Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



PHẠM LƢƠNG THUẦN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008- 2013



HÀ NỘI – 2013

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
PHẠM LƢƠNG THUẦN


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008-2013
Ngƣời hƣớng dẫn:
T.S Nguyễn Ngọc Chiến
D.S Đỗ Thị Phƣơng

Nơi thực hiện:
1.
Viện Công nghệ dƣợc phẩm Quốc gia

2.
Bộ môn Công nghiệp dƣợc ĐH Dƣợc HN


HÀ NỘI – 2013

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy, cô giáo :
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Là ngƣời đã dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là
ngƣời trực tiếp hƣớng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ths.Lƣơng Quang Anh, DS. Đỗ Thị Phƣơng
đã nhiệt tình hƣớng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy, cô giáo và các anh, chị kỹ thuật viên
Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Viện công nghệ Dƣợc phẩm quốc gia - những ngƣời
đã luôn giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm và
nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ
nhân viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội - những ngƣời đã dạy bảo và giúp đỡ tôi
trong suốt 5 năm học tập tại đây.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn ở
bên động viên khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.

Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2013
Sinh viên

Phạm Lƣơng Thuần


MỤC LỤC

Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN
2
1.1
SƠ LƢỢC VỀ PELLET
2
1.1.1
Khái niệm
2
1.1.2
Ƣu nhƣợc điểm của pellet
2
1.1.3
Thành phần của pellet
3
1.1.4
Các phƣơng pháp bào chế pellet
3
1.1.5
Đánh giá chất lƣợng pellet
4
1.2
SƠ LƢỢC VỀ MÀNG BAO

5
1.2.1
Bao tan ở ruột
5
1.2.2
Bao bảo vệ
6
1.2.3
Sơ lƣợc về Eudragit L100 và một số polyme sử dụng để bao
tan ở ruột khác
7
1.2.4
Phƣơng pháp bao
8
1.3
ĐẠI CƢƠNG VỀ LANSOPRAZOL
8
1.3.1
Cấu trúc hóa học
8
1.3.2
Tính chất lý hóa và độ ổn định
9
1.3.3
Đặc tính dƣợc lực học
10
1.3.4
Đặc tính dƣợc động học
10
1.3.5.

Chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định
11
1.3.6.
Chế phẩm và liều lƣợng
11
1.3.7.
Các phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol
12
1.3.8.
Một số nghiên cứu về bào chế pellet lansoprazol
13
CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.
17
2.1
NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ
17
2.1.1
Nguyên liệu
17

2.1.2
Trang thiết bị
18
2.2
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
18
2.3
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
18
2.3.1

Phƣơng pháp bào chế pellet nhân chứa lansoprazol
18
2.3.2
Phƣơng pháp bao pellet nhân chứa lansoprazol
19
2.3.3
Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng pellet
22
2.3.4
Phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol
23
2.3.5
Phƣơng pháp thử độ hòa tan
24
2.3.6
Nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm
26
2.3.7
Lựa chọn công thức tối ƣu hóa màng bao tan ở ruột cho pellet
lansoprazol
27
CHƢƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.
28
3.1
Kết quả khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng
độ lansoprazol trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8
28
3.2
Kết quả khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng
độ lansoprazol trong dung dịch đệm pH 6,8 theo Dƣợc điển Mỹ

29
3.3
Đánh giá chỉ tiêu chất lƣợng pellet bồi dần mẻ 500g nhân trơ
Sugletss (710/850)
30
3.4
Kết quả theo dõi độ ổn định của pellet lansoprazol bồi dần mẻ
500g nhân trơ Suglets (710/850)
30
3.5
Kết quả xây dựng công thức màng bao cách ly
31
3.5.1
Kết quả khảo sát tỷ lệ polyethylen glycol 6000
32
3.5.2
Kết quả khảo sát tỷ lệ chất ổn định : cetyl alcol
32
3.5.3
Kết quả khảo sát khối lƣợng chất ổn định và cetyl alcol so với
polyme
33
3.5.4
Kết quả khảo sát tỷ lệ talc
34
3.5.5
Kết quả khảo sát lƣợng chất rắn trong dịch bao
34
3.5.6
Kết quả khảo sát độ dày màng bao

35

3.5.7
Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của độ dày màng bao cách ly đến
tính kháng acid của màng bao tan ở ruột
36
3.6
Kết quả thiết kế nghiên cứu và tối ƣu hóa màng bao tan ở ruột
cho pellet lansoprazol
37
3.6.1
Lựa chọn biến công thức và thiết kế thí nghiệm
37
3.6.2
Phân tích bảng tính quy luật của thí nghiệm
39
3.6.3
Lựa chọn công thức tối ƣu
42
3.6.4
Đánh giá công thức tối ƣu
43
3.6.5
Đề xuất một số tiêu chuẩn cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột
44
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
45


DANH MỤC VIẾT TẮT

% GP
: Phần trăm giải phóng
AUC
: Area under curve (Diện tích dƣới đƣờng cong)
BP
: The Bristish Pharmacopoeia (Dƣợc điển Anh)
CAP
: Cellulose acetatphtalat
COĐ
: Chất ổn định
CT
: Công thức
CTTƢ
: Công thức tối ƣu
DĐVN
: Dƣợc điển Việt Nam
EtOH
: Ethanol
GP
: Giải phóng
HPLC
: High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu
năng cao )
HPMC
: Hydroxypropyl methylcellulose
HPTLC
: High performance thin layer chromatography (Sắc kí lớp mỏng hiệu năng
cao)
MeOH
: Methanol

PEG
: Polyethylen glycol
PVA
: Polyvinyl alcol
PVAP
: Polyvinyl acetatphtalat
PVP
: Polyvinyl pyrolidon
TCNSX
: Tiêu chuẩn nhà sản xuất
TEC
: Triethyl citrat
TKHH
: Tinh khiết hóa học
USP
: United States Pharmacopoeia (Dƣợc điển Mỹ)
UV-VIS
: Ultraviolet - Visible spectroscopy (Quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Trang
Bảng 1.1
Độ tan của lansoprazol trong nước ở 25°C và trong đệm
phosphat pH 6,8 ở 37°C
9
Bảng 1.2
Dược động học của các thuốc trong nhóm ức chế bơm proton
11

Bảng 2.1
Nguyên liệu và hóa chất dùng trong nghiên cứu
17
Bảng 2.2
Thành phần hỗn dịch bồi
19
Bảng 2.3
Thông số kĩ thuật quá trình bồi
19
Bảng 2.4
Thành phần màng bao cách ly
20
Bảng 2.5
Thông số kĩ thuật quá trình bao cách ly
20
Bảng 2.6
Thành phần màng bao tan trong ruột
21
Bảng 2.7
Thông số kĩ thuật quá trình bao tan trong ruột
21
Bảng 3.1
Mật độ quang của dung dịch lansoprazol ở các nồng độ khác
nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
28
Bảng 3.2
Mật độ quang của dung dịch lansoprazol ở các nồng độ khác
nhau trong môi trường đệm pH 6,8
29
Bảng 3.3

Một số chỉ tiêu chất lượng pellet nhân chứa lansoprazol
30
Bảng 3.4
Độ ổn định của pellet bồi dần ở điều kiện thực
31
Bảng 3.5
Độ ổn định của pellet bồi dần ở điều kiện lão hóa cấp tốc
31
Bảng 3.6
Thành phần màng bao cách ly
32
Bảng 3.7
Ảnh hưởng của PEG 6000 đến hiệu suất và khả năng giải phóng
dược chất
32

Bảng 3.8
Ảnh hưởng của tỷ lệ chất ổn định (COĐ):cetylalcol đến hiệu suất
và khả năng giải phóng dược chất
33
Bảng 3.9
Ảnh hưởng của khối lượng của chất ổn định và cetyl alcol đến
hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất
33
Bảng 3.10
Ảnh hưởng của khối tỷ lệ talcl đến hiệu suất và khả năng giải
phóng dược chất
24
Bảng 3.11
Ảnh hưởng của tỷ lệ chất rắn trong dịch bao đến hiệu suất và khả

năng giải phóng dược chất
35
Bảng 3.12
Ảnh hưởng của độ dày màng bao đến hiệu suất và khả năng giải
phóng dược chất
35
Bảng 3.14
Công thức màng bao tan trong ruột
36
Bảng 3.15
Ảnh hưởng của độ dày màng bao cách ly và dung môi đến tính
kháng acid của màng bao tan trong ruột
37
Bảng 3.16
Biến độc lập và khoảng biến thiên
37
Bảng 3.17
Thiết kế thí nghiệm
38
Bảng 3.18
Phần trăm dược chất giải phóng trong 2 môi trường của pellet
bao tan ở ruột với các công thức thực nghiệm
39
Bảng 3.19
Giá trị R
2

39
Bảng 3.20
Công thức tối ưu

42
Bảng 3.21
Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet lansoprazol bao tan trong
ruột (CTTƯ)
43
Bảng 3.22
Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet lansoprazol bao tan
trong ruột
44


DANH MỤC CÁC HÌNH


Trang
Hình 3.1:
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ lansoprazol và
mật độ quang trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
28
Hình 3.2:
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ lansoprazol và
mật độ quang trong môi trường đệm pH 6,8
29
Hình 3.3
Ảnh hưởng của độ dầy màng bao và tỷ lệ TEC đến khả năng
kháng acid của pellet trong môi trường pH 1,2
39
Hình 3.4
Ảnh hưởng của tỷ lệ talc đến khả năng kháng acid của pellet
trong môi trường pH 1,2

40
Hình 3.5
Ảnh hưởng của độ dầy màng bao và tỷ lệ TEC đến khả năng
giải phóng dược chất trong đệm pH 6,8
41
Hình 3.6
Ảnh hưởng của tỷ lệ talc đến khả giải phóng dược chất của
pellet trong đệm phosphat pH 6,8
42
Hình 3.7
Đồ thị biểu diên khả năng giải phóng dược chất của pellet
lansoprazol bao tan trong ruột (CTTƯ) trong môi trường pH
6,8
44


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Loét dạ dày tá tràng là một bệnh lý khá phổ biến và đang không ngừng gia
tăng ở nƣớc ta. Có nhiều nhóm thuốc dùng để điều trị loét dạ dày tá tràng với những
cơ chế khác nhau, trong đó, lansoprazol là một thuốc thuộc nhóm ức chế bơm
proton, có tác dụng ức chế đặc hiệu sự tăng tiết acid hydroclorid đem lại hiệu quả
cao không chỉ trong điều trị loét dạ dày tá tràng mà trong cả các chứng viêm loét
thực quản, trào ngƣợc dạ dày - thực quản…
Các chế phẩm chứa lansoprazol đang lƣu hành trên thị trƣờng Việt Nam khá
phong phú với nhiều dạng bào chế nhƣ viên nén, viên nang nhƣng phần lớn trong số
đó là thuốc nhập ngoại. Do đặc tính kém ổn định và ít tan trong nƣớc nên để bào
chế đƣợc các dạng thuốc chứa lansoprazol có độ ổn định cao và giải phóng dƣợc
chất tốt là rất khó khăn. Hiện nay, các xí nghiệp dƣợc phẩm trong nƣớc chủ yếu

nhập pellet lansoprazol về để đóng nang cứng và chƣa có đơn vị nào tự sản xuất
đƣợc nên giá thành của những chế phẩm này còn khá cao.
Việc bào chế lansoprazol ở dạng pellet có nhiều ƣu điểm so với các dạng bào
chế khác. Đây là dạng thuốc dễ sử dụng, độ ổn định cao và sinh khả dụng ổn định
hơn viên nén. Bào chế pellet lansoprazol bằng phƣơng pháp bồi dần đã bƣớc đầu
đƣợc nghiên cứu trong những năm gần đây, song hiện tại mới chỉ dừng lại ở giai
đoạn bồi dần pellet nhân chứa lansoprazol. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột” với mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế màng bao cách ly cho pellet lansoprazol
2. Xây dựng công thức bào chế màng bao tan ở ruột cho pellet lansoprazol
3. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột



2

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. SƠ LƢỢC VỀ PELLET
1.1.1. Khái niệm
Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần nhƣ hình cầu,
thƣờng có đƣờng kính từ 0,25 đến 1,5mm; đƣợc hình thành do quá trình liên kết của
các tiểu phân dƣợc chất với các tá dƣợc khác nhau. Pellet không phải là một dạng
bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế phẩm trung gian” đƣợc đóng vào nang
cứng hoặc dập thành viên mới tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [1], [4].
1.1.2 .Ƣu - nhƣợc điểm của pellet
* Ưu điểm:
- Pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế đƣợc tác dụng
kích ứng tại chỗ của dƣợc chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thƣơng niêm mạc dạ dày.
Do có kích thƣớc nhỏ nên các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, giảm
thời gian lƣu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dƣợc chất xảy ra

nhanh hơn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
- Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ
khắc phục đƣợc hiện tƣợng dồn liều hoặc viên không rã nhƣ đã từng gặp ở viên nén
bao tan ở ruột.
- Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao màng viên nén
hay bao hạt (do pellet có hình cầu). Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên dễ dàng thu
đƣợc viên nén hay nang thuốc có khối lƣợng hoặc hàm lƣợng dƣợc chất có độ đồng
nhất và độ lặp lại cao.
- Nhờ công nghệ pellet mà các dƣợc chất tƣơng kị nhau vẫn có thể kết hợp
trong cùng một viên nén hoặc nang thuốc. Ngoài ra còn có thể bào chế các chế
phẩm thuốc tác dụng kéo dài từ pellet [1].
* Nhược điểm:
- Quy trình bào chế thƣờng kéo dài và chi phí khá cao. Thời gian để hoàn
thành một mẻ pellet có thể kéo dài nhiều giờ hay nhiều ngày phụ thuộc vào loại
3

thiết bị và phƣơng pháp bào chế đƣợc áp dụng. Để bào chế pellet cần phải đầu tƣ
những thiết bị chuyên dụng phù hợp [1].
- Trong quá trình bào chế có rất nhiều yếu tố ảnh hƣởng đến chất lƣợng
của pellet thu đƣợc, do vậy đòi hỏi phải có quá trình nghiên cứu đầy đủ mới có thể
bào chế đƣợc pellet có chất lƣợng nhƣ mong muốn [15].
- Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian nên bắt buộc phải đƣa vào dạng
nang cứng hoặc dập thành viên. Do đó độ đồng đều về khối lƣợng và hàm lƣợng
dƣợc chất trong từng viên chịu ảnh hƣởng trực tiếp của mức độ đồng đều về kích
thƣớc, khối lƣợng riêng biểu kiến, trạng thái bề mặt, hàm lƣợng dƣợc chất trong
pellet [1].
1.1.3 .Thành phần của pellet
Pellet có thành phần cơ bản tƣơng tự nhƣ viên nén về dƣợc chất và các loại
tá dƣợc. Các loại tá dƣợc thƣờng đƣợc dùng trong bào chế pellet bao gồm [1]:
- Tá dƣợc độn

- Tá dƣợc tạo cầu
- Tá dƣợc trơn
- Tá dƣợc chống dính
- Tá dƣợc trợ tan
1.1.4. Các phƣơng pháp bào chế pellet
Để bào chế pellet có nhiều phƣơng pháp khác nhau, mỗi phƣơng pháp đều
có thiết bị chuyên dụng riêng và cho pellet có đặc tính khác nhau nhƣ: độ đồng đều
về kích thƣớc, tính chất bề mặt, độ xốp, tỷ trọng, độ cứng [1].
* Phương pháp đùn - tạo cầu:
Đùn tạo cầu là phƣơng pháp sử dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản
xuất thuốc. Quá trình tạo pellet gồm các bƣớc kế tiếp nhau :
Tạo khối bột kép đồng nhất giữa dƣợc chất và tá dƣợc, tạo khối ẩm đồng
nhất giữa bột kép và tá dƣợc lỏng, đùn tạo sợi và cắt đoạn ngắn, làm gãy sợi ngắn
và vo tạo cầu, làm khô sản phẩm.
* Phương pháp bồi dần:
4

Là phƣơng pháp đƣợc thực hiện bằng sự bồi, bám dần của nhiều lớp dƣợc
chất và tá dƣợc liên tiếp lên bề mặt của các nhân có sẵn cho tới khi thu đƣợc pellet
có kích thƣớc mong muốn. Nhân có sẵn là tinh thể thô của dƣợc chất hay tá dƣợc
hoặc có thể là pellet trơ. Có thể tiến hành bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch và
bồi dần từ bột mịn [1].
Ngoài 2 phƣơng pháp trên còn có một số phƣơng pháp bào chế pellet khác
nhƣ phƣơng pháp phun sấy, phƣơng pháp phun đông tụ…
1.1.5. Đánh giá chất lƣợng pellet
Để đảm bảo thu đƣợc pellet có chất lƣợng đồng nhất qua các lô, mẻ sản
xuất khác nhau cần phải đánh giá chất lƣợng pellet trƣớc khi đƣa vào các dạng
thuốc. Một số chỉ tiêu chất lƣợng cần đánh giá bao gồm [1]:
Phân bố kích thước pellet: pellet có kích thƣớc càng đồng nhất càng tốt.
Để xác định sự phân bố kích thƣớc pellet đơn giản nhất là dùng bộ rây phân tích

kích thƣớc hạt; cũng có thể dùng kính hiển vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử
quét; cũng có thể dùng thiết bị phân tích hình ảnh.
Khối lượng riêng biểu kiến: đây là thông số cần thiết để tính toán khi
đóng nang pellet, xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt.
Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn, đây là thông số cần thiết
để đảm bảo pellet không bị bở vụn trong quá trình bao màng hay đóng nang.
Độ ẩm: có thể dùng cân xác định độ ẩm nhanh hoặc sấy đến khối lƣợng
không đổi và cân. Pellet phải đạt độ ẩm qui định đối với từng sản phẩm cụ thể, để
đảm bảo độ ổn định của chế phẩm, đặc biệt với những dƣợc chất nhạy cảm với ẩm
nhƣ lansoprazol.
Hàm lượng dược chất: xác định bằng phƣơng pháp thích hợp, pellet phải
đạt hàm lƣợng dƣợc chất qui định.
Thử nghiệm hòa tan: sử dụng thiết bị thử độ hòa tan ghi trong các Dƣợc
điển hoặc các thiết bị đã đƣợc thay đổi ít nhiều cho phù hợp với dạng pellet.
5

Các thử nghiệm khác: xác định độ trơn chảy, mức độ đồng đều về hàm
lƣợng dƣợc chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên
nén), giới hạn tạp chất… tùy từng chuyên luận cụ thể.
1.2. SƠ LƢỢC VỀ MÀNG BAO
Tùy theo tính chất của dƣợc chất cũng nhƣ yêu cầu về bào chế, pellet đƣợc
bao nhằm mục đích che giấu mùi vị, bảo vệ dƣợc chất , tránh ảnh hƣởng của các
yếu tố ngoại môi nhƣ nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng đến độ ổn định của dƣợc chất hoặc
nhằm cải thiện sinh khả dụng của dƣợc chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dƣợc
kéo dài, bao viên thẩm thấu [4].
Các phƣơng pháp bao viên có thể phân loại nhƣ sau [1]:
- Bao đƣờng.
- Bao màng mỏng, bao film.
- Vi nang.
- Bao bằng phƣơng pháp dập viên.

1.2.1. Bao tan ở ruột
1.2.1.1. Mục đích
- Bảo vệ dƣợc chất, tránh phân hủy dƣợc chất trong môi trƣờng dịch vị dạ
dày nhƣ enzym, nhóm ức chế bơm H
+
/K
+
ATPase (omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol ).
- Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng cho dƣợc chất gây kích ứng với niêm mạc
dạ dày nhƣ aspirin, các thuốc chống viêm phi steroid diclofenac, ketoprofen…
- Các thuốc hấp thụ tại chỗ nhƣ các thuốc kháng khuẩn đƣờng ruột.
- Các thuốc hấp thu tại ruột cần nồng độ dƣợc chất cao tại vùng hấp thu nhƣ
riboflavin.
Vì vậy viên, pellet, hạt, tiểu phân bao tan ở ruột cần kháng lại đƣợc đƣợc
acid dịch vị và giải phóng dƣợc chất trong môi trƣờng dịch tá tràng và ruột non.
Màng bao tan ở ruột là màng bao giữ đƣợc bền vững trong dịch dạ dày nhƣng dễ
dàng thấm dịch và hòa tan để giải phóng dƣợc chất khi đi tới tá tràng.
1.2.1.2. Thành phần màng bao tan ở ruột
6

Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hƣởng quyết định đến tính chất
màng bao. Trong màng bao tan ở ruột thƣờng sử dụng các polyme có độ tan phụ
thuộc vào pH nhƣ: shellac, polyvinyl acetat phtalat (PVAP), hydroxypropyl
methylcellulose phtalat (HPMCP), các polyme acid acrylic với tên thƣơng mại nhƣ
Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L30D…[1].
Trên thực tế, trong cấu trúc của các polyme bao tan ở ruột có những monomeric
thân nƣớc, chẳng hạn nhƣ các acid methacrylic và một sô khác kỵ nƣớc nhƣ methyl
methacrylat. Hoạt động của các chất này phụ thuộc vào tình trạng proton trong môi
trƣờng, Ở pH cao, các nhóm cacboxylic đƣợc oxy hóa làm thay đổi hình dạng và

khoảng cách của chúng do lực đẩy của các điện tích âm của nhóm cacboxylat nên
polyme tan đƣợc ở các pH cao. Ở pH thấp, các nhóm cacboxylic không bị ion hóa,
hình dạng và khoảng cách của chúng làm cho khoảng cách gần nhau đủ để các
polyme kết lắng lại trong môi trƣờng này [1].
Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ
mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân
bao. Ngƣời ta phối hợp với các chất hóa dẻo và các polyme tƣơng đối giống nhau
về mặt hóa học. Một số chất hóa dẻo thƣờng đƣợc hay sử dụng nhƣ: glycerin,
polyethylen glycol (PEG) 200-6000, dibutyl phtalat, triethyl acetat…
Chất rắn vô cơ: có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao
và tăng độ dày màng bao, giảm lƣợng polyme cần sử dụng.
Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản
sáng để làm tăng độ ổn định của thuốc.
Dung môi: Có vai trò quan trọng trong quá trình bao, vì chúng là phƣơng tiện
để hình thành lớp màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân tán polyme và các
chất khác để thu đƣợc màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Có thể dùng
nƣớc hay dung môi hữu cơ nhƣ methanol, ethanol, isopropanol
1.2.2. Bao bảo vệ
Mục đích: do các polyme sử dụng để bao tan ở ruột thƣờng có tính acid do
chứa các nhóm cacboxyl tự do nên có thể gây ảnh hƣởng đến độ ổn định của dƣợc
7

chất, đặc biệt là các dƣợc chất kém bền trong môi trƣờng acid nhƣ omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol…Vì thế phải thêm một lớp màng bao bảo vệ nhằm mục
đích ngăn dƣợc chất thấm ra ngoài và bảo vệ dƣợc chất tránh tiếp xúc với lớp bao
ngoài và với môi trƣờng [32].
Polyme thƣờng sử dụng nhƣ HPMC E6, E15; PVA, Eudragit E…
1.2.3. Sơ lƣợc về Eudragit L100 và một số polyme sử dụng để bao tan ở ruột
khác
1.2.3.1. Eudragit L100

Công thức cấu tạo [35]
(R=CH
3
, C
2
H
5
)
Đây là tên thƣơng mại của sản phẩm đồng trùng hợp acid methacrylic và ethyl
acrylat (tỷ lệ 1:1), có trọng lƣợng phân tử khoảng 135000 - 250000 [30].
Tính chất vật lý
+ Polyme tồn tại dƣới dạng bột mịn, màu trắng. Bột ổn định ở nhiệt độ dƣới
30°C, khi ở trên nhiệt độ này polyme bị vón cục lại nhƣng không ảnh hƣởng tới
chất lƣợng sử dụng [35].
+Độ tan: tan tốt trong môi trƣờng hữu cơ nhƣ ethanol, propanol, aceton… và
các dung dịch kiềm, dịch ruột có pH từ 6,0 trở lên.
+ Eudragit L100 có tính acid do sự có mặt của acid methacrylic với các nhóm
cacboxyl tự do với tỷ lệ 46-50%.
+ Độ nhớt: 50-200 mPa, tỷ trọng: 0,424g/cm
3

[35].
Sử dụng:
Eudragit L100 đƣợc sử dụng trong màng bao tan ở ruột cho viên nén, hạt,
pellet. Ngoài ra, Eudragit L100 còn đƣợc sử dụng làm tá dƣợc độn, tá dƣợc dính
trong viên [35].
1.2.3.2. Một số loại polyme bao tan ở ruột khác
8

Shellac là một polyeste có nguồn gốc tự nhiên, không tan trong nƣớc, không

tan trong môi trƣờng acid nhƣng tan đƣợc trong môi trƣờng kiềm nên có thể sử
dụng làm polyme bao tan ở ruột. Tuy nhiên trong quá trình bảo quản, màng bao
shellac có xu hƣớng làm tăng thời gian rã, thay đổi tốc độ giải phóng dƣợc chất từ
viên [1].
Cellulose acetatphtalat (CAP) đƣợc tổng hợp bằng phản ứng một phần este
acetat của cellulose với anhydridphtalic. Polyme thu đƣợc là một cellulose trong đó
có khoảng một nửa các nhóm hydroxyl đƣợc acetyl hóa, và khoảng một phần tƣ
đƣợc este hóa với một trong hai nhóm acid của acid phtalic [15]. CAP đƣợc dùng
cho các dạng thuốc rắn bẳng phân tán và dung môi nƣớc hay dung môi hữu cơ để
bao tan ở ruột hoặc nén trực tiếp với các tá dƣợc khác [35].
Polyvinyl acetatphtalat (PVAP) đƣợc tổng hợp bởi phản ứng của alcol
polyvinyl với acid acetic và anhydridphtalic. Khi dùng cho công thức bao tan ở
ruột, PVAP thƣờng đƣợc phân tán trong dung môi cùng với các chất nhƣ
diethylphtalat và acid stearic.
1.2.4. Phƣơng pháp bao.
- Phân loại theo thiết bị: bao bằng nồi bao truyền thống hay thiết bị bao tầng
sôi. Thông dụng nhất là nồi bao có kèm theo thiết bị phun dịch bao và thổi gió
nóng. Bao pellet tốt nhất là bao bằng thiết bị bao tầng sôi.
- Phân loại theo trạng thái polyme: bao hỗn dịch hay bao dung dịch [1].
1.3. ĐẠI CƢƠNG VỀ LANSOPRAZOL
1.3.1. Cấu trúc hóa học
- Lansoprazol là một thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng thuộc nhóm ức chế
bơm proton, về bản chất là dẫn xuất benzimidazol có công thức phân tử
C
16
H
14
F
3
N

3
O
2
S, khối lƣợng 369,36 [2],[21], [31], [37].

Công th
ứ
c c
ấ
u t
ạ
o:



9

Tên khoa học:
2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-
benzimidazol.
1.3.2. Tính chất lý hóa và độ ổn định
- Lansoprazol là bột kết tinh trắng đến hơi nâu, không mùi. Thực tế không
tan trong nƣớc, khó tan trong n-hexan, ether, ethyl acetat, acetonitril,
dicloromethan. Dễ tan trong dimethylformamid, tan trong methanol. Hơi tan trong
ethanol [2], [21]. Nhiệt độ nóng chảy: 166
o
C [2], [21], [37] Lansoprazol là một chất
lƣỡng tính với pK
a
3,82 (do nguyên tử N của nhân pyridin) và 8,78 (do nhóm N-H

của nhân benzimidazol) [32].
Bảng 1.1: Độ tan của lansoprazol trong nước ở 25°C và trong đệm
phosphat pH 6,8 ở 37°C [28]
Môi trƣờng
Độ tan (µg/ml) ± RSD (%)
Nƣớc (n = 3)
34,478 ± 0,413 (18 giờ) 33,571 ± 5,46 (24 giờ)
pH 6,8 (n = 3)
44,162 ± 8,259 (24 giờ) 43,892 ± 1,46 (32 giờ)
- Lansoprazol rất không bền dƣới tác động của hơi ẩm, nhiệt độ và ánh sáng
[18], [28]. Chính vì thế, Dƣợc điển Mỹ quy định bảo quản lansoprazol trong bao bì
kín, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao. Đồng thời giới hạn hàm ẩm đối với nguyên liệu
rất thấp, dƣới 0,1% [37].
- Do đặc tính không ổn định với nhiệt và ẩm, đây lại là hai yếu tố thƣờng
xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn, nên việc bào chế pellet
lansoprazol sẽ rất khó đảm bảo độ ổn định của dƣợc chất ngay trong quá trình bào
chế [32].
- Lansoprazol bị phân hủy rất nhanh trong môi trƣờng acid. Trong dung dịch
methanol - đệm phosphat (5:95) ở pH 3,0 thì thời gian bán hủy của lansoprazol là 4
phút. Ở nhiệt độ 25
0
C thì thời gian bán hủy của lansoprazol ở pH 5,0 là 30 phút,
tăng lên là 18 giờ ở pH 7,0 và 37 giờ ở pH 8,0 [32]. Lansoprazol ổn định ở pH 7,0
và 9,0 trong 72 giờ nếu để trong bóng tối. Trong môi trƣờng nƣớc thì trên 80%
lansoprazol bị phân hủy sau 72 giờ nếu có ánh sáng nhƣng nếu để trong bóng tối ở
10

pH 4,0 thì lƣợng lansoprazol bị phân hủy giảm xuống còn 40% [16]. Độ ổn định
của lansoprazol trong các dung dịch muối ở pH 4,0, 5,0 và 6,0 theo thứ tự: đệm
phosphat < trinatri citrat ≤ đệm citrat ≤ đệm acetat < acid citric ≤ calci carbonat <

natri bicarbonat < natri clorid < nƣớc [19].
Để bảo vệ dƣợc chất tránh bị phân hủy bởi các tác nhân (nhiệt, ẩm, acid dịch
vị), và đảm bảo hiệu quả điều trị, các chế phẩm của lansoprazol thƣờng đƣợc bào
chế dƣới dạng hạt, pellet đƣợc bao lớp bao kháng dịch vị rồi tiến hành đóng nang
cứng hoặc dập thành viên nén [1].
1.3.3. Đặc tính dƣợc lực học
* Tác dụng:
Thuốc ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm proton do tác dụng chọn lọc
trên tế bào thành dạ dày nên thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác,
tỷ lệ liền sẹo có thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị. Rất ít ảnh hƣởng đến khối lƣợng
dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội dạ dày và sự co bóp dạ dày [3], [4].
* Cơ chế tác dụng:
Lansoprazol liên kết không thuận nghịch với H+/K+ ATPase trên bề mặt tế
bào thành dạ dày do đó ức chế sự vận chuyển cuối cùng các ion H
+
vào trong dạ
dày. Lansoprazol ức chế bài tiết acid dạ dày do bất kì nguyên nhân nào. Thuốc tác
dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác [3], [4].
1.3.4. Đặc tính dƣợc động học
- Lansoprazol đƣợc hấp thu nhanh qua đƣờng tiêu hóa, nồng độ tối đa trung
bình đạt đƣợc trong khoảng 1,7 giờ sau khi uống, sinh khả dụng tuyệt đối trên 80%.
Cả nồng độ thuốc tối đa và diện tích dƣới đƣờng cong (AUC) đều giảm khoảng
50% nếu dùng thuốc khoảng 30 phút sau khi ăn [4].
11

Bảng 1.2 Dược động học của các thuốc trong nhóm ức chế bơm proton [25]
Thông số
Esomeprazol
Lansoprazol
Omeprazol

Pantoprazol
Sinh khả dụng (%)
64 - 90
> 80
40
77
Thời gian đạt C
max
(giờ)
1,5
1,7
0,5 - 3,5
2 - 4
t1/2 (giờ)
1,0 - 1,5
1,5
0,5 - 1,0
1,0
Liên kết protein (%)
97
97
95
98
Chuyển hóa qua gan
Có
Có
Có
Có
- Lansoprazol liên kết với protein huyết tƣơng khoảng 97% [4]. Bị chuyển
hóa nhiều ở gan nhờ hệ enzym cytochrom P450 để thành hai chất chuyển hóa chính:

sulfon lansoprazol và hydroxyl lansoprazol. Các chất chuyển hóa có rất ít hoặc
không có tác dụng chống tiết acid. Khoảng 20% thuốc dùng đƣợc bài tiết vào mật
và nƣớc tiểu [4].
- Thời gian bán thải của thuốc là 1,5 (± 1,0 giờ). Thải trừ lansoprazol bị kéo
dài ở ngƣời bị bệnh gan nặng, nhƣng không thay đổi ở ngƣời suy thận nặng. Do đó
cần phải giảm liều đối với ngƣời bệnh gan nặng [28].
1.3.5. Chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định
- Chỉ định: Loét dạ dày - tá tràng tiến triển hay các trƣờng hợp loét dùng
thuốc kháng H2 không hiệu quả, hội chứng Zollinger - Ellison và chứng trào ngƣợc
dạ dày - thực quản.
- Tác dụng không mong muốn: Nhìn chung thuốc dung nạp tốt. Có thể gây
ra các rối loạn nhƣ: Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, táo bón hay tiêu chảy; rối loạn
thần kinh trung ƣơng: chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà (ít gặp). Do ức chế tiết acid, pH
dạ dày có thể tăng lên, làm cho một số vi khuẩn phát triển gây ung thƣ.
- Chống chỉ định: Các trƣờng hợp mẫn cảm với thuốc, bệnh nhân bị loét dạ
dày ác tính. Thận trọng đối với phụ nữ mang thai và cho con bú [3].
1.3.6. Chế phẩm và liều lƣợng
* Một số chế phẩm lưu hành trên thị trường Việt Nam như:
12

- Dạng viên nang 30mg chứa pellet bao tan ở ruột có các dạng biệt dƣợc
Lansec, Lanzor, Lenzotic, Intas - Lan, Gastevin…
- Dạng viên nén 30mg bao tan ở ruột có các biệt dƣợc nhƣ Daewoong
Lanfra, Lanvido…
* Cách dùng - liều dùng:
 Điều trị cấp và duy trì viêm thực quản có trợt loét ở ngƣời bị trào ngƣợc
dạ dày - thực quản: ngƣời lớn dùng 30mg/lần/ngày trong 4 - 8 tuần, có thể thêm 8
tuần nữa nếu chƣa khỏi.
 Điều trị loét dạ dày tá tràng cấp: liều 30mg/lần/ngày trong 4 tuần hoặc
cho đến khi khỏi.

 Điều trị các chứng tăng tiết acid bệnh lý nhƣ hội chứng Zollinger -
Ellison, u đa tuyến nội tiết, tăng dƣỡng bào hệ thống: ngƣời lớn bắt đầu từ
60mg/lần/ngày, uống vào buổi sáng trƣớc ăn, sau điều chỉnh liều cho phù hợp mức
độ hấp thu và cần thiết để đạt hiệu quả lâm sàng. Các lần sau cần khoảng 30 -
180mg hàng ngày, liều trên 120mg thì nên chia làm 2 lần.
Lansoprazol không bền trong môi trƣờng acid vì vậy nên uống trƣớc khi ăn
và không cắn vỡ hoặc nhai viên [3], [4], [28].
1.3.7. Các phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol
Để định lƣợng lansoprazol trong nguyên liệu cũng nhƣ trong các dạng bào
chế thì Dƣợc điển Mỹ quy định sử dụng phƣơng pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao
(HPLC), pha động là nƣớc : acetonitril : triethylamin (60:40:1), điều chỉnh pH 7,0
bằng acid phosphoric, sử dụng chuẩn nội là 4-ethoxyacetophenon [37]. Phƣơng
pháp HPLC có ƣu điểm là phân tích chính xác hàm lƣợng dƣợc chất cũng nhƣ các
sản phẩm phân huỷ của nó nên phƣơng pháp này có thể sử dụng để nghiên cứu độ
ổn định của chế phẩm.
Ngoài ra còn định lƣợng lansoprazol bằng phƣơng pháp quang phổ UV - VIS
[25], [27], [37], sắc kí lớp mỏng hiệu năng cao (HPTLC). Trong đó, phƣơng pháp
quang phổ UV - VIS là phƣơng pháp đơn giản nhƣng có độ chính xác cao nên có
13

thể sử dụng phƣơng pháp này để xác định hàm lƣợng lansoprazol có trong dung
dịch.
1.3.8. Một số nghiên cứu về bào chế pellet lansoprazol
* Các nghiên cứu trên thế giới:
Deshpande J.V và cộng sự sử dụng phƣơng pháp bồi dần từng lớp hỗn dịch
lansoprazol và tá dƣợc lên pellet trơ có cho thêm 2 tá dƣợc ổn định là Na
2
HPO
4
và

MgCO
3
(loại nhẹ). Pellet sau khi bào chế đƣợc bao với cùng một loại màng nhƣ
nhau, thử nghiệm hòa tan 2 giờ trong 500ml dung dịch HCl 0,1N và 30 phút trong
đệm phosphat pH 6,8 với thiết bị giỏ quay, kết quả cho thấy công thức đạt yêu cầu
Dƣợc điển Mỹ là không quá 10% lansoprazol bị hòa tan trong môi trƣờng acid (sau
2 giờ) và trên 80% lansoprazol giải phóng trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8
chỉ sau 30 phút. Đánh giá về khả năng bảo vệ của màng bao, tác giả nhận thấy với
màng bao Eudragit loại C (Eudragit L30D hay Eudragit L100-55), hỗn dịch bao
đƣợc điều chỉnh pH tới 5,5 thì tỷ lệ phần trăm lansoprazol bị hòa tan trong môi
trƣờng acid thấp hơn và giải phóng dƣợc chất cao hơn so với màng bao đƣợc bao lót
trƣớc bằng HPMC sau đó bao tiếp với Eudragit ở pH 3,0. Công thức sau khi bào
chế xong đƣợc thử độ ổn định ở điều kiện 40°C, độ ẩm 75%. Kết quả cho thấy công
thức có hàm lƣợng lansoprazol cao và ổn định trong 3 tháng [17].
Pasic M nghiên cứu về ảnh hƣởng của loại và tỷ lệ màng bao đối với độ ổn
định của pellet lansoprazol. Sử dụng màng bao Shellac với các tỷ lệ từ 10 - 20%.
Kết quả thử nghiệm hòa tan trong hai môi trƣờng acid HCl pH 1,2 và đệm phosphat
pH 6,8 cho thấy, màng bao có tỷ lệ Shellac càng cao thì khả năng bảo vệ dƣợc chất
trong môi trƣờng acid tốt hơn nhƣng lại làm chậm khả năng giải phóng thuốc trong
môi trƣờng đệm pH 6,8. Mặt khác không có pellet bao nào cho kết quả thuốc giải
phóng hoàn toàn trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 (trên 80% lansoprazol
đƣợc giải phóng sau 60 phút). Với tỷ lệ Shellac thấp nhất sử dụng (10%), thuốc giải
phóng nhanh trong môi trƣờng đệm pH 6,8 nhƣng lại không thể ngăn thuốc giải
phóng trong môi trƣờng acid [32]. Kết quả này trái ngƣợc với lý luận của Pearnchob
N và cộng sự. Theo đó, thành phần màng bao có 10% Shellac vừa có tác dụng bảo
14

vệ nhƣng vừa đảm bảo thuốc giải phóng nhanh trong môi trƣờng đệm phosphat pH
6,8. Sử dụng màng bao Eudragit 30D-55 tác giả nhận thấy lƣợng lansoprazol giải
phóng trong môi trƣờng acid HCl pH 1,2 và môi trƣờng đệm phosphat pH 4,5 sau

60 phút là dƣới 5%, trong môi trƣờng pH 6,8 là từ 96 - 100% đạt yêu cầu của Dƣợc
điển Mỹ [33].
He W và cộng sự nghiên cứu ảnh hƣởng của Na
2
CO
3
tới độ ổn định và khả
năng giải phóng của pellet lansoprazol. Pellet trơ đƣợc bao hỗn dịch dƣợc chất và tá
dƣợc dính có thêm chất ổn định là Na
2
CO
3
. Sau đó bao thêm 3 lớp: màng bao tá
dƣợc kiềm (Na
2
CO
3
), màng bao bảo vệ bằng HPMC và màng bao tan ở ruột bằng
Eudragit L30D55, sử dụng thiết bị tầng sôi Wurster. Pellet bao tan ở ruột đƣợc đánh
giá về khả năng kháng dịch vị và tốc độ giải phóng hoạt chất cũng nhƣ độ ổn định.
Kết quả cho thấy sự có mặt của Na
2
CO
3
đã cải thiện đáng kể khả năng kháng dịch
vị của pellet, chỉ có 1% hoạt chất giải phóng sau 60 phút. Tỷ lệ Na
2
CO
3
tƣơng quan

tỷ lệ thuận với khả năng kháng dịch vị. Các mẫu nghiên cứu đều có tốc độ giải
phóng hoạt chất trong môi trƣờng acid tƣơng đối hằng định sau 5 tháng bảo quản ở
điều kiện 40
0
C, độ ẩm 75%, điều này chứng tỏ vai trò quan trọng của Na
2
CO
3
với
chức năng là chất ổn định trong công thức màng bao. Về khả năng giải phóng dƣợc
chất trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8, kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ
Na
2
CO
3
càng tăng thì tốc độ giải phóng dƣợc chất càng giảm do Na
2
CO
3
làm tăng
đặc tính không thân nƣớc của màng bao nên ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng
dƣợc chất mặc dù bản chất của nó là một chất thân nƣớc. Tuy nhiên các công thức
bào chế có sử dụng Na
2
CO
3
đều đáp ứng đƣợc yêu cầu của Dƣợc điển Mỹ (trên
80% lansoprazol đƣợc giải phóng chỉ sau 40 phút). Các tác giả cũng nhận thấy tốc
độ giải phóng hoạt chất tăng lên sau thời gian bảo quản, trái ngƣợc với một số
nghiên cứu trƣớc đây cho rằng độ ẩm càng cao thì tốc độ giải phóng hoạt chất càng

giảm. Điều này đƣợc giải thích là do Na
2
CO
3
trong quá trình bảo quản đã tham gia
vào thành phần của màng bao tan ở ruột và làm kéo dãn cấu trúc của màng polyme
[23].
15

Singh S.K và cộng sự nghiên cứu bào chế micropellet chứa lansoprazol bao
tan ở ruột. Pellet nhân đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp bồi dần với dung môi là
dung dịch NaOH, sử dụng tá dƣợc dính HPMC E5 hoặc PVP. Sau đó bao tan ở ruột
bằng dung dịch Acrycoat L30D. Kết quả nghiên cứu cho thấy công thức pellet nhân
với lƣợng NaOH và HPMC E5 so với dƣợc chất có tỷ lệ lần lƣợt là 12% và 60%
đƣợc bao tăng 60% khối lƣợng pellet sau khi bao cách ly bằng HPMC E5 tăng 12%
khối lƣợng pellet nhân có khả năng kháng acid dịch vị tốt nhất và độ hoà tan trong
môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 cao nhất (89,24%) sau 60 phút. Pellet bao tan ở
ruột ổn định ở điều kiện lão hoá cấp tốc sau 3 tháng [36].
Young C và cộng sự bào chế pellet lansoprazol bằng phƣơng pháp bồi dần,
tiến hành bao tan ở ruột bằng Acryl EZE (là sản phẩm thƣơng mại có thành phần
chính là Eudragit L100-55, ngoài ra còn có thêm chất hóa dẻo, chất chống dính và
titan dioxyd) tăng 26% khối lƣợng pellet. Đánh giá khả năng giải phóng dƣợc chất
trong môi trƣờng acid HCl pH 1,2 hoặc môi trƣờng đệm phosphat pH 4,5, sau đó
tiếp tục đánh giá khả năng giải phóng dƣợc chất trong môi trƣờng đệm phosphat pH
6,8. Kết quả cho thấy không có lansoprazol giải phóng ở cả 2 môi trƣờng pH 1,2 và
pH 4,5 sau 60 phút trong khi khoảng 80% lansoprazol giải phóng trong môi trƣờng
pH 6,8 sau 15 đến 30 phút [39].
* Các nghiên cứu ở Việt Nam:
Nguyễn Thị Hoà nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bằng phƣơng pháp
đùn - tạo cầu sử dụng tá dƣợc ổn định là Na

2
HPO
4
, dung môi là đệm phosphat pH
6,8 thu đƣợc pellet đạt hàm lƣợng dƣợc chất cao (trên 99%), lƣợng lansoprazol hoà
tan trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 sau 60 phút khoảng 82,6% [7]. Trên cơ
sở pellet lansoprazol bào chế đƣợc, Lê Thị Phƣơng Linh khảo sát màng bao tan ở
ruột cho pellet bằng Eudragit L100 và Acryl EZE, với Eudragit L100 sử dụng chất
hoá dẻo là dibutyl phtalat. Kết quả cho thấy thời gian bao bằng Acryl EZE ít hơn so
với bao bằng Eudragit L100. Khảo sát độ dày màng bao tới khả năng giải phóng
dƣợc chất nhận thấy với cả 2 polyme thì độ dày màng bao tỷ lệ nghịch với khả năng
giải phóng dƣợc chất. Pellet bao bằng Eudragit L100 tăng 13% khối lƣợng và bao