Nghiên cứu bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI





DEN PHEARUN


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ



HÀ NỘI – 2014



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



DEN PHEARUN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

Người hướng dẫn:
DS. Nguyễn Thị Việt Hương
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công Nghiệp Dược
Trường Đại Học Dược Hà Nội



HÀ NỘI – 2014


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới cô giáo:
DS. Nguyễn Thị Việt Hương
Là người trực tiếp hướng dẫn tận tình chỉ dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình làm khóa luận tốt nghiệp.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới thầy giáo:
PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
và các thầy cô, anh chị trong bộ môn Công Nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược
phẩm Quốc Gia, đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong thời gian làm khóa luận tốt
nghiệp.
Nhân dịp này, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể các thầy
cô giáo, cán bộ và các bạn sinh viên Trường Đại Học Dược Hà Nội lời cảm ơn vì sự

dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi 5 năm học tại trường.
Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em,
người thân, bạn bè của tôi, Chính phủ Campuchia, đại sứ quán Campuchia tại Việt
Nam và những người luôn quan tâm, chia sẻ và giúp đỡ tôi tận tình.

Hà Nội, ngày14 tháng 5 năm 2014.
Sinh viên


DEN PHEARUN





i

MỤC LỤC
Trang
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 01
Chương 1. TỔNG QUAN 02
1.1. Đại cương về aspirin 02
1.1.1. Công thức cấu tạo 02
1.1.2. Tính chất 02
1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng 02
1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 03
1.1.5. Dược động học 03

1.1.6. Chỉ định 03
1.1.7. Chống chỉ định 04
1.1.8. Tác dụng không mong muốn (ADR) 05
1.1.9. Liều lượng và cách dùng 05
1.1.10. Tương tác thuốc 06
1.1.11. Ðộ ổn định và bảo quản 06
1.1.12. Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường
Việt Nam 06
1.2. Viên nén 07
1.2.1. Khái niệm 07
1.2.2. Ưu điểm, nhược điểm 07
1.2.3. Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng 07
1.2.4. Phương pháp dập thẳng 08
1.3. Viên nén bao tan trong ruột 09
1.3.1. Mục đích chế tạo 09
1.3.2. Đặc điểm 09
ii

1.3.3. Bao màng mỏng tan ở ruột 10
1.3.4. Thành phần màng bao 10
1.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao 12
1.4. Một số nghiên cứu về aspirin trong nước và ngoài nước 13
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị 16
2.1.1. Nguyên vật liệu 16
2.1.2. Trang thiết bị 16
2.2. Nội dung nghiên cứu 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu 17
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của aspirin trong các môi

trường khác nhau 17
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột 18
2.3.3. Phương pháp xác định độ trơn chảy của bột 20
2.3.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên 20
2.3.5. Phương pháp theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế 25
Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26
3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn aspirin trong các môi trường
khác nhau 26
3.2. Khảo sát sơ bộ công thức viên 27
3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức
viên đến khả năng giải phóng dược chất 28
3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã đến khả năng
giải phóng dược chất 28
3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng
giải phóng dược chất 31
3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tá dược ổn định đến độ ổn định của
dược chất 32
iii

3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến độ trơn chảy
của bột thuốc 34
3.6. Lựa chọn công thức cuối cùng 35
3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của màng bao tan ở ruột đến khả
năng bảo vệ và khả năng giải phóng dược chất 36
3.8. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên sau khi bào chế 38
3.8.1. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên nhân 38
3.8.2. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên đã bao 40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42
Kết luận 42
Kiến nghị 42

TÀI LIỆU THAM KHẢO













iv

Danh mục kí hiệu, các chữ viết tắt
ADR : Tác dụng không mong muốn
ATC : Hệ thống phân loại thuốc (Anatomical Therapeutic Chemical)
BP : Dược điển Anh (British Pharmacopoeia)
C : Chỉ số Carr index (chỉ số nén)
CAP : Cellulose acetat phthalat
CT : Công thức
D : Đường kính
d
bk
: Tỉ trọng biểu kiến
d
t
: Tỉ trọng thường

ĐK : Đường kính
ĐKT : Điều kiện thường
ĐKLHCT : Điều kiện lão hóa cấp tốc
EA : Ethyl acrylat
GP : Giải phóng
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)
HPMCP : Hydroxypropyl methylcellulose phthalat
HPMCAS : Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat
L
SD
: Lactose phun sấy
MA : acid methacrylic
MMA : Methyl methacrylat
NaLS : Natri lauryl sulfat
NBS :

Cục Tiêu chuẩn Quốc gia (National Bureau of Standards)
PE : Polyetylen
SKD : Sinh khả dụng
T : Tấn
TB ngô : Tinh bột ngô
TCCS : Tiểu chuẩn cơ sở
v

TEC : Triethyl citrat
TiO
2
: Titan dioxyd
USP :

Dược điển Hoa Kỳ (The United States Pharmacopeia)
λ : Bước sóng

























vi

Danh mục các bảng

STT bảng Tên bảng Trang
Bảng 1.1.
Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ khác nhau
02
Bảng 1.2.
Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt
Nam
06
Bảng 1.3.
So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp
dập thẳng và xát hạt ướt
08
Bảng 2.1.
Nguyên vật liệu sử dụng
16
Bảng 3.1.
Mật độ quang của aspirin ở các nồng độ khác nhau đo tại
bước sóng 265 nm trong môi trường pH 1,2 và pH 6,8
26
Bảng 3.2.
Công thức khảo sát sơ bộ viên nén aspirin 100 mg - CT1
27
Bảng 3.3.
Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược
rã là TB ngô
28
Bảng 3.4.
Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược

rã khác nhau
29
Bảng 3.5.
Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược
rã là Na croscarmellose
30
Bảng 3.6.
Kết quả thử hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS
32
Bảng 3.7.
Kết quả xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên
sử dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện
thường và lão hóa
33
Bảng 3.8.
Kết quả đo độ trơn chảy các công thức sử dụng tá dược
trơn là bột talc
34
Bảng 3.9.
Kết quả thử độ hòa tan của mẫu viên cuối cùng
35
Bảng 3.10.
Kết quả thử độ hòa tan các mẫu viên đã bao màng bao tan
ở ruột
36
Bảng 3.11.
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo
quản ở điều kiện thường
38
Bảng 3.12.

Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo
quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
39
Bảng 3.13.
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo
quản ở điiều kiện thường
40
Bảng 3.14.
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo
quản ở điiều kiện lão hóa cấp tốc
41

vii

Danh mục các hình vẽ, đồ thị

STT hình Tên hình Trang
Hình 1.1.
Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng kỹ thuật dập
thẳng
09
Hình 2.1.
Sơ đồ bao chế viên nén aspirin bao tan ở ruột
19
Hình 3.1.
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng mật độ quang
và nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 1,2
26
Hình 3.2.
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và

nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 6,8
27
Hình 3.3.
Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng tá dược rã là tinh
bột ngô
29
Hình 3.4.
Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng các tá dược rã khác
nhau
30
Hình 3.5.
Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng tá dược rã là Na
croscarmellose
31
Hình 3.6.

Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS
32
Hình 3.7.

Đồ thị xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên sử


dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện lão hóa
33
Hình 3.8.
Đồ thị độ hòa tan mẫu viên cuối cùng
36
Hình 3.9.
Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên đã bao màng bao tan ở ruột

37
Hình 3.10.
Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở
điều kiện thường
38
Hình 3.11.
Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở
điều kiện lão hóa cấp tốc
39
Hình 3.12.
Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở
điều kiện thường
40
Hình 3.13.
Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở
điều kiện lão hóa cấp tốc
41

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây viên nén bao phim ngày càng được chú ý phát
triển, nhất là viên nén bao tan ở ruột do dạng thuốc này có nhiều ưu điểm: che dấu
mùi vị khó chịu của dược chất; bảo vệ niêm mạc dạ dày đối với thuốc kích ứng
đường tiêu hóa, bảo vệ dược chất dễ bị phá hủy bởi các enzym và môi trường dịch
vị; làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng tại ruột; viên bao
xong vẫn giữ được hình dạng và kí hiệu trên viên; tăng tính mềm dẻo và bền vững
của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí,
độ ẩm và những tác động của thiết bị máy móc.
Aspirin là một dược chất được sử dụng từ lâu để hạ sốt, chống viêm, giảm

đau, tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu. Gần đây, người ta đã phát hiện thêm
những tác dụng dược lý rất có giá trị của aspirin như: giảm ngưng kết tiểu cầu,
chống viêm tắc tĩnh mạch và huyết khối làm cho aspirin trở thành dược chất ngày
càng được dùng rộng rãi trong điều trị, phòng bệnh và trong nghiên cứu y dược.
Aspirin có bản chất là acid, kích ứng mạnh đường tiêu hóa, dễ thủy phân do ẩm,
nhiệt thành acid salicylic tự do, do đó được nghiên cứu sản xuất dưới dạng viên nén
bao tan ở ruột để hạn chế những điều đó.
Ở Campuchia, ngành công nhiệp sản xuất dược phẩm hầu như chưa phát
triển kịp để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh quốc gia, dược phẩm vẫn chủ yếu do nhập
khẩu từ nước ngoài, chất lượng thuốc và giá cả chưa được kiểm soát.
Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược phẩm tại
đất nước Cambodia, chúng tôi tiến hành đề tài ‘‘Nghiên cứu bào chế viên nén
aspirin bao tan ở ruột” với các mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế viên nén aspirin.
2. Khảo sát yếu tố màng bao ảnh hưởng đến độ hòa tan của aspirin từ viên
nén bao tan ở ruột.



2

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về Aspirin
1.1.1. Công thức cấu tạo

- Tên chung quốc tế: Acetylsalicylic acid [3].
- Mã ATC: A01A D05, B01A C06, N02B A01 [1].
- Công thức phân tử: C
9
O

8
H
4
[3].
- Khối lượng phân tử: 180,2 [3].
- Danh pháp: Acid -2-acethoxy benzoic [3].
- Loại thuốc: Thuốc giảm đau salicylat, thuốc hạ sốt, thuốc chống viêm
không steroid, thuốc ức chế kết tập tiểu cầu [1].
1.1.2. Tính chất
- Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng không mùi hoặc gần như không
mùi. Có thể có mùi dấm do ẩm và nóng làm cho aspirin thủy phân giải phóng ra
acid acetic. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143
o
C [3].
- Độ tan: Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%, tan trong ether và
cloroform; tan trong các dung dịch kiềm và carbonat kiềm [3].
- Độ tan của aspirin trong nước thay đổi theo nhiệt độ (bảng 1.1) [8].
Bảng 1.1: Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ
khác nhau
Nhiệt độ (t
o
C) Độ tan (g/ml)
25 1 trong 300
37 1 trong 100
100 1 trong 33

1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng
Viên nén: 325 mg, 500 mg, 650 mg. Viên nén nhai: 75 mg, 81 mg. Viên nén
giải phóng chậm (viên bao tan trong ruột): 81 mg, 100 mg, 162mg, 165 mg, 325
mg, 500 mg, 650 mg, 975 mg. Viên nén bao phim: 325 mg, 500 mg [1].

3

1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
Acid acetylsalicylic (aspirin) có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm.
Aspirin được hấp thụ nhanh với mức độ cao. Ở người lớn, nồng độ điều trị của acid
salicylic 30-60 mg/lít huyết tương cho tác dụng giảm đau và hạ sốt, và 40-100
mg/lít huyết tương cho tác dụng chống viêm [1].
Aspirin chỉ thải trừ qua thận dưới dạng salicylat tự do hoặc liên hợp. Aspirin
ức chế không thuận nghịch cyclooxygenase, do đó ức chế tổng hợp prostaglandin.
Các tế bào có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới sẽ có thể tiếp tục tổng hợp
prostaglandin, sau khi nồng độ acid salicylic giảm. Tiểu cầu là tế bào không có
nhân, không có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới, do đó cyclooxygenase bị
ức chế không thuận nghịch, cho tới tiểu cầu mới được tạo thành. Như vậy aspirin ức
chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, cho tới tiểu cầu mới được tạo thành [1].
1.1.5. Dược động học
- Khả dụng sinh học uống (%): 68 ± 3.
- Gắn với protein huyết tương (%): 49. Tăng urê máu làm giảm gắn với
protein huyết tương.
- Độ thanh thải (ml/phút/kg): 9,3 ± 1,1. Độ thanh thải thay đổi ở người cao
tuổi, người sơ gan.
- Thể tích phân bố (lít/kg): 0,15 ± 0,03.
- Nửa đời thải trừ (giờ): 0,25 ± 0,03. Nửa đời thải trừ thay đổi ở người viêm
gan.
- Đào thải qua thận chủ yếu dưới dạng acid salicylic tự do và các chất chuyển
hóa liên hợp.
1.1.6. Chỉ định
- Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt.
- Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và mạn như viêm khớp
dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa) xương khớp và viêm
đốt sống dạng thấp.

4

- Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin được sử dụng trong dự phòng
thứ phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở những người bệnh có tiền sử về bệnh này.
- Aspirin cũng được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác
dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối.
1.1.7. Chống chỉ định
- Do nguy cơ dị ứng chéo, không dùng aspirin cho người đã có triệu chứng
hen, viêm mũi hoặc mày đay khi dùng aspirin hoặc những thuốc chống viêm không
steroid khác trước đây. Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirin, do
nguy cơ gây hen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan
[1].
- Những người không được dùng aspirin còn gồm người có bệnh ưa chảy
máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt động, suy tim vừa và nặng,
suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận dưới 30 ml/phút và xơ gan
[1].
Thận trọng
- Cần thận trọng khi điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu hoặc khi
có nguy cơ chảy máu khác. Không kết hợp aspirin với các thuốc kháng viêm không
steroid và các glucocorticoid [1].
- Khi điều trị cho người bị suy tim nhẹ, bệnh thận hoặc bệnh gan, đặc biệt
khi dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu, cần quan tâm xem xét cẩn thận nguy cơ giữ
nước và nguy cơ giảm chức năng thận [1].
- Ở trẻ em khi dùng aspirin đã gây ra một số trường hợp hội chứng Reye, vì
vậy đã hạn chế nhiều chỉ định dùng aspirin cho trẻ em. Người cao tuổi có thể dễ bị
nhiễm độc aspirin, có khả năng do giảm chức năng thận. Cần phải dùng liều thấp
hơn liều thông thường dùng cho người lớn [1].
Thời kỳ mang thai
Aspirin ức chế cyclooxygenase và sự sản sinh prostaglandin, điều này quan
trọng với sự đóng ống động mạch. Aspirin còn ức chế co bóp tử cung, do đó gây trì

hoãn chuyển dạ. Tác dụng ức chế sản sinh prostaglandin có thể dẫn đến đóng sớm
5

ống động mạch trong tử cung, với nguy cơ nghiêm trọng tăng huyết áp động mạch
phổi và suy hô hấp sơ sinh. Do đó, không được dùng aspirin trong 3 tháng cuối
cùng của thời kỳ mang thai [1].
Thời kỳ cho con bú
Aspirin vào trong sữa mẹ, nhưng với liều điều trị bình thường có rất ít nguy
cơ xảy ra tác dụng có hại ở trẻ bú sữa mẹ [1].
1.1.8. Tác dụng không mong muốn (ADR)
- Thường gặp, ADR >1/100
Buồn nôn, nôn, khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ
dày - ruột, mệt mỏi, mày đay, thiếu máu tan máu, yếu cơ và khó thở [1].
- Ít gặp, 1/1000 < ADR <1/100
Mất ngủ, bồn chồn, cáu gắt, thiếu sắt, chảy máu ẩn, thời gian chảy máu kéo
dài, thiếu máu, độc hại gan, suy giảm chức năng thận và co thắt phế quản [1].
1.1.9. Liều lượng và cách dùng
- Người lớn (liều dùng cho người cân nặng 70 kg) [1]:
+ Giảm đau/giảm sốt: Uống 325 đến 650 mg, cách 4 giờ 1 lần, nếu cần, khi vẫn còn
triệu chứng.
+ Chống viêm (viêm khớp dạng thấp): Uống 3 - 5 g/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ.
+ Ức chế kết tập tiểu cầu: Uống 100 - 150 mg/ngày.
- Trẻ em [1]:
+ Giảm đau/hạ nhiệt: Uống 50 - 75 mg/kg/ngày, chia làm 4 - 6 lần, không vượt quá
tổng liều 3,6 g/ngày. Nhưng chỉ định rất hạn chế vì nguy cơ hội chứng Reye.
+ Chống viêm khớp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên: Uống 80 - 100 mg/kg/ngày,
chia làm nhiều liều nhỏ (5 - 6 lần), tối đa 130 mg/kg/ngày khi bệnh nặng lên.
+ Bệnh Kawasaki:
▪ Trong giai đoạn đầu có sốt: Uống trung bình 100 mg/kg/ngày (80-120
mg/kg/ngày), chia làm 4 lần, trong 14 ngày hoặc cho tới khi hết viêm.

▪ Trong giai đoạn dưỡng bệnh: Uống 3 – 5 mg/kg/ngày (uống 1 lần).

6

1.1.10. Tương tác thuốc
Dùng đồng thời với aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin, naproxen
và fenoprofen. Tương tác của aspirin với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu, và
với methotrexat, thuốc hạ glucose máu sulphonylurea, phenytoin, acid valproic làm
tăng nồng độ thuốc này trong huyết thanh và tăng độc tính [1].
Tương tác khác của aspirin gồm sự đối kháng với natri niệu do
spironolacton và sự phong bế vận chuyển tích cực của penicilin từ dịch não - tủy
vào máu. Aspirin làm giảm tác dụng các thuốc acid uric niệu như probenecid và
sulphinpyrazol [1].
1.1.11. Ðộ ổn định và bảo quản
Cần bảo quản aspirin ở nơi khô và mát. Trong không khí ẩm, thuốc thủy
phân dần dần thành acid salicylic và acetic và có mùi giống như giấm; nhiệt làm
tăng tốc độ thủy phân. Bảo quản thuốc đạn trong tủ lạnh, không để đóng băng.
Không dùng nếu thuốc có mùi giống như giấm mạnh [1].
1.1.12. Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam
Bảng 1.2: Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên
thị trường Việt Nam
Tên biệt dược Nhà sản xuất Hàm lượng Dạng bào chế
ASPIRIN-100 Traphaco 100 mg
Viên nén bao tan
trong ruột
Aspirin STADA
®

81 mg
STADA-VN 81 mg

Viên nén bao tan
trong ruột
Aspirin 81 Pharimexco 81 mg
Viên nén bao tan
trong ruột
ASPIRIN pH8-100 Truongthopharma 100 mg
Viên nén bao tan
trong ruột
Aspirin 500 mg
PH8
Mebiphar 500 mg
Viên nén bao tan
trong ruột




7

1.2. Viên nén
1.2.1. Khái niệm
Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại
dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược), thường có hình trụ dẹt, mỗi viên là một
đơn vị liều [4], [5].
1.2.2. Ưu, nhược điểm
- Ưu điểm [4], [5]:
+ Đã được chia liều 1 lần tương đối chính xác.
+ Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người.
+ Dễ che dấu mùi vị khó chịu của dược chất.
+ Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng.

+ Dễ đầu tư sản xuất lớn, thiết bị hiện đại, năng suất cao, giá thành giảm.
+ Diện sử dụng rộng: có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung
dịch, hỗn dịch hay chế thành dạng tác dụng kéo dài.
+ Người bệnh dễ sử dụng: phần lớn viên nén dùng để uống, trên viên thường
có chữ dễ nhận biết tên thuốc.
- Nhược điểm [4], [5]:
+ Không phải tất cả các dược chất đều chế được thành viên nén.
+ Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi
trường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén
không tốt, SKD của thuốc có thể bị giảm khá nhiều.
+ SKD viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều
yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng.
+ Khó sử dụng, đặc biệt với người bệnh hôn mê, trẻ em hoặc người già.
+ Thuốc bị tác động nhiều bởi đặc tính và điều kiện của đường tiêu hóa.
1.2.3. Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng
Để lớp bao được tốt, các viên phải đạt được các tiêu chuẩn sau [4], [5], [11]:
- Có độ cứng cơ học cần thiết.
- Độ bể mài mòn thấp < 1,0%.
8

- Viên nén dập ở dạng mặt lồi để dễ đảo trong quá trình bao.
- Viên phải sấy khô trước khi bao.
- Các dược chất và tá dược trong viên không tác dụng hóa học với tá dược
dùng để bao.
1.2.4. Phương pháp dập thẳng
Dập thẳng là phương pháp dập viên không qua giai đoạn tạo hạt. Do đó tiết
kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian, đồng thời tránh được tác động của ẩm và
nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng thường dễ rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học
không cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên trong một lô mẻ sản
xuất thường là khá lớn [4], [5].

Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy và
liên kết tốt, có thể dập thẳng được thành viên mà không cần thêm tá dược. Tuy
nhiên số dược chất đó không nhiều. Trong đa số trường hợp muốn dập thẳng người
ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất.
Tùy theo tính chất của dược chất mà lượng tá dược dập thẳng thêm vào nhiều hay ít.
Nếu dược chất ít trơn chảy và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70-80%
khối lượng của viên. Tá dược dập thẳng hay dùng hiện này là: cellulose vi tinh thể
(Avicel), lactose phun sấy (L
SD
), dicalci phosphat (Ecompress), tinh bột biến tính
[4], [5].
So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp dập thẳng và xát
hạt ướt (bảng 1.3) [7].
Bảng 1.3: So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp
dập thẳng và xát hạt ướt
Đặc điểm so sánh Viên nén dập thẳng Viên nén xát hạt ướt
- Yêu cầu về tá dược
dập thẳng
- Có - Không có
- Kích thước tiểu
phân dược chất
- Bé và phân bố khoảng

hẹp.
- Lớn, phân bố ở khoảng
rộng.
- Độ đồng đều hàm
lượng trong viên
- Sự tách lớp có thể xảy ra
trong quá trình dập viên.

- Không bị tách lớp trong
quá trình dập viên.
9

- Kỹ thuật trộn được
áp dụng
- Máy trộn tốc độ thấp. - Máy trộn tốc độ cao.
- Độ rã của viên
- Thời gian rã nhanh tạo

ra các hạt có kích thước nhỏ
như ban đầu.
- Độ rã thường kém hơn
và tạo hạt kích thước lớn
hơn.









Hình 1.1: Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng
kỹ thuật dập thẳng
1.3. Viên nén bao tan trong ruột
1.3.1. Mục đích chế tạo
Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, bảo vệ niêm mạc dạ dày đối với
thuốc kích ứng đường tiêu hóa, bảo vệ dược chất dễ bị phá hủy bởi các enzym và

môi trường dịch vị, và làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng
tại ruột [4], [5], [8].
1.3.2. Đặc điểm
Viên bao tan ở ruột thường được lưu lại dạ dày 1 đến 6 giờ tùy theo lượng
thức ăn có trong dạ dày bệnh nhân, viên phải bền vững trong môi trường dịch vị
trong 2 giờ đầu, sau đó giải phóng dược chất trong dịch ruột [8].
- Sự giải phóng dược chất từ viên trong dịch ruột phụ thuộc vào nhiều yếu tố [8]:
+ Bậc thang pH của đường tiêu hóa.
+ Hoạt động của hệ men trong đường tiêu hóa.
+ Thời gian thuốc đi qua đường tiêu hóa.
- Vì vậy vỏ bao tan ở ruột phải đáp ứng các yêu cầu sau [8]:
Hoạt chất Trộn
Dập viên
Đóng gói
-Tá dược độn
-Tá dược trơn chảy
-Tá dược rã
……
10

+ Kháng dịch vị, dễ thấm dịch ruột.
+ Bền vững, không độc hại, giá thành chấp nhận được.
+ Dễ áp dụng, không đòi hỏi thiết bị đặc biệt .
1.3.3. Bao màng mỏng tan ở ruột
Bao màng mỏng là quá trình tạo 1 lớp màng mỏng đồng nhất phủ toàn bộ bề
mặt của nhân. Khác với bao đường, do lớp vỏ bao mềm dẻo hơn nên cho phép sử
dụng đa dạng các loại nhân để bao: hạt, bột, viên, nang Bao phim đã và đang được
áp dụng phổ biến nhờ các ưu điểm sau [4], [5], [8]:
+ Khối lượng vỏ bao chiếm 2-4% (có thể < 10%) so với khối lượng viên.
+ Nhân bao ít chịu ảnh hưởng bởi ẩm và nhiệt hơn bao đường.

+ Viên bao xong vẫn giữ được hình dạng và kí hiệu trên viên.
+ Thời gian bao ngắn, năng suất cao, vỏ bao bền vững.
+ Quá trình bao đơn giản, dễ tự động hóa.
+ Giảm đáng kể thời gian và độ phức tạp của quá trình bao, nhân bao ít bị
ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố trong quá trình bao.
+ Tăng tính mềm dẻo và bền vững của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền
cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ ẩm và những tác động của thiết bị
máy móc.
Trong thời kỳ đầu của kỹ thuật bao màng mỏng, thường dùng dung môi hữu
cơ bay hơi đưa đến một số bất lợi như: dễ gây cháy, độc hại, giá thành cao, ô nhiễm
môi trường. Ngày nay nhờ những tiến bộ đạt được trong kỹ thuật bào chế và thiết kế
thí nghiệm, tạo ra những thiết bị có khả năng làm khô hiệu quả nên việc dùng dung
môi hữu cơ được thay thế dần bằng nước [4], [5], [8].
1.3.4. Thành phần màng bao
a. Chất tạo màng (polyme) tan trong ruột
Là thành phần chính của màng bao, quyết định tính chất lý, hóa của màng
bao. Polyme phải hòa tan được trong dung môi hoặc phải phân tán được ở dạng hỗn
dịch mịn trong dung môi và tạo lớp bao màng mỏng đáp ứng tính chất mong muốn,
lớp bao phải giải phóng được dược chất trong hệ tiêu hóa [11].
11

- Các dẫn chất cellulose bán tổng hợp:
+ Cellulose acetat phthalat (CAP): là ester của acid acetic và acid phtalic với
cellulose. CAP chỉ hòa tan ở pH ≥ 6 và có khả năng làm chậm sự hấp thu thuốc.
CAP dễ hút ẩm và thấm dịch vị nên khi bao tan ở ruột nên kết hợp với một polyme
sơ nước [11].
+ Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMCP): tùy theo mức độ thế
của từng nhóm cho ta các loại HPMCP khác nhau, có khả năng hòa tan ở các pH
khác nhau (từ 4,5 đến 5,5). Tất cả các loại HPMCP đều không tan trong nước và
không có khả năng phân tán trong nước do vậy phải được dùng ở dạng dung dịch

trong dung môi hữu cơ [11].
+ Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMCAS): loại này do có
khả năng phân tán trong nước nên loại này đặc biệt thích hợp cho việc dùng dịch
bao ở dạng hỗn dịch với dung môi nước [11].
- Các dẫn chất acrylic tổng hợp:
Là sản phẩm trùng hiệp của acid methacrylic (tên thương mại Eudragit).
+ Eudragit L 100 (MA:MMA 1:1): không có khả năng hòa tan hoặc phân tán
được vào nước do vậy Eudragit L 100 được cùng ở dạng dung dịch trong dung môi
hữu cơ và có trên thị trường dạng rắn, dung dịch (dung môi isopropanol), Eudragit
L 100 hòa tan ở pH ≥ 6. MA là acid methacrylic, MMA là methyl methacrylate
[11].
+ Eudragit L 100-55 (MA-EA 1:1): không có khả năng hòa tan nhưng phân
tán được vào nước do vậy Eudragit L 100-50 được dùng chủ yếu ở dạng hỗn dịch
nước. Eudragit L 100-55 hòa tan ở pH ≥ 5,5 thấp hơn so với Eudragit L 100. EA là
ethylacrylat [11].
+ Eudragit S (MA:MMA 1:2): tan ở pH ≥ 7 có trên thị trường dạng rắn và
dạng dung dịch trong dung môi isopropanol và chỉ được dùng làm màng mỏng bao
tan ở ruột trong một số trường hợp cụ thể [11].


12

b. Chất hóa dẻo
Sự lựa chọn chất hóa dẻo tùy thuộc vào tính chất của nguyên liệu, tính chất
làm dẻo và tỷ lệ dùng. Tỷ lệ chất hóa dẻo có thể thay đổi từ 1-50% khối lượng
polyme đem bao tùy thuộc vào sự có mặt của các chất phụ gia khác [11].
Chất hóa dẻo thường dùng [11]:
+ Polialcol: Propylenglycol, glycerin, polyethylen glycol.
+ Acetat ester: Glycerin triacetate (triacetin), triethyl citrat.
+ Phthalat ester: Diethyl phthalat, dibuthyl phthalat.

+ Glycerid: Các acetylat monoglycerid.
+ Dầu: Dầu thầu dầu, dầu khoáng.
c. Chất màu
Chất màu thường dùng [5], [11]:
- Chất màu tan trong nước: Sunset yellow, quinoline yellow, tartrazin,
erythrosin.
- Các chất màu vô cơ: Titan dioxyd, sắt oxyd.
- Các chất màu có nguồn gốc tự nhiên: Riboflavin, carmin, anthocyanin.
d. Dung môi
Các dung môi thường dùng: nước, ethanol, methanol, aceton, isopropanol,
methylen clorid [11].
e. Các chất khác trong công thức bao:
Các chất rắn vô cơ không tan, các chất hoạt động bề mặt, chất chống oxy hóa
và chất phá bọt [11].
1.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao
- Kiểm tra chất lượng màng mỏng [11]:
+ Tính thấm hơi nước.
+ Khả năng hòa tan trong dung môi đệm.
+ Tính chất cơ học như lực xé, lực kéo dài.
Các viên bao phải đạt các chỉ tiêu về độ đồng đều khối lượng, độ phủ kín, độ
bám chắc của màng bao.
13

- Thử độ hòa tan trong hai môi trường [8]:
+ Môi trường dịch vị nhân tạo (dung dịch HCl 0,1N).
+ Môi tường dịch ruột nhân tạo (dung dịch đệm phosphat pH= 6,8).
Viên bao tan ở ruột phải không được tan ở dạ dày hoặc chỉ để dịch vị thấm
qua rất ít, khi đến tá tràng viên bắt đầu tan rã và giải phóng dược chất.
Màng mỏng tan ở ruột cần tan ở pH ≥ 4,5 để đảm bảo không tan ở dạ dày
nhưng tan nhanh khi vừa đến tá tràng.

1.4. Một số nghiên cứu về aspirin trong nước và ngoài nước
- Saima erum và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu nhằm xây dựng
công thức bào chế aspirin theo phương pháp dập thẳng, trong đó sử dụng lượng tá
dược thấp trong viên so với mẫu viên trên thị trường. Tá dược được dùng là lactose,
tinh bột ngô và Aerosil [21].
Thành phần 1 viên:
 Aspirin 300 mg (75%)
 Lactose 80 mg (20%)
 Tinh bột ngô 15 mg (3,75%)
 Aerosil 5 mg (1,25%)
Khối lượng trung bình viên 400 mg
Dập viên bằng máy dập viên tâm sai, rồi kiểm tra độ đồng đều khối lượng
viên, đường kính, độ dày, độ cứng, độ rã, độ hòa tan và định lượng, kết quả được so
sánh với một số các mẫu viên trên thị trường. Tất cả các lô thử nghiệm của aspirin
và các lô mua từ thị trường đều được đánh giá theo chỉ tiêu của USP28/NF 23 (USP
28/NF 23, 2005) và theo TCCS. Bao gồm: kiểm tra sự thay đổi trọng lượng viên,
kiểm tra đường kính và độ dày, độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ hòa tan và hàm
lượng [21].
Kết luận: Nghiên cứu chỉ ra rằng, viên aspirin sử dụng lượng tá dược thấp
được sản xuất thành công mà đáp ứng tất cả các yêu cầu trong Dược Điển [21].
- Noriko Yamazaki và cộng sự (2011) đã xây dựng phương pháp bảo quản
thích hợp nhất của mẫu viên nén bufferin 81 mg trong bao bì và mối tương quan
14

giữa sự thay đổi màu sắc và tốc độ phân hủy của thuốc viên aspirin. Nghiên cứu tiến
hành bảo quản viên nén aspirin ở những điều kiện nhiệt độ 27
o
C, độ ẩm 55% và
65% trong các loại bao bì khác nhau. Sau đó tiến hành định lượng aspirin và acid
salicylic bằng phương pháp HPLC. Quan sát sự thay đổi trên bề mặt của mẫu viên

sử dụng máy chụp ảnh và máy quang phổ vào lúc bắt đầu của thí nghiệm và sau 2,
4, 8 và 12 tuần. Tại mỗi điểm thử 4 viên trong mỗi lô (tổng cộng : 12 viên) để đánh
giá [34].
Kết quả: Những thay đổi nối tiếp tốc độ phân hủy của aspirin trong viên ở
mỗi bao bì bảo quản khác nhau để trong máy thermohygrostat (nhiệt độ: 27
o
C, độ
ẩm: 65%) cho kết quả: đầu tiên tốc độ phân hủy là 1,3%. Ở mẫu viên không có bao
bì thì tốc độ phân hủy vượt quá 3% sau 2 tuần; các viên này đã không đáp ứng được
các tiêu chuẩn. Mẫu viên đóng gói một mình và mẫu viên để trong lon thì tốc độ
phân hủy vượt quá 3% sau 4 tuần. Mẫu viên bảo quản trong gói nhựa, tỷ lệ thủy
phân thấp hơn 3% sau 4 tuần đóng gói, nhưng vượt quá 4,7% sau 8 tuần; các mẫu
viên này không đạt tiêu chuẩn. Mẫu viên bảo quản với các chất làm khô (silica gel)
trong một gói PE, tốc độ phân hủy là khoảng 2% sau 8 tuần, mặc dù nó vượt quá
3% sau 12 tuần. Mặt khác, mẫu viên đóng gói trong một giấy nhôm, tốc độ phân
hủy là nhỏ hơn 2% sau 12 tuần. Những kết quả cho thấy những thuốc bảo quản
trong bao bì nhôm là tốt nhất [34].
Liên quan đến hình thức đóng gói một mình, kết quả được so sánh giữa 2
điều kiện độ ẩm khác nhau: 65 và 55%. Ở độ ẩm 65%, tỷ lệ phân hủy là 3,8% sau 4
tuần đóng gói và 2,4% ở độ ẩm 55%. Liên quan đến hình thức đóng gói PE, tốc độ
phân hủy sau 8 tuần là 4,7% ở độ ẩm 65%, và 3% ở độ ẩm 55%. Với hình thức
đóng gói với silica gel trong một gói PE và hình thức đóng gói nhôm, tốc độ phân
hủy sau 12 tuần nhỏ hơn 3%. Những kết quả này cho rằng tỷ lệ thuốc aspirin phân
hủy tại độ ẩm 55% thấp hơn so với ở độ ẩm 65% [34].
Màu sắc của viên thuốc ngay lập tức sau khi được đưa ra khỏi tấm nhôm (lúc
bắt đầu thí nghiệm) có màu cam sáng. Tại thời điểm này, tỷ lệ phân hủy là 1,3%.
Sau khi 2 tuần, mẫu viên xuất hiện màu cam hơi tối, tỉ lệ phân hủy là 2,8%. Sau 4
15

tuần, hai bên bề mặt đã trở thành màu cam tối, tỷ lệ phân hủy là 3,8%; mẫu viên

không đạt tiêu chuẩn. Sau 8 tuần, một phần của trung tâm viên đã trở thành màu da
cam tối, tốc độ phân hủy là 5,5%. Ngoài ra, sau 12 tuần, màu da cam tối mở rộng ở
trung tâm và góc của viên, tỷ lệ phân hủy là 7,1% [34].
Mối quan hệ giữa sự khác biệt màu sắc đo bằng máy quang phổ cho thấy: sự
khác biệt màu sắc và tốc độ phân hủy theo hàm số lũy thừa. Theo các chí tiêu của
NBS (Cục Tiêu chuẩn Quốc gia), màu sắc của mẫu viên nghiên cứu được đánh giá
là "bắt đầu khác nhau" sau 2 tuần và "khác nhau đáng kể" sau 4, 8, và 12 tuần. Tỷ lệ
phân hủy đạt đến 3% cao hơn 2 tuần sau khi bắt đầu của thí nghiệm; các mẫu viên
không đạt tiêu chuẩn [34].
- Nguyễn Thị Hồng Hà (1998) nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 500 mg
theo ba phương pháp: dập thẳng, xát hạt ướt, dập kép và bao màng mỏng tan ở ruột
sử dụng hai loại polyme là Eudragit L 100 và CAP. Kết quả cho thấy bao màng
Eudragit L 100 cho chế phẩm có khả năng kháng dịch vị tốt nhất [9].
- Simon R. Beschard (1995) đã nghiên cứu bào chế thành công viên nén
aspirin bao tan ở ruột dùng CAP, sử dụng tác nhân tạo muối 2- amino - 2methyl -1-
propanol để trung hòa và tăng độ hòa tan của CAP, chất hóa dẻo triethyl citrat với tỉ
lệ 25 – 35% [16].