipoprotein tỷ trọng cao (high density lipoprotein)
IDL
Lipoprotein tỷ trọng trung bình
LCAT
Lecithin cholesterol acyl transeferase
LDL
Lipoprotein tỷ trong thấp (Low density lipoprotein)
LP
Lipoprotein
LPL
Lipoprotein lipase
LXRα
Liver X receptor
MTP
Microsomal triglyceride protein
NPC1L1
Intestinal Niemann-Pick C1 like 1
PPARα

Peroxisome proliferator-activated receptor α




RLLPM
Rối loạn lipid máu
SREBP-2
Sterol regulatory element binding protein 2
TG
Triglycerid
VLDL
Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein)
XVĐM
Xơ vữa động mạch
YHCT
Y học cổ truyền
YHHĐ
Y học hiện đại
YTNC
Yếu tố nguy cơ
(-)
Ức chế
(+)
Kích thích




DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng
Tên bảng
Trang
2.1
Phân loại RLLPM của Fredrickson (có bổ sung của Tổ chức Y tế
Thế giới)
12
2.2
Phân loại RLLPM theo Hiệp hội tim mạch châu Âu (European
Atherosclerosis Society)
13
2.3
Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III (2001)
14
2.4
Các nguyên nhân thứ phát của các bất thƣờng lipid
16
2.5
Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của Hội tim mạch học Việt Nam
năm 2008
19
2.6
Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của ATP III-NCEPT (2001
20
2.7
Các thuốc đƣợc sử dụng trong điều trị RLLPM
30
3.1
Các bài thuốc YHCT có tác dụng hạ lipid máu
31

3.2
Một số thực phẩm giàu sterol/stanol, hàm lƣợng phytosterol trong
100 g thực phẩm
68
3.3
Nguồn gốc chính của một số chất xơ
71
3.4
Tóm tắt thành phần có hoạt tính, cơ chế của dƣợc liệu và hoạt
chất
75
4.1
Các cơ chế tác dụng chính của các dƣợc liệu

83




DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình
Tên hình
Trang
2.1
Sơ đồ tổng hợp Cholesterol
6
2.2
Sơ đồ chuyển hoá lipid
8
2.3

Vị trí tác dụng của chất ức chế HMG-CoA redutase, niacin,
ezetimibe, resin
21
2.4
Cơ chế tác dụng của fibrat
24
3.1
Tần suất xuất hiện của các dƣợc liệu (đƣợc sử dụng trên 4%)
trong 71 bài thuốc YHCT
46
4.1
Một số cơ chế hạ lipid máu của dƣợc liệu
80
1



ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình
hình thành và phát triển của XVĐM, của bệnh Động mạch vành. RLLPM sẽ làm rối
loạn chức năng của nội mạc mạch máu, dẫn đến xơ vữa động mạch, bệnh động
mạch vành, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim. Theo nghiên cứu của Trƣơng Thanh
Hƣơng và Trƣơng Quang Bình thì tỷ lệ ngƣời bệnh Động mạch vành có RLLPM là
gần 67%. Vì vậy, RLLPM là một vấn đề rất thƣờng gặp và rất trầm trọng. Nếu
không tập trung vào vấn đề này chúng ta có thể sẽ phải có tỷ lệ tử vong do bệnh lý
tim mạch, xơ vữa chiếm hàng đầu trong các nguyên nhân gây tử vong, nhƣ các
nƣớc phƣơng Tây trong thập niên 1980. Trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam, việc
điều trị RLLPM chủ yếu dùng các loại thuốc tân dƣợc nhƣ: nhóm statin, fibrat,
niacin… Mặc dù các thuốc trên có tác dụng hạ lipid máu nhanh, nhƣng chúng cũng
gây ra rất nhiều các tác phụ nghiêm trọng nhƣ: đau cơ, viêm cơ, viêm gan, thận…

hay chúng cũng xảy ra tƣơng tác với một số thuốc dùng cùng. Điều này dẫn tới việc
điều trị RLLPM gặp phải khó khăn và một số trƣờng hợp bênh nhân đã phải ngừng
điều trị vì các tác dụng phụ và các tƣơng tác thuốc xảy ra khi dùng thuốc.
Những năm trở lại đây, xu hƣớng sử dụng các thuốc có nguồn gốc dƣợc liệu
trong việc điều trị và dự phòng RLLPM ngày càng đƣợc tăng lên. Các thuốc có
nguồn gốc dƣợc liệu an toàn và ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc tân dƣợc. Tuy
nhiên, tính an toàn hiệu quả và cơ chế tác dụng của các thuốc có nguồn gốc dƣợc
diệu vẫn chƣa rõ ràng nhƣ các thuốc tân dƣợc. Góp phần tìm hiểu thêm về các thuốc
điều trị RLLPM từ dƣợc liệu chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài "Tổng quan về
các dƣợc liệu có tác dụng điều chỉnh Rối loạn lipid máu" với 2 mục tiêu chính
sau:
 Thu thập thông tin và hệ thống hoá các bài thuốc YHCT có tác dụng hạ lipid
máu.
 Tổng quan nghiên cứu về tác dụng và cơ chế của những dƣợc liệu thƣờng đƣợc
sử dụng để điều chỉnh RLLPM trong các chế phẩm.
2



PHẦN 1. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứu gồm các bài thuốc YHCT và các dƣợc liệu có tác dụng
điều chỉnh RLLPM.
Phƣơng pháp nghiên cứu đƣợc tiến hành qua ba bƣớc: (1) Thống kê các bài
thuốc YHCT có tác dụng điều chỉnh RLLPM về thành phần, dạng bào chế, cách
dùng, chỉ định và/hoặc hiệu quả lâm sàng. (2) Thống kê tần suất đƣợc sử dụng trong
các bài thuốc YHCT của các dƣợc liệu. (3) Tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu của
các dƣợc liệu có tần suất sử dụng cao về hiệu quả, cơ chế và tính an toàn.
Đối tƣợng nghiên cứu chủ yếu đƣợc công bố trên các Tạp chí Y học, đƣợc tìm
kiếm thông qua các trang web Khoa học Y khoa nhƣ Pubmed.com;
Scholar.google.com… Các Tạp chí Y học tìm đƣợc có thể đƣợc dowload miến phí.

Tuy nhiên, nhiều bài cần phải có tài khoản và mất phí, khi đó bên cạnh phƣơng án
lập một tài khoản chúng ta cũng có thể tự dowload thông qua các trang web nhƣ
Booksc.org; Bookos.org… hoặc có thể nhờ các Nhóm tải báo trên các trang web
nhƣ Pharmalink.vn; Facebook.com…
3



PHẦN 2. ĐẠI CƢƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU
2.1. Chuyển hoá lipid
2.1.1. Các dạng lipid trong cơ thể
Lipid gồm nhiều loại khác nhau nhƣng vẫn có một số tính chất chung. Về tính
chất vật lý, các lipid đều có tỷ trọng nhẹ hơn nƣớc, không tan trong nƣớc. Về hoá
học, các lipid đều có nhóm rƣợu (-OH) có thể thực hiện phản ứng este hoá với các
acid béo: là những acid hữu cơ có nhóm –COOH gắn vào một chuỗi dài
hydratcarbon. Lipid trong cơ thể ngƣời gồm các phần chính: acid béo tự do, TG,
Chol và phospholipid [14, 28].
Trong cơ thể lipid tồn tại dƣới ba dạng: dạng vận chuyển trong máu, dạng kết
hợp và dạng dự trữ.
Dạng vận chuyển trong máu: do lipid không tan trong nƣớc, chúng đƣợc vận
chuyển trong máu dƣới dạng kết hợp với các protein. Các acid béo tự do đƣợc vận
chuyển chủ yếu bởi albumin, còn các lipid khác đƣợc lƣu hành trong máu dƣới dạng
các phức hợp lipoprotein [28]. Có tất cả 5 loại lipoprotein huyết tƣơng, tuỳ theo
kích thƣớc và thành phần lipid là: chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp
(VLDL), lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và
lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) [11, 30].
Dạng kết hợp: các lipid có thể kết hợp với các glucid hoặc protid và chúng tham
gia vào thành phần cấu tạo của tế bào ở các mô, các cơ quan trong cơ thể.
Dạng dự trữ: các TG hay còn đƣợc gọi là mỡ trung tính đƣợc đƣa đến các mô
mỡ và đƣợc dự trữ ở đó [6].

2.1.2. Vai trò và nhu cầu lipid
Vai trò của lipid
Cung cấp năng lƣợng: lipid là nguồn dự trữ năng lƣợng lớn nhất của cơ thể.
Lipid có thể chiếm tới 40% trọng lƣợng cơ thể và chủ yếu là TG. Thoái hoá TG
cung cấp nhiều năng lƣợng (9,3 Kcal/g TG). Tuy nhiên lipid khi thoái hoá không
4



thể cung cấp trực tiếp năng lƣợng cho cơ thể sử dụng mà phải qua nhiều khâu trung
gian mới tạo thành ATP để cung cấp năng lƣợng.
Lipid tham gia vào cấu trúc tế bào: lipid tham gia vào nhiều thành phần cấu
trúc tế bào và tạo hình cơ thể ở tất cả các mô của cơ thể.
+ Màng tế bào và các bào quan trong tế bào là các màng đƣợc cấu tạo bởi thành
phần chính là các lipid.
+ Các lipid phức tạp đặc biệt là phospholipid nhƣ sphingomyelin là thành phần
quan trọng của cấu trúc các mô thần kinh, đặc biệt là lớp vỏ myelin của sợi
trục thần kinh. Cephalin là thành phần chủ yếu của thromboplastin, một chất
cần cho quá trình đông máu. Chất lecithin là thành phần quan trọng của lớp
surfactant của phế nang. Chol là nguyên liệu để tổng hợp các hormon steroid
nhƣ hormon vỏ thƣợng thận, hormon buồng trứng và hormon sinh dụng nam,
Chol còn là nguyên liệu chính tạo ra acid mật và muối mật. Lipid có vài trò là
dung môi hoà tan các nhóm vitamin tan trong dầu, giúp cho các vitamin này
đƣợc hấp thu vào cơ thể.
Lipid tham gia vào các hoạt động chức năng của cơ thể. Lipid tham gia vào
nhiều thành phần cấu tạo của tế bào trong cơ thể do đó nó tham gia vào nhiều các
hoạt động chức năng của tế bào trong cơ thể.
+ Tham gia vào quá trình đông màu do nó tham gia vào thành phần của một số
chất gây đông máu.
+ Tham gia vào chức năng dẫn truyền các xung động thần kinh do có mặt một

lƣợng lớn sphingomyelin trong các sợi thần kinh có myelin.
+ Tham gia vào chức năng chuyển hoá do tham gia cấu tạo các acid mật và muối
mật.
+ Chol lắng đọng trong lớp sừng của da, ngăn cản sự thấm nƣớc qua da [6].
5



Nhu cầu của lipid trong cơ thể
Lipid là nguồn thức ăn không thể thiếu đƣợc của cơ thể đặc biệt là các lipid
chứa những acid béo không no có nhiều nối đôi. Nhu cầu năng lƣợng do lipid cung
cấp là từ 18-25% tổng số nhu cầu năng lƣợng hàng ngày.
Lipid đƣợc cung cấp từ nguồn thức ăn nhƣ mỡ của động vật, dầu thực vật…
Một số lipid phức tạp chỉ đƣợc tổng hợp từ gan nhƣ các phospholipid, nhƣng Chol
và TG lại có thể đƣợc cung cấp từ 2 nguồn là do cơ thể tổng hợp và đƣợc cung cấp
từ thức ăn [6, 30].
2.1.3. Tổng hợp lipid
Tổng hợp cholesterol
Chol đƣợc tổng hợp chủ yếu ở gan và ruột, ngoài ra còn đƣợc tổng hợp ở
thƣợng thận, tinh hoàn, buồng trứng, da, hệ thần kinh. Quá trình tổng hợp có 4 giai
đoạn, trong đó giai đoạn một đƣợc nghiên cứu sâu. Nhiều thuốc có tác dụng ức chế
enzym HMG-CoA redutase nên ức chế tổng hợp Chol [30].
Cholesterol ester (CE) đƣợc tổng hợp bởi 2 con đƣờng khác nhau.
 Tại gan, ruột, thƣợng thận:
ACAT
Acetyl CoA + Cholesterol Cholesterol este + CoA
ACAT: Acyl CoA cholesterol acyl transferase.
 Tại huyết tƣơng:
LCAT
Lecithin + Cholesterol Cholesterol este + lysolecithin.

LCAT (lecithin cholesterol acyl transeferase) đƣợc tổng hợp ở gan, bài tiết vào
huyết tƣơng và hoạt động ở huyết tƣơng. Phản ứng este hóa nhằm mục đích lấy chol
ra khỏi lipoprotein phòng ngừa chol khuếch tán tới các tổ chức vì chol giải phóng
tại gan chủ yếu là chol tự do kết hợp với lipoprotein huyết thanh. LCAT huyết
tƣơng giảm trong XVĐM [30].
6



Tổng hợp TG và AB
Nhiều tổ chức của cơ thể có thể tổng hợp đƣợc AB nhƣng mô mỡ, gan và ruột là
những tổ chức có khả năng tổng hợp mạnh nhất. Acetyl CoA là nguyên liệu cần
thiết để tổng hợp AB và cũng là sản phẩm của quá trình thoái hoá glucid, điều đó
giải thích tại sao ăn cơm và các thức ăn chứa glucid cũng có thể tổng hợp thành AB.
Những tổ chức có khả năng tổng hợp AB mạnh là những tổ chức có thể oxy hoá
nhanh chóng glucose theo chu trình pentose để sinh ra NADPH
2
(coenzym cần thiết
cho quá trình tổng hợp AB). Các AB bão hoà có thể đƣợc tổng hợp ở bào tƣơng
(hay ngoài ty thể), trong ty thể và ở vi thể. Tuy nhiên quá trình tổng hợp AB ở bào
tƣơng vẫn là chủ yếu. Hầu hết các acid béo không bão hoà đƣợc tổng hợp từ các
acid béo bão hoà tƣơng ứng dƣới dạng acyl CoA. Trong cơ thể ngƣời và một số
động vật không tổng hợp đƣợc một số acid béo không bão hoà gọi là AB không
thay thế đƣợc nhƣ: acid linoleic, acidlinolenic và acid arachidonic (còn gọi là
vitamin F) [30].
Khi đã cung cấp đủ năng lƣợng cho tổ chức, các AB còn lại đƣợc mô mỡ tiếp
nhận để tạo thành glycerid (chủ yếu là TG), dự trữ năng lƣợng cho cơ thể. Ngoài ra
TG còn đƣợc tổng hợp ở nhiều tổ chức và tế bào: gan, thận, ruột… với nguyên liệu
ban đầu là glycerol và AB [30].
Acetyl CoA

Giai đoạn 1
HMG-CoA
Giai đoạn 2 HMG-CoA Reductase
Mevalonat
Giai đoạn 3
Isopren
Giai đoạn 4
Squalen

Cholesterol
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp Cholesterol
7



2.1.4. Thoái hoá lipid
Thoái hóa cholesterol
Con đƣờng thoái hóa chính của chol ở động vật là tạo acid mật. Quá trình này
xảy ra ở gan và ruột. CYP7A1 hay cholesterol 7α-hydroxylase là enzym tổng hợp
acid mật trong gan. Những chất có tác dụng kích thích CYP7A1, có tác dụng tăng
sự tạo mật từ chol, do đó có khả năng giúp hạ chol máu. Ở ngƣời, những acid mật là
acid cholic và chenodeoxycholic, acid deoxycholic và litocholic. Hai acid đầu đƣợc
tạo thành ở gan còn gọi là acid nguyên phát. Hai acid sau đƣợc tổng hợp ở ruột từ
acid nguyên phát gọi là acid thứ phát.
Các acid mật không ở dạng tự do mà liên hợp với glycin hoặc taurin. Các acid
mật liên hợp đƣợc trung hòa với các ion Na
+
, K
+
tạo thành muối mật: glycocholat và

taurocholat. Muối mật có tính chất nhũ hóa mạnh, do đó giúp tiêu hóa mỡ dễ dàng.
Chol khác với những sản phẩm khác, không đƣợc oxy hóa thành CO
2
và H
2
O.
Vì vậy việc chuyển hóa Chol thành acid mật tránh cho cơ thể không bị ứ đọng Chol,
vì sự ứ đọng Chol ở các tổ chức gây nên nhiều bệnh nguy hiểm, đặc biệt là XVĐM
[30, 289].
Thoái hoá TG và AB
Khi các hormon báo hiệu cần năng lƣợng cho cơ thể, TG dự trữ ở các tổ chức
mỡ đƣợc thuỷ phân thành glycerol và AB. Glycerol cung cấp khoảng 5% năng
lƣợng do quá trình oxy hoá. AB đƣợc vận chuyển trong máu dƣới dạng liên kết với
một loại albumin tới các tổ chức (cơ, xƣơng, tim, thận). Ở đó, qua các quá trình β-
oxy hoá, AB đƣợc thoái hoá dần thành các phân tử acetyl CoA và giải phóng năng
lƣợng cung cấp cho hoạt động của tổ chức (đối với sự thoái hoá AB có số carbon lẻ
còn thu đƣợc một sản phẩm trung gian là propionyl CoA). Các phân tử acetyl CoA
có thể đƣợc oxy hoá tiếp theo ở chu trình Krebs để sinh năng lƣợng, thoái hoá tạo
chất cetonic, tham gia tổng hợp Chol hoặc tái tạo lại AB [30].
8



2.1.5. Sự vận chuyển lipid trong cơ thể
Con đường ngoại sinh
Con đƣờng này liên quan đến lipid thức ăn, xảy ra sau bữa ăn có nhiều mỡ, là
con đƣờng vận chuyển TG và Chol do thức ăn cung cấp đến các mô khác nhau của
cơ thể. Sự tiêu hoá lipid bắt đầu thực sự ở hành tá tràng. Muối mật sẽ gây nhũ tƣơng
hoá lipid, tiếp theo đó là tác dụng thuỷ phân lipid của nhiều enzym có trong dịch tuỵ
và dịch ruột nhƣ: lipase, phosphodiesterase, phosphomonoesterase (phosphatase),

cholesterol esterase.

Hình 2.2. Sơ đồ chuyển hoá lipid
Hỗn hợp lipid bị thuỷ phân chƣa hoàn toàn (thực tế là một phần nhũ tƣơng gồm
acid béo, mono và diglycerid, phospholipid ít nhiều đã bị phân huỷ, các sterol…)
đƣợc hấp thu qua màng ruột nhờ acid mật. Glycerol và acid béo chuỗi ngắn dƣới 10
carbon tới gan theo đƣờng máu, chủ yếu qua đƣờng tĩnh mạch cửa. Những acid béo
9



chuỗi dài cùng các mono và diglycerid đƣợc sử dụng để tổng hợp lại TG ở màng
ruột. Chol tự do đƣợc hấp thu qua lớp niêm mạc ruột non vào lớp tế bào biểu mô
ruột non nhờ kênh vận chuyển vận chuyển NPC1L1 (Intestinal Niemann-Pick C1
like 1), tại đây chúng đƣợc chuyển thành CE dƣới tác dụng của enzym ACAT. Sau
đó, TG và CE đƣợc vận chuyển vào các phân từ chylomicron (CM) dƣới tác dụng
của protein MTP (Microsomal triglyceride protein) [253]. Chol tự do không đƣợc
hấp thu vào CM đƣợc ABCG5/8 vận chuyển ngƣợc ra ngoài để thải trừ.
Trong máu, CM tƣơng tác với lipoprotein lipase ở mao mạch nội mô để thuỷ
phân TG thành acid béo tự do để hấp thu ở mô cơ và mỡ. Tại đó, AB tự do đƣợc
oxy hoá, cung cấp năng lƣợng hoặc đƣợc tổng hợp lại thành TG. Qua quá trình này
CM biến dần thành CM tồn dƣ ít TG hơn và giàu CE hơn. CM tồn dƣ về gan, đƣợc
thâu tóm và tiêu hoá trong lysosom cho Chol tự do, glycerol và AB [30, 39, 148,
289].
Con đường nội sinh
Là con đƣờng vận chuyển TG và Chol từ gan đến các mô khác nhau của cơ thể
và ngƣợc lại để giải phóng TG và Chol cho các tổ chức.
VLDL còn gọi là pre-β- lipoprotein, đƣợc tổng hợp ở gan và ruột, có khoảng
12% protein (Apolipoprotein B
100

, C, E) và 88% lipid, chủ yếu là TG nội sinh và
một phần Chol, cho nên vai trò chính của VLDL là vận chuyển TG nội sinh. VLDL
cũng tƣơng tác với lipoprotein lipase để thuỷ phân bớt TG làm cho kích thƣớc
VLDL giảm dần và đƣợc gọi là VLDL tồn dƣ hoặc IDL. Khoảng một nửa số IDL
đƣợc chuyển hoá ở gan, phần còn lại tiếp tục mất dần TG để trở thành LDL [30].
LDL có tỷ trọng cao hơn và kích thƣớc nhỏ hơn so với VLDL, có 25% protein
(chủ yếu Apolipoprotein B
100
) và 75% lipid (chủ yếu là Chol nội sinh). LDL vận
chuyển Chol tới mô và tƣơng tác với receptor- LDL trên màng tế bào. Các hạt LDL
đƣợc tế bào thâu tóm, Chol đƣợc dùng làm nguyên liệu tổng hợp steroid, tham gia
thành phần màng tế bào. Các tế bào thâu tóm LDL nhờ các receptor LDL, các
receptor này có ở hầu khắp mọi tế bào, đặc biệt ở tế bào thâu tóm Chol. 2/3 lƣợng
10



LDL trong cơ thể thoái hoá bằng cách gắn với receptor LDL ở gan. Receptor LDL
có thể gắn nhiều loại lipoprotein: LDL, IDL, HDL. Ở gan nếu có nhiều receptor-
LDL thì đa số các hạt LDL đƣợc loại khỏi máu và chỉ một số ít chuyển thành LDL.
Nếu có ít receptor-LDL thì sự phân giải IDL ở gan sẽ ít hơn và lƣợng lớn hơn IDL
sẽ đƣợc chuyển thành LDL. Nhƣ vậy lƣợng receptor-LDL giảm tạo thành sự tăng
LDL trong máu và thoái hoá của chúng chậm lại [30].
HDL đƣợc tổng hợp ở gan và ruột có tỷ lệ protein khoảng 50% và khoảng 50%
lipid trong đó phospholipid chiếm khoảng 30%, Chol (18%), TG (2%). Lƣợng Chol
trong HDL đƣợc gọi là Chol tốt bởi vì Chol đƣợc HDL vận chuyển từ các tế bào
ngoại vi về gan để thải ra ngoài bằng đƣờng mật [30]. Dƣới tác dụng của protein
vận chuyển CE CEPT (Cholesteryl ester transporting protein), Chol có thể đƣợc vận
chuyển từ HDL sang LDL và VLDL. Do đó những chất ức chế CEPT, có tác dụng
làm giảm LDL-C và tăng HDL-C [148, 289].

2.1.6. Các yếu tố ảnh hƣởng tới chuyển hoá lipid.
Ảnh hưởng của các hormone lên chuyển hoá lipid
Sự chuyển hoá lipid phụ thuộc vào tình trạng dinh dƣỡng và quá trình điều hoà
của các hormone lên quá trình phân huỷ và tổng hợp lipid. Một số hormone xúc tác
quá trình phân huỷ lipid nhƣ adrenalin, nornadrenalin, ACTH, glucagon. Một số
hormone khác lại tác dụng hạn chế sự phân huỷ lipid nhƣ thyroxin, hormone sinh
trƣởng (GH). Cả hai hormone insulin và prostaglandin có tác dụng chống thoái hoá
và tăng tổng hợp lipid. Estrogen có tác dụng ức chế quá trình sinh tổng hợp Chol
bằng cách ức chế HMG-CoA synthetase làm giảm lƣợng HMG-CoA, cho nên nữ
giới dƣới 50 tuổi ít bị XVĐM hơn nam giới [30].
Ảnh hưởng của một số enzym lên chuyển hoá lipid
Enzym ACAT có ở gan, thận, ruột có tác dụng chuyển Chol dạng tự do thành
CE. Đặc biệt ở tế bào biểu mô ruột non, để đƣợc hấp thu vào các hạt CM, Chol tự
do đƣợc chuyển thành dạng ester, do đó enzym ACAT đóng vai trò quan trong
11



trong sự hấp thu Chol. Những chất ức chế enzym này có tác dụng giảm hấp thu
Chol và làm giảm Chol máu [30, 289].
Enzym HMG-CoA redutase xúc tác phản ứng chuyển HMG-CoA thành
mevalonat để tham gia tổng hợp Chol. Những thuốc nhóm statin ức chế enzym này,
do đó có tác dụng hạ Chol [30].
Lipoprotein lipase có tác dụng thuỷ phân các phân tử lipoprotein để giải phóng
các phân tử TG. LP có mặt nhiều ở thành các mao mạch và nhiều tổ chức khác nhƣ
gan. Các chất làm tăng hoạt tính enzym LP có tác dụng giảm TG máu [42].
Enzym CYP7A1 có vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp acid mật từ
Chol. Những chất có tác dụng kích thích enzym này, làm tăng chuyển Chol thành
acid mật, do đó chúng có tác dụng giảm Chol máu [289].
Một số enzym cần thiết cho sự tổng hợp AB ở bào tƣơng nhƣ: acetyl-CoA

carboxylase và FAS. Acetyl-CoA carboxylase xúc tác phản ứng carboxy hoá acetyl-
CoA thành malonyl CoA. Enzym FAS gồm 6 enzym gắn với nhau quanh một
protein mang gốc acyl, chúng tham gia phản ứng tổng hợp AB ở bào tƣơng [30].
Các kênh vận chuyển lipid
NPC1L1 có tác dụng vận chuyển Chol từ niêm mạc ruột vào tế bào biểu mô, để
hấp thu vào các hạt CM. ngƣợc lại ABCG5/8 lại có tác dụng thải trừ Chol không
đƣợc hấp thu ở tế bào biểu mô ra lòng ruột để thải trừ. Các chất cạnh tranh NPC1L1
với Chol có tác dụng làm giảm Chol máu [289].
CETP (cholesteryl ester transporting protein) có vai trò vận chuyển CE từ các
phân tử HDL sang phân tử VLDL và LDL. Do đó, những chất có tác dụng ức chế
CETP có tác dụng giảm LDL-C và tăng HDL-C, điều này rất tốt cho tim mạch
[289].
2.2. Định nghĩa và phân loại RLLPM
RLLPM hay Rối loạn chuyển hoá lipid máu (dyslipidemia, hyperlipidemia) là
tình trạng tăng Chol, TG huyết tƣơng hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein
phân tử lƣợng cao (HDL), tăng nồng độ lipoprotein phân tử lƣợng thấp (LDL) làm
12



gia tăng quá trình XVĐM. Nguyên nhân có thể tiên phát (do di truyền) hoặc thứ
phát. Chẩn đoán bằng xét nghiệm Chol, TG và các thành phần lipoprotein máu.
Điều trị bằng thay đổi chế độ ăn uống, hoạt động thể lực và dùng thuốc hạ lipid máu
và chú ý tới căn nguyên bệnh [1, 9, 40, 48].
Năm 1965, Fredickson phân loại RLLPM thành 5 typ, sau đó tổ chức Y tế thế
giới (WHO) phân loại bổ sung typ II thành typ IIa và IIb (bảng 1.1). Phân loại này
thiếu thành phần quan trọng của RLLP máu là HDL và tƣơng đối khó áp dụng trong
lâm sàng [7, 17].
Theo Turpin (1989), 99% các trƣờng hợp rối loạn lipoprotein máu xảy ra với 3
typ: IIa, IIb và IV [7]. Nên để tiện sử dụng trong thực hành lâm sàng, hiện nay

thƣờng sử dụng cách phân loại của hội tim mạch châu Âu: tăng Chol đơn thuần,
tăng TG đơn thuần, tăng cả Chol và TG (bảng 1.2) [7, 17].
Bảng 2.1. Phân loại RLLPM của Fredrickson (có bổ sung của Tổ chức Y tế
Thế giới) [7, 17]
Loại rối loạn
Tăng lipoprotein
Tăng lipid
I
Chylomicron
TG
IIa
LDL
Chol
IIb
LDL, VLDL
TG và Chol
III
VLDL và chylomicron dƣ
TG và Chol
IV
VLDL
TG
V
Chylomicron và VLDL
TG và Chol

13

Bảng 2.2. Phân loại RLLPM theo Hiệp hội tim mạch châu Âu (European
Atherosclerosis Society) [17]
Loại
Tăng Chol
Tăng TG
Thể tăng kết hợp
Thành phần
lipoprotein tăng
LDL
VLDL
LDL + VLDL
Thành phần lipid tăng
CT
TG
CT + TG

2.3. Xét nghiệm và chẩn đoán
RLLPM đƣợc đặt ra ở những bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng hoặc biến
chứng của RLLPM (ví dụ XVĐM). RLLPM tiên phát đƣợc nghi ngờ ở những bệnh
nhân có dấu hiệu lâm sàng của RLLPM, bệnh XVĐM xuất hiện sớm (trƣớc 60
tuổi), tiền sử gia đình có ngƣời mắc bệnh động mạch hoặc Chol máu >6,2 mmol/L
(>240 mg/dL). Chẩn đoán xác định bằng các xét nghiệm các thành phần của lipid
máu : CT, TG, HDL-C, LDL-C [1, 48].
Sàng lọc
Xét nghiệm các thành phần lipid máu khi đói (CT, TG, HDL-C, LDL-C) nên
đƣợc chỉ định cho ngƣời trƣởng thành trên 20 tuổi và nhắc lại sau mỗi 5 năm. Xét
nghiệm các thành phần lipid máu nên đƣợc tiến hành khi đánh giá các yếu tố nguy
cơ tim mạch khác nhƣ: tiểu đƣờng, hút thuốc lá, tăng huyết áp, tiền sử gia đình có
ngƣời trẻ mắc bệnh mạch vành (nam <55 tuổi, nữ <65 tuổi ở thế hệ thứ nhất [48].
Chỉ định sàng lọc cho các bệnh nhân dƣới 20 tuổi có các yếu tố nguy cơ XVĐM

nhƣ: đái tháo đƣờng, tăng huyết áp, hút thuốc lá và béo phì; mới mắc bệnh mạch
vành ở cha me, ông bà hoặc anh chị em ruột; hoặc có nồng độ Chol >240 mg/dL
(>6,2 mmol/L) hoặc phát hiện RLLPM ở cha mẹ. Nếu thông tin về ngƣời thân
không có sẵn, nhƣ trong trƣờng hợp trẻ em đƣợc nhận con nuôi, tiến hành sàng lọc
14



theo quyết định của học viên chăm sóc sức khoẻ. Bệnh nhân có tiền sử gia đình
bệnh tim mạch rộng nên đƣợc sàng lọc bằng xét nghiệm Lp(a) [48].
Bảng 2.3 giúp chẩn đoán và đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP-ATP III [1].
Bảng 2.3. Đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP ATP III (2001)
Xét nghiệm lipoprotein lúc đói
(mmol/L)
Xét nghiệm lipoprotein lúc đói
(mmol/L)
CT (mg/dL)
HDL- C (mg/dL)
<5,17 (<200)
Bình thƣờng
<1,03 (<40)
Thấp
5,17-6,18 (200-239)
Giới hạn cao
≥1,55 (≥60)
Cao
≥ 6,20 (≥240)
Cao

LDL-C

TG
<2,58 (<100)
Tối ƣu
<1,695 (<150)
Bình thƣờng
2,58-3,33 (100-129)
Gần tối ƣu
1,695-2,249 (150-199)
Giới hạn cao
3,36-4,11 (130-159)
Giới hạn cao
2,26-5,639 (100-499)
Cao
4,13-4,88 (160-189)
Cao
≥5,65 ( ≥500)
Rất cao
≥4,91 ( ≥ 190)
Rất cao


Định lượng các thành phần lipid máu
CT, TG, HDL-C đƣợc định lƣợng trực tiếp; nồng độ CT và TG phản ánh Chol
và TG trong các lipoprotein lƣu hành, bao gồm chylomicron, VLDL, IDL, LDL và
HDL. Nồng độ CT thay đổi khoảng 10% và TG biến đổi tới 25% giữa các ngày
khác nhau ngay cả trong điều kiện bình thƣờng. CT và HDL-C có thể xét nghiệm
khi bệnh nhân không đói (nonfasting), tuy nhiên ngƣời ta thƣờng xét nghiệm khi đói
để đạt độ chính xác tối đa và chắc chắn. Không nên làm xét nghiệm khi bệnh nhân
đang mắc các bệnh cấp tính, nhất là viêm nhiễm vì lúc này TG thƣờng tăng và Chol
15

thƣờng giảm. Các thành phần lipid máu có thể thay đổi trong thời gian 30 ngày sau
nhồi máu cơ tim cấp, tuy nhiên kết quả xét nghiệm trong vòng 24h sau khi bị nhồi
máu cơ tim cấp vẫn có giá trị hƣớng dẫn điều trị bằng thuốc hạ lipid máu.
Nồng độ LDL-C thƣờng đƣợc tính nhƣ là lƣợng Chol không chứa trong HDL và
VLDL. VLDL đƣợc xác định bằng công thức TG/5 vì nồng độ Chol trong phân tủ
VLDL thƣờng chiếm
1
/
5
tổng lƣợng lipid trong phân tử. Do đó LDL-C = CT- [HDL-
C + (TG/5 )] (công thức Friedewald). Tuy nhiên, công thức này chỉ đƣợc áp dụng
khi TG <400 mg/dL (<4,5 mmol/L) và bệnh nhân đƣợc xét nghiệm khi đói, vì ăn
làm tăng TG. Khi nồng độ TG > 400 mg/dL (>4,5 mmol/L), ngƣời ta phải định
lƣợng LDL-C bằng phƣơng pháp siêu ly tâm hoặc miễn dịch phóng xạ. Vai trò của
xét nghiệm apolipoprotein B đang đƣợc nghiên cứu vì phản ánh tất cả các Chol
không chứa trong HDL (nhƣng có trong VLDL, IDL và LDL) và có thể tiên đoán
đƣợc nguy cơ tim mạch hơn một mình xét nghiệm LDL [42, 48].
Các xét nghiệm khác
Ở bệnh nhân mới đƣợc chẩn đoán bệnh XVĐM, bệnh tim mạch với mức nồng
độ lipid bình thƣờng hoặc gần bình thƣờng, hoặc nồng độ LDL cao không đáp ứng
với điều trị bằng thuốc có thể nên xét nghiệm Lp(a). Nồng độ Lp(a) cũng có thể
đƣợc định lƣợng trực tiếp trong bệnh nhân với mức LDL-C vƣợt quá giới hạn để
xác định liệu pháp điều trị có đảm bảo. Ngoài ra, định lƣợng C-relative protein
(CRP) và homocysteine cũng nên đƣợc xem xét. Các xét nghiệm cho RLLPM thứ
phát: Glucose máu khi đói, men gan (SGOT, SGPT), creatinine, hormon kích thích
tuyến giáp (TSH) và protein niệu nên đƣợc tiến hành ở hầu hết các bệnh nhân mới
đƣợc chẩn đoán RLLPM và ở những bệnh nhân có các thành phần lipid máu biến

đổi theo chiều hƣớng xấu đi không giải thích đƣợc [48].
2.4. Nguyên nhân
Nguyên nhân gây RLLPM có thể là nguyên phát (do các bệnh về gen) hoặc thứ
phát (do thói quen ăn uống, sinh hoạt hoặc một số bệnh lý).