KHẢO SÁT MỘT SỐ KỸ THUẬT LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA MELOXICAM

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI




NGÔ XUÂN KHÁNH

KHẢO SÁT MỘT SỐ KỸ THUẬT LÀM
TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA MELOXICAM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ




HÀ NỘI- 2014



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGÔ XUÂN KHÁNH

KHẢO SÁT MỘT SỐ KỸ THUẬT LÀM
TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA

MELOXICAM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
DS. Lê Xuân Kỳ
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hóa lý - Vật lý



HÀ NỘI – 2014



Lời cảm ơn
Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:
DS. Lê Xuân Kỳ
Là giáo viên trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo em tận tình trong suốt thời gian thực
hiện khóa luận tốt nghiệp.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS. Đào Văn Nam cùng toàn thể
các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu viên, kỹ thuật viên cùng toàn thể các bạn sinh
viên đang nghiên cứu khoa học và thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại Bộ môn Vật Lý –
Hóa Lý, Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn
Bào chế của trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em
hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu Nhà trường, phòng
Đào tạo đã giúp đỡ tạo điều kiện cho em trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, người thân và bạn bè đã dành cho em sự
giúp đỡ, ủng hộ và động viên trong suốt thời gian học tập và thực hiện khóa luận.

Hà Nội, tháng 5 năm 2014
Sinh viên


Ngô Xuân Khánh





Mục lục

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1
1.1. Tổng quan về meloxicam 1
1.1.1. Công thức hóa học 1
1.1.2. Tính chất hóa lý 1
1.1.3. Dược lý học 2
1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn 3
1.2.1. Định nghĩa, phân loại 4
1.2.2. Phương pháp bào chế HPTR 4
1.2.3. Chất mang trong bào chế HPTR 5
1.2.4. Một số phương pháp khảo sát tính chất HPTR 7
1.2.5. Ưu nhược điểm của HPTR 8
1.2.6. Ứng dụng của HPTR trong ngành Dược 10
1.3. Một số nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt làm tăng độ hòa tan của

meloxicam 11
1.3.1. Các nghiên cứu về HPTR 11
1.3.2. Các nghiên cứu về vi hạt 13


CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU 15
2.1. Nguyên liệu 15
2.2. Thiết bị 16
2.3. Nội dung nghiên cứu 16
2.4. Phương pháp nghiên cứu 16
2.4.1. Phương pháp định lượng meloxicam 17
2.4.2. Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý 18
2.4.3. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam 18
2.4.4. Phương pháp bào chế vi hạt meloxicam 21
2.4.5. Phương pháp đánh giá kích thước vi hạt. 22
2.4.6. Phương pháp đánh giá độ tan của meloxicam. 23
2.4.7. Phương pháp đánh giá độ hòa tan của meloxicam. 23
2.4.8. Phương pháp xử lý số liệu 25
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 27
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ
meloxicam và diện tích pic sắc ký 27
3.2. Bào chế HPTR meloxicam 28
3.2.1. Lựa chọn chất mang 28
3.2.2. Lựa chọn dung môi 29
3.2.3. Bào chế HPTR meloxicam 29


3.3. Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt và nồng độ chất diện hoạt bào chế vi
hạt meloxicam 31

3.4. Kết quả khảo sát độ tan. 33
3.5. Kết quả thử độ hòa tan 35
3.6. Một số vấn đề bàn luận 39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO 43
PHỤ LỤC ẢNH MÀU 47
















DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
COX

Cyclooxygenase

DCM

Dichlomethan

DSC

Phương pháp đo nhi
ệt l
ư
ợng vi sai quét (Differntial Scanning
Clorimetry
FDA

Cơ quan qu
ản lý thuốc
–

th
ực phẩm Mỹ (Food and Drug
Administration)
HPLC

S
ắc ký lỏng hiệu n
ăng cao (High
performance liquid chromalology)

HPTR

H
ệ phân tán rắn

MeOH

Methanol

MX

Meloxicam

NSAID

Thu
ốc chống viêm không steroid

PEG

Polye
th
ylene glycol

PVP

Poly vinyl py
rolidone

RSD

Đ
ộ lệch chuẩn t
ương đ
ối (relative standard deviation)

SEM

Phương pháp kính h
i
ển vi
đi
ện tử quét (Scanning Electron
Microscope)
USP

Dư
ợc
đi
ển Mỹ (United States Pharmacopeia)



DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
B
ảng 1.1: Một số ph
ương pháp đánh giá đ
ặc
đi
ểm hệ phân tán rắn

8

B

ảng 2.1.
Nguyên li
ệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu

1
5

Bảng 3.1. Sư tương quan giữa diện tích peak sắc ký và nồng độ dung
dịch meloxicam
27
B
ảng 3.3: Kết quả bào chế HPTR meloxicam với PEG 6000

30

B
ảng 3.4 Kết quả bào chế vi hạt meloxicam

3
2

B
ảng 3.5:
Đ
ộ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL, HPTR và vi hạt

3
4

B

ảng 3.
7: % MX gi
ải phóng từ nguyên liệu, HHVL, HPTR và vi hạt

3
6











DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ

Trang
Hình 1.1. Công th
ức cấu tạo meloxicam

1

Hình 3.2.
Đ
ồ thị biểu diễn mỗi t
ương quan gi
ữa nồng

đ
ộ dung dịch
meloxicam và diện tích peak sắc ký
27
Hình 3.
6
.
Đ
ộ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL, HPTR và vi hạt

3
5

Hình 3.8
.
Đ
ồ thị biểu diễn
đ
ộ hòa tan của MX nguyên liệu,HHVL và
MX trong HPTR bào chế bằng phương pháp đun chảy
36
Hình 3.9
.
Đ
ồ thị biểu diễn
đ
ộ hòa tan của MX nguyên liệu, HHVL và
MX trong HPTR bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi
37
Hình 3.10.

Đ
ồ thị biểu diễn
đ
ộ hòa tan của MX nguyên liệu, HPTR và
vi hạt bào chế bằng phương pháp đông tụ nhũ tương và bay hơi dung
môi từ nhũ tương
37







ĐẶT VẤN ĐỀ
Nghiên cứu làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan, từ đó làm tăng sinh khả dụng và
hiệu quả điều trị của các dược chất khó tan đang là đối tượng của nhiều công trình, đề
tài ở trong nước cũng như trên thế giới. Nhiều kỹ thuật khác nhau đã và đang được sử
dụng để làm tăng độ hòa tan của thuốc như: tạo hệ phân tán rắn, tạo vi hạt, vi nhũ
tương, tạo phức với các chất dễ tan vv
Meloxicam là một thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi
trên thị trường do ít có tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Thuốc được xếp vào nhóm II
theo hệ thống phân loại BSC. Các dạng bào chế thường dùng của meloxicam là dạng
rắn dùng theo đường uống. Tuy nhiên độ tan của meloxicam trong nước và trong các
dung môi phân cực nói chung lại rất thấp (độ tan trong nước ở 25
o
C là 0,012 mg/ml) do
đó khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa bị hạn chế bởi độ hòa tan kém trong dịch tiêu
hóa, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp. Vì vậy nếu cải thiện được độ tan và độ
hòa tan của meloxicam có thể sẽ nâng cao được sinh khả dụng của dược chất này. Với

mục đích khảo sát, đánh giá một số kỹ thuật bào chế thông dụng làm tăng độ hòa tan
của dược chất khó tan từ đó đề xuất lựa chọn kỹ thuật phù hợp ứng dụng trong việc cải
thiện độ hòa tan meloxicam, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát một số
kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của meloxicam” với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt meloxicam
2. Đánh giá độ tan, độ hòa tan của meloxicam từ hệ phân tán rắn và vi hạt bào
chế được

1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về meloxicam
1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1: Công thức hóa học của meloxicam
Tên khoa học: 4-hydroxyl-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H-
1,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid .
Khối lượng phân tử: 351,4.
Công thức phân tử: C
14
H
13
N
3
O
4
S
2
[1],[26]
1.1.2. Tính chất hóa lý

1.1.2.1. Tính chất vật lý
- Bột màu vàng nhạt, thực tế không tan trong nước (độ tan trong nước ở
25
o
C là 0,012 mg/ml), ít tan trong aceton, tan trong dimethyl formamid, rất ít tan
trong ethanol (96%) và methanol
- Trong hệ thống phân loại BSC, meloxicam được xếp vào nhóm II (tan
kém, thấm tốt) .
- Nhiệt độ nóng chảy: 254
o
C [1],[26],[14] .
2

1.1.2.2. Tính chất hóa học
- Meloxicam có tính acid yếu, trong môi trường nước meloxicam có pKa =
4,08 .
- Độ ổn định: Meloxicam không bền dưới tác dụng của nhiệt độ, độ ẩm và
ánh sáng. Trong dung dịch, độ bền của meloxicam phụ thuộc vào pH của môi
trường [20],[12],[25].
1.1.3. Dược lý học
1.1.3.1. Dược động học
Meloxicam có sinh khả dụng theo đường uống đạt 89% so với đường tiêm
tĩnh mạch. Ở dạng thuốc hấp thu kéo dài, nồng độ đỉnh C
max
đạt 4-5 giờ sau khi
uống thuốc, duy trì nồng độ ổn định trong vòng 5 ngày. Nồng độ trong dịch khớp
sau khi uống một liều duy nhất bằng 40%-50% so với nồng độ trong huyết
tương. Meloxicam có thể tích phân bốV
d
= 10 lít, tỷ lệ liên kết với protein huyết

tương là 99,4% (chủ yếu liên kết với albumin huyết tương), qua được hàng rào
nhau thai và sữa mẹ. Meloxicam chuyển hóa gần như hoàn toàn tạo bốn chất
chuyển hóa không còn hoạt tính. Thuốc bài tiết qua phân và nước tiểu ở dạng đã
chuyển hóa, bài tiết không đáng kể qua mật. Độ thanh thải huyết tương 7-9
ml/phút. Thời gian bán thải của meloxicam khoảng 20 giờ [20],[17].
1.1.3.2 Dược lực học
a. Tác dụng dược lý và cơ chế
Meloxicam là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có nguồn
gốc từ acid enolic, có tác dụng chống viêm do ức chế cyclooxygenase (COX),
đây là các enzym chịu trách nhiệm chuyển acid arachidonic thành prostaglandin H
2
-
bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp prostaglandin (chất trung gian gây
viêm)[2].
Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng meloxicam có hoạt tính kháng
viêm mạnh, ít độc tính với thận và đường tiêu hóa . Trên in vivo, meloxicam có
tác dụng chọn lọc trên COX II gấp 10 lần so với trên COX I, như vậy meloxicam
3

có ít tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa, tuy vậy meloxicam không được
xếp vào nhóm NSAID ức chế chọn lọc trên COX II [6],[32],[20].
b. Chỉ định và liều dùng
 Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp:
+ Người lớn: 15 mg mỗi ngày một lần duy nhất. Những bệnh nhân có
nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ: ban đầu 7,5 mg.
+ Người cao tuổi: 7,5 mg mỗi ngày, điều trị lâu dài.
 Đợt cấp tính của viêm xương khớp:
+ Người lớn: 7,5 mg hàng ngày tối đa lên tới 15 mg một lần duy nhất.
+ Người cao tuổi: 7,5 mg mỗi ngày.
 Viêm khớp dạng thấp vị thành niên:

+ Trẻ em: ≥ 2 năm: 125 µg/ kg, dùng 1 lần, hàng ngày. Liều tối đa 7,5 mg
mỗi ngày [18],[27].
c. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định
 Tác dụng không mong muốn: khó tiêu, buồn nôn, nôn, táo bón, đầy hơi;
rối loạn công thức máu; ngứa, ban da; khởi phát cơn hen; choáng váng, nhức
đầu; phù, tăng huyết áp.
 Chống chỉ định: trong các trường hợp dị ứng với meloxicam, acid
acetylsalicylic, NSAID, loét dạ dày tá tràng tiến triển, suy gan, suy thận nặng,
phụ nữ có thai, người đang cho con bú [40].
1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn
Theo thống kê có khoảng 40% các chất hóa học mới được khám phá gần
đây là những chất kém tan trong nước. Do gặp vấn đề về tính tan mà rất nhiều
chất đã bị bỏ qua khi tiến hành giai đoạn sàng lọc ban đầu trong nghiên cứu và
phát triển thuốc mới. Bởi vậy hiểu rõ các vấn đề về tính tan của các thuốc và
4

nắm được các biện pháp để cải thiện độ tan có vai trò đặc biệt quan trọng trong
nghiên cứu và phát triển thuốc mới. Có rất nhiều biện pháp để cải thiện tính tan
của thuốc, có thể kể đến một số biện pháp như : tạo muối, tạo vi hạt, dùng hỗn
hợp dung môi và chất diện hoạt. Hệ phân tán rắn là một biện pháp trong số
đó[23].
1.2.1. Định nghĩa, phân loại
Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất phân tán trong một
hay nhiều chất mang (carriers) hoặc cốt hay nền (matrix) trơ về mặt dược lý,
được bào chế bằng phương pháp thích hợp [4],[24].
1.2.2. Phương pháp bào chế HPTR
Có rất nhiều cách để bào chế hệ phân tán rắn, trong đó có thể kể đến một số
biện pháp sau:
- Phương pháp đun chảy: Nguyên tắc của biện pháp này là phối hợp dược
chất và chất mang ở trạng thái nóng chảy, hệ phân tán rắn thu được sau được làm

lạnh nhanh. Sekiguchi(1961) lần đầu tiên sử dụng biện pháp đun chảy, dược chất
được đun chảy cùng với chất mang, sau đó làm lạnh và nghiền thành bột. Thông
thường phối hợp dược chất trong chất mang đã đun chảy trước đó, mà không đun
chảy đồng thời cả dược chất và chất mang, cách làm này có ưu điểm là làm giảm
nhiệt độ của quá trình. Để làm lạnh và hóa rắn hỗn hợp nóng chảy, có thể áp
dụng một vài biện pháp như sau : ngâm bằng nước đá, phun lên tấm thép mỏng
không gỉ rồi thổi khí lạnh qua, để trên đĩa petri ở nhiệt độ phòng, phun lên một
đĩa được đặt trên băng CO
2
, ngâm trong nito lỏng. Sau khi làm lạnh, hỗn hợp
được nghiền bằng kỹ thuật phù hợp[16]
5

- Phương pháp bay hơi dung môi: Đầu tiên hòa tan chất mang (matrix
materials) và dược chất vào một dung môi hữu cơ. Tiếp theo là loại bỏ dung môi
bằng cách cho bay hơi để tạo ra hệ phân tán rắn. Hỗn hợp rắn tạo thành được
phân tán đến mức độ phân tử. Phương pháp bay hơi dung môi khắc phục được
các nhược điểm của phương pháp đun chảy, ví dụ có thể tạo ra hệ phân tán rắn
của những chất không bền với nhiệt, một số polymer không thể áp dụng phương
pháp đun chảy do có nhiệt độ nóng chảy quá cao vẫn có thể dùng làm chất mang
nhờ biện pháp hòa tan [25],[16],[21].
- Phương pháp đùn nóng chảy: dược chất và và chất mang được trộn đều ở
nhiệt độ nóng chảy trong một thời gian ngắn, sau đó hỗn hợp được đùn nhanh
qua máy ép. Sản phẩm thu được sau khi làm lạnh ở nhiệt độ phòng được đem đi
xay nghiền. Trong giai đoạn giảm nhiệt độ có thể sử dụng khí CO
2
làm tác nhân
hóa dẻo. Biện pháp này có thể áp dụng cho các dược chất kém bền với
nhiệt và đã áp dụng thành công để bào chế các hệ phân tán rắn acid para-
amino salicylic/ethylcellulose, itraconazole/PVP và itraconazole/ethylcellulose

[22],[28],[37],[38],[30].
1.2.3. Chất mang trong bào chế HPTR
Chất mang là các chất tan tốt và độ hòa tan nhanh trong nước, được sử
dụng trong dược phẩm để cải thiện tính tan của dược chất. Các chất mang cần
phải có những đặc điểm sau:
- Tính tan ổn định trong nước và trong dịch tiêu hóa
- Trơ về dược lý học
- Nhiệt độ nóng chảy không được quá cao so với dược chất
- Không bị phân hủy ở nhiệt độ nóng chảy
6

- Không độc hại
Có một số chất mang được sử dụng phổ biến: Polyethylene glycol (PEG),
Poly vinyl pyrolidone (PVP), Urea, đường, một số chất nhũ hóa.
- PEG là polymer của ethylene oxide, phân tử khối khoảng 200 đến
3,000,000, tan tốt trong nước nhưng độ tan giảm dần khi phân tử khối tăng dần.
Ưu điểm của PEG là tan tốt trong nhiều dung môi khác nhau. Nhiệt độ nóng
chảy của PEG luôn dưới 65
o
C (Ví dụ: PEG 1000 có nhiệt độ nóng chảy khoảng
30- 40
o
C, của PEG 4000 khoảng 50- 58
o
C, PEG 6000 nóng chảy ở khoảng
61
o
C). PEG có phân tử khối từ 4000 – 6000 được sử dụng phổ biến trong bào
chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp đun chảy vì độ tan trong nước vẫn tốt, ít
hút ẩm và nhiệt độ nóng chảy trên 50

o
C [31],[34].
- PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidone, phân tử khối từ 2500 đến
3,000,000. Các PVP được phân loại theo chỉ số K, hệ số K là độ nhớt của dung
dịch 1% PVP tan trong nước. Đây là các polymer tan tốt trong nhiều dung môi
nên thích hợp để bào chế HPTR bằng phương pháp hòa tan. Độ dài của mạch
polymer có ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất trong HPTR, khi mạch dài
PVP trở nên khó tan và nhớt[39].
- Urea là sản phẩm đào thải của quá trình chuyển hóa protein trong cơ thể
người. Urea tan rất tốt trong nước, có thể tan tan vào nước theo tỷ lệ 1:1 , ngoài
ra còn có thể tan tốt trong nhiều dung môi hữu cơ khác. Nghiên cứu về sinh khả
dụng cho thấy dược chất chứa nhóm sulphathiazole được hấp thu tốt hơn khi tạo
hỗn hợp eutectic với urea[33].
7

- Đường: mặc dù đường và các chất tương tự có khả năng tan rất tốt trong
nước nhưng một số đường lại có độc tính và không phù hợp làm chất mang để
bào chế HPTR. Đường Lactose là chất mang phổ biến để bào chế HPTR bằng
phương pháp đun chảy rồi, ngoài ra có thể sử dụng một số đường khác làm chất
mang như chitosan, manitol… [6]
- Chất nhũ hóa : chất nhũ hóa cải thiện tính thấm của dược chất và độ hòa
tan của dược chất. Tuy vậy các chất nhũ hóa thường gây kích ứng niêm mạc nên
thường sử dụng cùng một chất mang khác. Các chất diện hoạt phù hợp làm chất
mang cho những dược chất có liều thấp và khó tan trong nước. Một số chất diện
hoạt có thể sử dụng : polyxamer, Gelucire ® 44/14, muối mật và dẫn xuất[36].
1.2.4. Một số phương pháp khảo sát tính chất HPTR
- Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai quét (Differntial Scanning Clorimetry –
DSC): DSC là kỹ thuật đo nhiệt lượng thoát ra hoặc mẫu hấp thụ theo một hàm
thời gian. Tinh thể được xác định bằng cách xác định nhiệt lượng liên quan tới
quá trình nóng chảy của mẫu. Khi nhiệt độ đạt tới nhiệt độ nóng chảy của mẫu,

quả trình nóng chảy tạo ra một peak trên đường cong DSC. Sự xuất hiện của
peak này cho phép đánh giá sự thay đổi trạng thái kết tinh của chất[14].
- Phương pháp nhiễu xạ tia X: Phương pháp nhiễu xạ tia X dùng để phát
hiện trạng thái kết tinh trong hỗn hợp. Trên phổ nhiễu xạ tia X, phần kết tinh tạo
ra các peak nhiễu xạ hẹp và nhọn, phần vô định hình có peak rộng hơn. Từ tỷ lệ
giữa các cường độ này có thể suy ra tỷ lệ kết tinh trong mẫu[14].
- Phương pháp quang phổ hồng ngoại: Quang phổ hồng ngoại cung cấp
thông tin về cấu trúc và cấu tạo nguyên tử ở dạng rắn bằng cách nghiên cứu sự
8

chuyển động của các phân tử. Phương pháp này cho phép xác định cấu trúc đa
hình vì các liên kết hydro trong các nhóm chức và các dạng cấu trúc khác nhau.
Phương pháp này có một hạn chế là chi phí cao và không phát hiện được mẫu có
tỷ lệ kết tinh dưới 5- 10%. Kích thước mẫu yêu cầu từ 2 – 20 mg [14],[27],[33].
- Phương pháp kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope –
SEM): SEM được sử dụng để nghiên cứu các hình thái của dược chất và trạng
thái đa hình của dược chất. Kích thước mẫu yêu cầu khoảng 2 mg [35],[29].
- Một số phương pháp khác :
Bảng 1.1: Một số phương pháp đánh giá đặc điểm hệ phân tán rắn[19]
Phương pháp Mục đích
Cộng hưởng từ
Xác định mức độ phân tán đồng đều giữa dược
chất và chất mang
Phổ tán xạ Xác định tương tác giữa dược chất và chất mang
Kính hiển vi điện
tử quét
Xác định cấu trúc vật lý
Kính hiển vi phân
cực
Xác định tỷ lệ dạng vô định hình

Chuẩn độ đẳng
nhiệt
Xác định độ kết tinh

1.2.5. Ưu nhược điểm của HPTR
a. Ưu điểm: HPTR có nhiều ưu điểm được dùng để cải thiện độ tan của các dược
chất ít tan
- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm
tăng hấp thu và tăng sinh khả dụng của các dược chất này.
9

- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất ở dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể.
- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất
- Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế
giải phóng kéo dài bằng cách sử dụng các chất mang khác nhau [4],[9],[8].
b. Nhược điểm
- Sự không ổn định về mặt lý hóa: trong quá trình bảo quản hệ phân tán
có thể xảy ra hiện tượng tách pha, hoặc dưới tác dụng của độ ẩm và nhiệt độ
dược chất từ dạng vô định hình có thể bị kết tinh tạo lại dạng tinh thể ban đầu
bền hơn nhưng ít tan hơn. Nghiên cứu của Ford & Rubinstein (1981) cho thấy
có sự giảm tốc độ hòa tan của dược chất trong các hệ phân tán Chlorpropamide-
urea trong quá trình bảo quản. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ ổn định của
hệ phân tán rắn phụ thuộc vào chất mang, tỉ lệ dược chất và chất mang có trong
hệ và điều kiện bảo quản. Bên cạnh đó, độ ẩm và nhiệt độ có tác động xấu trên
phân tán rắn nhiều hơn trên hỗn hợp vật lý. Do đó khi đưa dược chất vào hệ
phân tán rắn cần nghiên cứu độ ổn định của hệ theo thời gian và điều kiện bảo
quản để chọn các hệ phân tán rắn vừa có khả năng cải thiện độ tan và tốc độ
hòa tan của dược chất đồng thời có độ ổn định cao để có thể sử dụng để bào chế
các thuốc có sinh khả dụng cao[4],[15],[7].

- Sự khó khăn trong lựa chọn phương pháp bào chế và điều kiện sản
xuất: khi sử dụng phương pháp đun chảy việc sử dụng nhiệt độ cao có thể làm
phân hủy dược chất và/hoặc chất mang. Trong phương pháp dung môi, việc sử
10

dụng các dung môi hữu cơ gây ra nhiều vấn đề đáng lưu ý đối với môi trường
và sức khỏe con người [15].
Điều kiện sản xuất cũng ảnh hưởng tới các thông số lý hóa của hệ phân tán
rắn. Nhiều nghiên cứu cho thấy tốc độ gia nhiệt, nhiệt độ lớn nhất sử dụng, thời
gian duy trì nhiệt độ cao, phương pháp làm lạnh và tốc độ và phương pháp
nghiền bột ảnh hưởng tới các đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế bằng phương
pháp nấu chảy. Bản chất của dung môi sử dụng, tỉ lệ dung môi/dược chất hoặc
chất mang/dung môi cũng như tốc độ và phương pháp sử dụng để làm bay hơi
dung môi cũng gây những ảnh hưởng đáng kể tới các đặc tính lý hóa của hệ
[15],[16],[13],[12].

- Khó khăn trong việc phát triển các dạng bào chế và mở rộng quy mô
sản xuất: trở ngại lớn trong việc phát triển các dạng bào chế rắn sử dụng các
dược chất được phân tán trong hệ phân tán rắn là việc nghiền, rây, trộn và nén
khá phức tạp do hệ phân tán rắn thường mịn và dính . Bên cạnh đó, tốc độ gia
nhiệt và làm lạnh hệ phân tán rắn ở qui mô lớn rất khác so với ở qui mô nhỏ.
Đồng thời khi qui mô sản xuất tăng lên, chi phí sản xuất tăng lên rất nhiều,cùng
với đó là những yêu cầu về xử lý dung môi, hóa chất với số lượng lớn cũng là
thách thức đối với nhà sản xuất [15],[13],[12].
1.2.6. Ứng dụng của HPTR trong ngành Dược
- Cải thiện độ tan của dược chất
- Đạt được độ đồng đều hàm lượng với những thuốc có liều nhỏ
- Ổn định các dược chất kém bền, ngăn sự phân hủy dược chất trong quá trình
bào chế như phản ứng thủy phân, phản ứng oxy hóa khử, sự raxemic hóa…
- Phân tán dược chất trong pha lỏng hoặc khí.

- Bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài. Bào chế dạng giải phóng kéo dài của
những dược chất dễ tan bằng cách phân tán trong chất mang ít tan.
11

- Giảm tác dụng không mong muốn do khả năng liên kết không chọn lọc của
dược chất. Ví dụ dược chất trong hệ phân tán sẽ giảm tỷ lệ liên kết với màng
tế bào hồng cầu, các NSAIDs trong HPTR giảm kích ứng niêm mạc dạ dày.
- Che mùi vị khó chịu của dược chất. Ví dụ thuốc chống trầm cảm famoxetine
có vị đắng rất khó uống, bào chế hệ phân tán của HPTR chứa famoxetine tan
trong nước để bệnh nhân dễ uống hơn.
- Đưa các chất lỏng vào các dạng bào chế rắn như bột, viên nang, viên nén. Ví
dụ như acid béo không no, tinh dầu, nitroglycerin, benzaldehyde,
prostaglandin, clofibrate….[3]
1.3. Một số nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt làm tăng độ hòa tan của
meloxicam
1.3.1. Các nghiên cứu về HPTR
El-Badry M. đã bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam và Gelucire
50/13 với các tỷ lệ khác nhau (1:1, 1:2, 1:4) bằng kỹ thuật phun sấy và mô tả đặc
điểm của hệ bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét (SEM), phân tích nhiệt
vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD). Các nghiên cứu về độ hòa tan cũng được
thực hiện để so sánh các đặc tính của hệ phân tán rắn với dược chất tinh khiết và
hỗn hợp vật lý (PM). Ngoài ra, tác dụng chống viêm của các vi hạt trên mô hình
chân chuột phù phù nề cũng được nghiên cứu. Kết quả SEM cho thấy vi hạt
phun sấy của hệ phân tán rắn meloxicam: Gelucire 50/13 (1:1) là những hạt cầu
nhỏ đồng nhất, có bề mặt nhẵn và tồn tại ở trạng thái vô định hình, trong khi vi
hạt sấy phun của hệ phân tán rắn meloxicam: Gelucire 50/13 tỷ lệ 1:4 là các hạt
hình cầu lớn hơn với bề mặt thô hơn. Kết quả DSC cho thấy meloxicam (MX) có
một đỉnh thu nhiệt ở 262°C tương ứng với nhiệt độ nóng chảy của nó, còn
Gelucire 50/13 có một đỉnh thu nhiệt rộng ở 48,5°C. Phổ DSC của hỗn hợp vật
lý (PM) 1:4 có một đỉnh rộng yếu ở 48,5°C tương ứng với Gelucire 50/13 trong

khi các đỉnh tương ứng với meloxicam đã được chuyển sang 258°C. Trong khi
12

đó, đỉnh cao đặc trưng của meloxicam biến mất trong tất cả các phổ DSC của các
mẫu hệ phân tán rắn. Như vậy, meloxicam ban đầu ở dạng tinh thể đã được hòa
tan trong các chất mang tan chảy và tạo dạng vô định hình. Thử nghiệm về độ
tan của meloxicam được thực hiện trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 ở
37
o
C cho kết quả là nhìn chung, sự có mặt của Gelucire 50/13 làm tăng độ tan
của meloxicam. Trong hỗn hợp vật lý MX: Gelucire tỷ lệ 1:4 (w/w) độ tan của
MX tăng lên khoảng 1,64 lần còn trong hệ phân tán rắn meloxicam: Gelucire
50/13 ở cùng tỷ lệ (1: 4) độ tan của meloxicam tăng 3,85 lần. Xét trong các hệ
phân tán rắn, độ tan của meloxicam tăng lên khi tăng tỷ lệ Gelucire. Điều này có
thể được lý giải là do sự giảm tỷ lệ meloxicam ở dạng tinh thể. Kết quả thử độ
hòa tan cho thấy: Trong môi trường đệm phosphate pH 7,4, độ hòa tan của
meloxicam tăng theo thứ tự SD 1:4>SD 1: 2 >SD 1: 1> hỗn hợp vật lý 1:4. Sự
tăng độ hòa tan này có thể được giải thích là do giảm tính sơ nước của
meloxicam và giảm sức căng bề mặt môi trường hòa tan khi có mặt Gelucire
50/13. Nghiên cứu về tác dụng chống viêm trên mô hình gây viêm ở chuột cũng
cho kết quả là có sự tăng tác dụng chống viêm theo thứ tự SD 1:4 > SD 1: 2 >
SD 1: 1> PM 1:4 [10].

Bashiri-Shahroodi A và cộng sự đã bào chế hệ phân tán rắn 2 thành phần của
meloxicam và PEG 4000 (1:3) bằng phương pháp nhỏ giọt. Các thử nghiệm đánh
giá độ hòa tan, phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X xác định đặc tính trạng thái
rắn đã được tiến hành đồng thời với 3 mẫu: Hệ phân tán rắn bào chế bằng
phương pháp nhỏ giọt, hỗn hợp vật lý và meloxicam nguyên liệu. Kết quả đo phổ
DSC cho thấy có sự chuyển dịch pic của meloxicam: pic của meloxicam nguyên
liệu ở nhiệt độ 270

o
C và của meloxicam trong hệ phân tán rắn là ở 238
o
C, đông
thời năng lượng enthanpy của hệ phân tán rắn cững nhỏ hơn nhiều so với hỗn
hợp vật lý. Nghiên cứu độ hòa tan cho kết quả là hệ phân tắn rắn MX:PEG 4000
có độ hòa tan lớn hơn so với độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và lớn hơn rất nhiều
so với meloxicam nguyên liệu[8].
13

1.3.2. Các nghiên cứu về vi hạt
Bên cạnh biện pháp tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan, một trong những trọng
tâm gần đây của ngành Dược là phát triển công nghệ nano để cải thiện độ hòa
tan của các dược chất kém tan. Tạo hỗn dịch nano là biện pháp đầy tiềm năng để
cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng đường uống của các dược chất ít tan. Có
hai cơ chế để tăng tính tan của dược chất là giảm kích thước tiểu phân hoặc
chuyển dược chất từ tinh thể thành dạng vô định hình (Leuner & Dressmann,
2002; Patravale et al, 2004; Rabinow, 2004 and Kesisoglou et al, 2007).
Rabinow (2004) đã đề xuất hai biện pháp để bào chế hỗn dịch nano : Phương
pháp ngưng tụ (bottom – up) và phân tán (top - down) (Rabinow, 2004).
- Phương pháp ngưng tụ là hòa tan dược chất trong một dung môi , sau đó
dung dịch này được đưa vào một dung môi không hòa tan dược chất để kết tủa
dược chất dưới dạng tinh thể.
- Phương pháp phân tán sử dụng lực cơ học để phá vỡ các tinh thể lớn thành
những tiểu phân kích thước nano
Ngoài 2 phương pháp trên còn có thể tạo ra hạt kích thước nano bằng
phương pháp kết tụ (meloxicam-disintegrant agglomerates). Để điều chế hạt kết
tụ meloxicam sử dụng 3dung môi là Dichlomethan (DCM), nước và aceton. Hỗn
hợp PEG 6000 và HPMC được hòa tan vào nước, sau đó phối hợp với tá dược rã.
Meloxicam được hòa tan vào acetone cùng với tá dược rã. Phối hợp 2 pha dung

môi ở nhiệt độ phòng, khuấy đều rồi thêm DCM để tạo hạt kết tụ. Hệ dung môi
được lọc để lấy hạt kết tủa, đem hạt đi sấy sẽ thu được siêu vi hạt[11].
Bên cạnh tạo ra các tiểu phân kích thước nano, Jozef Johannes Maria
Baltussen và đồng nghiệp (2005) đã đề xuất phương pháp tạo vi hạt kích thước
14

micro mét bằng đông tụ nhũ tương . Dược chất sẽ được hòa tan vào pha dầu ở
trạng thái nóng chảy, chất diện hoạt được hòa tan vào nước rồi phối hợp hai pha
ở nhiệt độ cao, sử dụng máy khuấy tốc độ cao và siêu âm để tạo ra nhũ tương.
Làm lạnh nhanh nhũ tương pha nội sẽ đông đặc là hình thành hỗn dịch. Lọc thu
các tiểu phân rắn của hỗn dịch ta thu được các vi hạt ở trạng thái tinh thể. Kích
thước của vi hạt phụ thuộc vào tốc độ khuấy, tỷ lệ các pha và chất nhũ hóa[11].













15

CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu
STT

Tên nguyên li
ệ
u

Ngu
ồ
n g
ố
c

Tiêu chu
ẩ
n

1

Amoni acetat

Merk
-

Đ
ứ
c

Tinh khi

ế
t phân tích

2

Dic
h
lometan

Trung Qu
ố
c

Tinh khi
ế
t phân tích

3

Dung d
ị
ch amoniac

Trung Qu
ố
c

Tinh khi
ế
t phân tích

4

Kali dihydrophosphat

Trung Qu
ố
c

Tinh khi
ế
t phân tích

5

Meloxica
m

Trung Qu
ố
c

EP 7.0

6

Methanol

Trung Qu
ố

c

Tinh khi
ế
t phân tích

7

Methanol

Merk
-

Đ
ứ
c

Tinh khi
ế
t phân tích

8

PEG 6000

Trung Qu
ố
c

BP 2009

9

PVA

Singapore

BP 2009

10

Tween 80

Trung Qu
ố
c

Tinh khi
ế
t phân tích

11

Natri lauryl sulfat

Trung Qu
ố
c

Tinh khi

ế
t ph
ân tích