nghiên cứu tổng hợp các chất lỏng ion họ imidozolium và tổng hợp pravadoline trong điều kiện gia nhiệt thường và có sự hỗ trợ của vi sóng

Lời cảm ơn
i
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS. TS. Phan Thanh Sơn
Nam, ngƣời đã tận tình hƣớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Đƣợc
cùng làm việc và học hỏi những kinh nghiệm quý báu từ thầy là một may mắn mà
em đã có đƣợc trên con đƣờng theo đuổi niềm đam mê của mình.
Cảm ơn TS. Lê Thị Hồng Nhan, anh Lê Xuân Tiến, anh Trần Đức Mỹ, bạn
Tống Thu Phƣơng và bạn Lê Ngọc Dung đã nhiệt tình giúp đỡ, đƣa ra những lời
khuyên bổ ích và phƣơng án giải quyết hiệu quả cho rất nhiều vấn đề tôi đã gặp phải
trong thời gian thực hiện đề tài này.
Tôi sẽ không thể hoàn thành đƣợc nhiệm vụ khó khăn này nếu không có sự
đồng hành của các bạn Nguyễn Thanh Kha, Lê Hùng Sơn, Nguyễn Thị Anh Thƣ,
Châu Ngọc Đỗ Quyên và Nguyễn Thái Anh. Thời gian làm việc tại PTN 403B2 sẽ
mãi là một kỷ niệm đẹp của mình.
Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến bố mẹ và những
ngƣời thân yêu trong đại gia đình của tôi. Con rất hạnh phúc và tự hào về những gì
tốt đẹp nhất mà mọi ngƣời đã dành cho con. Đó là động lực để con tiếp tục cuộc
hành trình của mình.
Lê Vũ Hà









Tóm tắt luận văn
ii

TÓM TẮT LUẬN VĂN
Các chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
([Bmim]PF
6
) đã đƣợc điều chế và nhận danh bằng phƣơng pháp
1
H và
13
C-NMR kết
hợp với phƣơng pháp MS. Chất lỏng ion [Bmim]PF
6
đã đƣợc sử dụng làm dung
môi hữu hiệu cho phản ứng tổng hợp pravadoline, một loại thuốc kháng viêm không
chứa nhân steroid, từ 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole và 4-
methoxybenzoyl chloride. Hiệu suất của phản ứng đạt trên 90% ở 150
o
C sau 20
phút mà không sử dụng thêm xúc tác acid Lewis. Phản ứng cũng đƣợc thực hiện
thành công trong chất lỏng ion này đạt đƣợc hiệu suất tƣơng tự chỉ trong 1 phút với
sự hỗ trợ của vi sóng. Ngoài ra, chất lỏng ion đã đƣợc thu hồi và tái sử dụng cho
phản ứng tổng hợp pravadoline mà hiệu quả không giảm đáng kể. Theo hiểu biết
của chúng tôi, đây là lần đầu tiên ở Việt Nam, quá trình tổng hợp một dƣợc phẩm
đƣợc nghiên cứu và tiến hành trong dung môi xanh là chất lỏng ion.

Abstract
iii
ABSTRACT
An easily accessible ionic liquid, 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluoro-
phosphate ([Bmim]PF
6
) was synthesized and characterized using
1
H and
13
C-NMR,
and MS. [Bmim]PF
6
was demonstrated to be an efficient green solvent for the
synthesis of pravadoline, one of non-steroidal anti-inflammtory drugs , from 1-(2-
(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole and 4-methoxybenzoyl chloride. High yields
were achieved at 150
o
C after 20 minutes without the presence of an anhydrous
Lewis acid catalyst. The reaction was also successfully carried out using such
dialkylimidazolium-based ionic liquid after only 1 minute under microwave
irradiation Interestingly, the ionic liquid could be recovered and reused several
times without a significant degradation in performance. To our best knowledge, this

is the first report in Viet Nam on the synthesis of a pharmaceutical chemical in ionic
liquid as a green solvent.


Mục lục
iv
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN i
TÓM TẮT LUẬN VĂN ii
ABSTRACT iii
DANH MỤC BẢNG BIỂU viii
DANH MỤC HÌNH ẢNH x
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xiv
LỜI GIỚI THIỆU xvi
PHẦN 1 - TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 1
1.1 Dƣợc phẩm pravadoline 1
1.1.1 Giới thiệu 1
1.1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp 2
1.2 Chất lỏng ion (Ionic liquids - ILs) 6
1.2.1 Giới thiệu 6
1.2.2 Đặc điểm cấu tạo 7
1.2.3 Tính chất tổng quát 8
1.2.4 Phƣơng pháp tổng hợp 9
1.2.5 Ứng dụng của chất lỏng ion trong tổng hợp hữu cơ 11
1.2.5.1 Chất lỏng ion làm dung môi 12
1.2.5.2 Chất lỏng ion làm xúc tác 20
1.2.5.3 Chất lỏng ion cố định trên chất mang rắn 31
PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM 36
Mục lục
v

2.1 Tính cấp thiết và mục tiêu của đề tài 36
2.2 Nội dung nghiên cứu 37
2.3 Quy trình thực hiện 38
2.3.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 38
2.3.1.1 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium
bromide ([Amim]Br) 38
2.3.1.2 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium
hexafluorophosphate ([Amim]PF
6
) 40
2.3.1.3 Xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 42
2.3.2 Tổng hợp và xác định độ tinh khiết, cấu trúc sản phẩm trung gian
(SPTG) 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole 43
2.3.2.1 Thí nghiệm tổng hợp SPTG 43
2.3.2.2 Điều kiện phản ứng tổng hợp SPTG 45
2.3.2.3 Phƣơng pháp tinh chế SPTG 45
2.3.2.4 Phân tích độ tinh khiết và cấu trúc SPTG 45
2.3.3 Tổng hợp và xác định độ tinh khiết, cấu trúc pravadoline 48
2.3.3.1 Thí nghiệm tổng hợp pravadoline 48
2.3.3.2 Các yếu tố khảo sát để tìm điều kiện phản ứng thích hợp trong trƣờng
hợp gia nhiệt thông thƣờng 49
2.3.3.3 Các yếu tố khảo sát để tìm điều kiện phản ứng thích hợp trong trƣờng
hợp gia nhiệt với sự hỗ trợ của vi sóng 49
2.3.3.4 Tinh chế sản phẩm sau phản ứng 51
2.3.3.5 Phân tích đánh giá sản phẩm pravadoline 51
PHẦN 3 - KẾT QUẢ & BÀN LUẬN 54
Mục lục
vi
3.1 Giai đoạn tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium 54
3.1.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide

([Amim]Br) 54
3.1.1.1 Kết quả xác định cấu trúc chất lỏng ion [Amim]Br 54
3.1.1.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br 56
3.1.2 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium
hexafluoro-phosphate ([Amim]PF
6
) 59
3.1.2.1 Kết quả xác định cấu trúc chất lỏng ion [Amim]PF
6
59
3.1.2.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp chất lỏng ion [Amim]PF
6
61
3.2 Kết quả tổng hợp sản phẩm trung gian (SPTG) 1–(2–(N–
morpholino)ethyl)–2–methylindole 63
3.2.1 Kết quả xác định cấu trúc SPTG 63
3.2.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp SPTG 64
3.3 Kết quả tổng hợp pravadoline 66
3.3.1 Kết quả xác định cấu trúc pravadoline và dẫn xuất của pravadoline 66
3.3.1.1 Kết quả xác định cấu trúc pravadoline 66
3.3.1.2 Kết quả xác định cấu trúc (4-chlorophenyl)-[2-methyl-1-(2-
morpholin-4-ylethyl)-indol-3-yl]methanone 67
3.3.2 Khảo sát phản ứng tổng hợp pravadoline ở điều kiện gia nhiệt
thƣờng…………… 68
3.3.2.1 Ảnh hƣởng của dung môi trích ly sản phẩm 69
3.3.2.2 Ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng 72
3.3.2.3 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng 73
3.3.2.4 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH
3
OC

6
H
4
COCl : SPTG 77
Mục lục
vii
3.3.2.5 Thu hồi và tái sử dụng [Bmim]PF
6
ở điều kiện gia nhiệt thông
thƣờng 81
3.3.2.6 Tăng quy mô phản ứng ở điều kiện gia nhiệt thông thƣờng 83
3.3.3 Phản ứng tổng hợp pravadoline trong điều kiện vi sóng 84
3.3.3.1 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG 85
3.3.3.2 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng 87
3.3.3.3 Thu hồi và tái sử dụng [Bmim]PF
6
trong điều kiện vi sóng 90
3.3.3.4 Tổng hợp dẫn xuất khác của pravadoline 91
3.3.4 Đánh giá độ tinh khiết và tinh chế pravadoline 93
PHẦN 4 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 97
TÀI LIỆU THAM KHẢO a

Danh mục bảng biểu
viii
1 DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1 Phản ứng Fisher tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của indole sử dụng xúc
tác [cmmim]BF
4
. 23
Bảng 1.2 Kết quả khảo sát phản ứng cộng Micheal của các tác chất khác nhau. 25
Bảng 1.3 Kết quả khảo sát phản ứng giữa benzyl chloride và benzene sử dụng các
xúc tác khác nhau
a
. 27
Bảng 1.4 Ảnh hƣởng của nồng độ xúc tác Bmim-FeCl
4
lên độ chuyển hóa và độ
chọn lọc của phản ứng giữa 4-fluorophenylmagnesium bromide 2 và dodecyl
bromide 1 28
Bảng 1.5 Phản ứng cộng Markovnikov của 4-nitroimidazole vào vinyl acetate trong
chất lỏng ion ở những điều kiện khác nhau
a
. 29
Bảng 1.6 Phản ứng cộng Markovnikov của 1.0 mmol dẫn xuất imidazole với 6
equiv. vinyl ester trong 1.0 ml [Bmim]BF
4
ở 50

o
C. 30
Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br. 40
Bảng 2.2 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]PF
6
. 42
Bảng 3.1 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]Br. 57
Bảng 3.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]PF
6
. 62
Bảng 3.3 Kết quả hiệu suất tổng hợp SPTG. 65
Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của dung môi trích ly lên hiệu suất thu hồi
pravadoline. 71
Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng lên hiệu suất tổng hợp
pravadoline. 74
Bảng 3.6 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng
hợp pravadoline. 78
Danh mục bảng biểu
ix
Bảng 3.7 Kết quả ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG lên hiệu suất
tổng hợp pravadoline. 80
Bảng 3.8 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF
6
cho phản ứng

tổng hợp pravadoline trong điều kiện gia nhiệt thông thƣờng. 82
Bảng 3.9 Kết quả tăng quy mô phản ứng tổng hợp pravadoline lên sáu lần 84
Bảng 3.10 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG lên
hiệu suất tổng hơp pravadoline. 86
Bảng 3.11 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng
hơp pravadoline. 89
Bảng 3.12 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF
6
điều kiện vi
sóng. 91
Bảng 3.13 Kết quả tổng hợp pravadoline và dẫn xuất pravadoline ở cùng điều kiện
có sự hỗ trợ của vi sóng. 92
Bảng 3.14 Kết quả khảo sát độ tinh khiết của pravadoline thô ở các bƣớc sóng UV
khác nhau trong phân tích HPLC/UV. 93
Bảng 3.15 Độ tinh khiết của các mẫu sản phẩm pravadoline và dẫn xuất theo kết
quả phân tích HPLV/UV. 95
Bảng 3.16 Kết quả khảo sát độ tan của pravadoline trong những dung môi khác
nhau. 96
Bảng 3.17 Hiệu suất quá trình kết tinh lại (bằng dung môi cyclohexane) và độ tinh
khiết của pravadoline sau khi tinh chế. 96
Danh mục hình ảnh
x
2 DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1 Các hợp chất thuộc họ aminoalkylindole ứng dụng trong dƣợc phẩm. 1

Hình 1.2 Công thức cấu tạo của (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-(4-
morpholinyl)-ethyl)-1H-indol-3-yl] methanone hay pravadoline. 2
Hình 1.3 Hai phƣơng pháp cơ bản để tổng hợp pradoline theo bằng sáng chế
4,978,668 của Hoa Kỳ. 3
Hình 1.4 Pravadoline đƣợc tổng hợp từ dẫn xuất sulfonyl của 3-(4-
methoxybenzoyl)-2-methylindole. 4
Hình 1.5 Pravadoline đƣợc tổng hợp từ các phản ứng ghép đôi và đóng vòng sử
dụng xúc tác phức palladium. 5
Hình 1.6 Cấu trúc của một số cation thƣờng gặp trong chất lỏng ion [23]. 7
Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [24]. 8
Hình 1.8 Phƣơng pháp chung để tổng hợp chất lỏng ion. 10
Hình 1.9 Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium [27].
11
Hình 1.10 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium
bromide. 12
Hình 1.11 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl
2
(cod)] phân tán trong
[Bmim]PF
6
: (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị “hình sao” (c) “cánh sao”. 13
Hình 1.12 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim][PF
6
]làm dung môi
cho hản ứng Suzuki sử dụng xúc tác nano Pd(0). 14
Hình 1.13 Phản ứng giữa hợp chất alcohol với 3,4-dihydropyran (a) hoặc 2,3-
dihydrofuran (b) trong chất lỏng ion [Bmim]PF
6
. 14
Hình 1.14 Phản ứng oxy hóa benzylic alcohol bậc hai sử dụng xúc tác palladium

trong IL tetrabutylammonium bromide. 15
Danh mục hình ảnh
xi
Hình 1.15 Phản ứng ghép đôi C-P thực hiện trong IL [Bmim]PF
6
. 16
Hình 1.16 Phản ứng oxi hóa rƣợu bởi xúc tác ruthenium trong IL 1-butyl-3-
methylimidazolium hexafluorphosphate. 17
Hình 1.17 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng chiều dài nhóm alkyl của chất lỏng ion lên
độ chuyển hóa của phản ứng tổng hợp PEA. 18
Hình 1.18 Ảnh hƣởng của các loại dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa phản
ứng tổng hợp biodiesel từ dầu đậu nành và methanol đƣợc xúc tác bởi Novozym
435. 20
Hình 1.19 Phản ứng tổng hợp chất lỏng ion acid Bronsted [Hmim]HSO
4
. 21
Hình 1.20 Kết quả khảo sát độ chọn lọc của phản ứng 1,1-diacetate hóa của
aldehyde và ketone. 22
Hình 1.21 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion [cmmim]BF
4
. 22
Hình 1.22 Kết quả khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác [cmmim]BF
4
cho phản
ứng tổng hợp indole từ phenylhydrazine và 2-butanone. 24
Hình 1.23 Phản ứng cộng hợp Micheal trong chất lỏng ion [bmIm]OH. 24
Hình 1.24 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của diphenylmethane trong chất lỏng ion
acid Lewis. 26
Hình 1.25 Kết quả khảo sát việc tái sử dụng [bmim]BF
4

cho phản ứng
Markovnikov 31
Hình 1.26 Phản ứng tổng hợp ester giữa acid oleic và n-butanol sử dụng enzyme
lipase. 31
Hình 1.27 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion cố định trên hạt nano từ tính. 32
Hình 1.28 Khả năng tái sử dụng enzyme lipase tự nhiên và enzyme lipase cố định
trên chất mang nano từ tính. 33
Hình 1.29 Quy trình tổng hợp hệ xúc tác phức kim loại – ligand chất lỏng ion trên
bề mặt silica (ImmM_IL, M = Cu
2+
, Pd
2+
). 33
Danh mục hình ảnh
xii
Hình 1.30 Phản ứng Kharasch sử dụng xúc tác ImmCu
2+
_IL. 34
Hình 2.1 Sơ đồ khối quá trình tổng hợp [Amim]PF
6
. 39
Hình 2.2 Sơ đồ khối quá trình tổng hợp [Amim]PF
6
. 41
Hình 2.3 Sơ đồ khối quá trình tổng hợp 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-
methylindole. 44
Hình 2.4 Sơ đồ khối quy trình tổng hợp pravadoline. 50
Hình 3.1 Công thức cấu tạo của [Bmim]Br. 54
Hình 3.2 Công thức cấu tạo của [Hmim]Br. 55
Hình 3.3 Công thức cấu tạo của [Omim]Br. 55

Hình 3.4 Phản ứng N-alkyl hóa tổng hợp [Amim]Br. 56
Hình 3.5 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br. 58
Hình 3.6 Cơ chế phản ứng N-alkyl hóa methylimidazole [63]. 58
Hình 3.7 Công thức cấu tạo của [Bmim]PF
6
. 59
Hình 3.8 Công thức cấu tạo của [Hmim]PF
6
. 60
Hình 3.9 Công thức cấu tạo của [Omim]PF
6
. 60
Hình 3.10 Phản ứng trao đổi anion để tổng hợp chất lỏng ion [Amim]PF
6
. 61
Hình 3.11 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion [Amim]PF
6
. 63
Hình 3.12 Cấu trúc của SPTG. 63
Hình 3.13 Phản ứng tổng hợp SPTG 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole. 64
Hình 3.14 Công thức cấu tạo của pravadoline. 66
Hình 3.15 Công thức cấu tạo của (4-chlorophenyl)-[2-methyl-1-(2-morpholin-4-
ylethyl)-indol-3-yl]methanone. 67
Hình 3.16 Pravadoline tồn tại ở dạng muối trong hỗn hợp phản ứng và đƣợc hoàn
nguyên sau khi xử lý với kiềm. 69
Danh mục hình ảnh
xiii
Hình 3.17 Ảnh hƣởng của dung môi trích ly sản phẩm lên hiệu suất thu hồi
pravadoline. 70
Hình 3.18 Ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng lên hiệu suất tổng hợp pravadoline 73

Hình 3.19 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng hợp pravadoline.
75
Hình 3.20 Ảnh hƣởng chiều dài alkyl mạch thẳng trong lên độ nhớt của chất lỏng
ion 1-alkyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ở 20
o
C [73]. 76
Hình 3.21 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG lên hiệu suất tổng
hợp pravadoline. 77
Hình 3.22 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF
6
cho phản ứng
tống hợp pravadoline trong điều kiện gia nhiệt thông thƣờng. 83
Hình 3.23 Ảnh hƣởng tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG lên hiệu suất tổng hơp
pravadoline. 85
Hình 3.24 Ảnh hƣởng dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng hơp pravadoline 88
Hình 3.25 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF
6
điều kiện vi

sóng. 90
Hình 3.26 Phổ hấp thu UV của pravadoline (a) và một tạp chất (b). 94

Danh mục từ viết tắt
xiv
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

ATRP
Atom transfer radical polymerization
[Bmim]Br
1-Butyl-3-methylimidazolium bromide
[Bmim]Cl
1-Butyl-3-methylimidazolium chloride
[Bmim]HSO
4

1-Butyl-3-methylimidazolium hydrogen sulfate
[Bmim]H
2
PO
4

1-Butyl-3-methylimidazolium dihydrogen phosphate
[bmIm]OH
1-Butyl-3-methylimidazolium hydroxide
[Bmim]BF
4

1-Butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
[Bmim]PF

6

1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
[C
12
mim]BF
4

1-docecyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
Clo-SP

(4-chlorophenyl)-[2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-indol-
3-yl]methanone
[cmmim]BF
4

1-Carboxymethy1-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
DEF
N,N-Diethylformamide
DMF
N,N-Dimethylformamide
DMSO
Dimethyl sulfoxide
EA
Ethyl acrylate
ESI
Electrospray ionization
(Et)
2
O

Diethyl ether
[Emim]BF
4

1-Etyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
[Emim]PF
6

1-ethyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
[Emim]TfO
1-Etyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate
Equiv.
Equivalent
FAMEs
fatty acid methyl esters
GC
Gas chromatography
HAP
Hydroxyapatite
[heemim]HSO
4

1-[2-(2-hydroxy-ethoxy)ethyl]-3-methyl-imidazolium
hydrogen sulfate
[Hmim]Br
1-Hexyl-3-methylimidazolium bromide
[Hmim]HSO
4

1-H-3-methyl-imidazolium hydrogen sulfate

Danh mục từ viết tắt
xv
[Hmim]PF
6

1-Hexyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
HPLC
High performance liquid chromatography
IL
Ionic liquid
Ils
Ionic liquids
MS
Mass spectrometry
Ni(acac)
2

Nickel acetylacetonate
NMP
N-Methyl-2-pyrrolidone
NMR
Nuclear magnetic resonance spectroscopy
NSAIDs
Non-steroidal anti-inflammtory drugs
[Omim]Br
1-Octyl-3-methylimidazolium bromide
[Omim]PF
6

1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

Pd
2
(dba)
3

Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)
[PdCl
2
(cod)]
(1,5-cycloctadiene)dichloropalladium(II)
PMDETA
N,N,N',N',N"-Pentamethyldiethylenetriamine
SPTG

Sản phẩm trung gian, 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-
methylindole
TEM
Transmission electron microscopy
TLC
Thin layer chromatography
UV
Ultraviolet
w-ROL
wild-type R. oryzae

Lời giới thiệu
xvi
LỜI GIỚI THIỆU
Pravadoline hay (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-
1H-indol-3-yl] methanone là một trong những dƣợc phẩm thuộc họ
aminoalkylindole có tác dụng chống viêm, an thần và giảm đau bắt đầu đƣợc nghiên
cứu từ những năm 80 của thế kỷ 20 [1]. Hiện nay, pravadoline và các dẫn xuất
aminoalkylindole đang thu hút đƣợc sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học
về các phƣơng pháp tổng hợp và hoạt tính mới của chúng trong y học [2]. Theo quy
trình phổ biến nhất, pravadoline đƣợc tổng hợp bao gồm hai giai đoạn chính là phản
ứng thế ái nhân và phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts. Các giai đoạn này đều đƣợc
thực hiện trong dung môi hữu cơ truyền thống độc hại khó thu hồi, tái sử dụng và
cần sự hỗ trợ của xúc tác acid Lewis ở những điều kiện phản ứng nghiêm ngặt [3,4].
Việc tìm ra một dung môi phản ứng thích hợp, khắc phục đƣợc những nhƣợc điểm
của các quy trình tổng hợp hữu cơ truyền thống luôn là mục tiêu nghiên cứu của các
nhà khoa học trên thế giới [5].
Trong những năm gần đây, chất lỏng ion đƣợc biết đến nhƣ một lựa chọn
“xanh” để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thƣờng nhờ vào những tính chất
hóa lý nổi bật nhƣ không có áp suất hơi, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan đƣợc
nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ [6]. Mỗi năm, trên thế giới, có hàng ngàn công trình
nghiên cứu về các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sử
dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã đƣợc công
bố trên các tạp chí chuyên ngành quốc tế có uy tín . Trong đó, chất lỏng ion nguồn
gốc từ muối dialkylimidazolium bất đối xứng đƣợc nghiên cứu khá phổ biến với
những ứng dụng không chỉ trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ mà còn nhiều ngành
khoa học công nghệ khác [7,8].
Tiếp nối những thành công trong nghiên cứu khảo sát phản ứng tổng hợp sản

phẩm trung gian 1 - (2 - (N-morpholino) ethyl)-2-methylindole trong chất lỏng ion
họ imidazolium, trong đề tài này, chúng tôi tiếp tục tổng hợp và sử dụng chất lỏng
ion 1-butyl-3-metylimidazolium hexafluorophosphate làm dung môi cho giai đoạn
thứ hai, phản ứng acyl hóa giữa sản phẩm trung gian và 4-methoxybenzoyl chloride
mà không cần thêm xúc tác acid Lewis. Phản ứng đƣợc thực hiện trong điều kiện
Lời giới thiệu
xvii
gia nhiệt thông thƣờng và có hỗ trợ của vi sóng đều đạt hiệu suất thu hồi
pravadoline khoảng 94% với độ tinh khiết của sản phẩm là 95%. Sản phẩm thô
đƣợc kết tinh lại với cyclohexane đạt độ tinh khiết trên 98%.





Phần 1 – Tổng quan
1
1 PHẦN 1
TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
1.1 Dược phẩm pravadoline
1.1.1 Giới thiệu
Thuốc kháng viêm non-steroid (non-steroidal anti-inflammtory drugs -
NSAIDs) có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm và không chứa nhân steroid, do
đó không có tác dụng phụ gây nghiện và những rối loạn liên quan đến xƣơng, tuyến
nội tiết trong cơ thể. Nhóm thuốc NSAIDs đƣợc sử dụng rộng rãi trong điều trị và
kiểm soát các vùng viêm nhiễm bao gồm nhiều chất có thành phần hóa học khác
nhau nhƣng cách thức tác dụng gần nhƣ tƣơng tự nhau bằng cách tác động lên quá
trình hình thành các chất trung gian hóa học gây viêm, nhất là prostaglandin thông
qua sự ức chế hoạt tính của enzyme cyclooxygenase [1].
O

N
R
1
O
N
O
R
2
N
R
1
R
2
O
N
O
R
3
R
1
= phenyl, 1-naphtyl
R
2
= H, CH
3
R
3
= H, Cl, Br

Hình 1.1 Các hợp chất thuộc họ aminoalkylindole ứng dụng trong dược phẩm.

Pravadoline hay (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-
1H-indol-3-yl] methanone cùng với các dẫn xuất aminoalkylindole (Hình 1.2) tƣơng
tự là một loại dƣợc phẩm đã đƣợc bắt đầu phát triển từ thập kỷ 1980-1990 [3,4].
Đầu tiên, hợp chất này đƣợc nghiên cứu sử dụng làm chất kháng viêm không chứa
Phần 1 – Tổng quan
2
steroid. Sau đó ngƣời ta tình cờ phát hiện ra rằng pravadoline cũng có hoạt tính
giảm đau với liều lƣợng thấp hơn 10 lần so với liều lƣợng sử dụng làm chất kháng
viêm, mặc dù nó không đƣợc phát triển làm thuốc giảm đau. Các nhà khoa học đã
chứng minh rằng tác dụng giảm đau dựa trên ảnh hƣởng của nhóm alkylamino đƣợc
gắn vào nguyên tử N trên vòng indole lên cơ quan thụ cảm trên protein G gây đau ở
não (G-protein-coupled receptor). Ngày nay, các dẫn xuất của pravadoline và những
chất có cấu trúc tƣơng tự vẫn đang đƣợc quan tâm nghiên cứu về các phƣơng pháp
tổng hợp và hoạt tính sinh học khác nhau của chúng [2,9,10].
N
OCH
3
O
N
O

Hình 1.2 Công thức cấu tạo của (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-(4-morpholinyl)-
ethyl)-1H-indol-3-yl] methanone hay pravadoline.
1.1.2 Các phương pháp tổng hợp
Theo bằng sáng chế số 4,978,668 của M. R. Bell và các đồng nghiệp tại Hoa
Kỳ, quy trình chính tổng hợp nhóm dƣợc phẩm 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-
indole bao gồm cả pravadoline đƣợc nhóm tác giả đề xuất gồm hai giai đoạn chính
là giai đoạn thế ái nhân và giai đoạn acyl hóa Friedel-Crafts (Hình 1.3). Đầu tiên là
phản ứng giữa 2-methylindole với 1-(N-morpholino)-2-chloroethane hydrochloride
với sự có mặt của một base nhƣ KOH hay NaOH, hình thành sản phẩm trung gian là

1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole. Tiếp theo là giai đoạn phản ứng acyl
hóa giữa hợp chất trung gian này với 4-methoxybenzoyl chloride xúc tác bởi acid
Lewis AlCl
3
để hình thành sản phẩm pravadoline.
Phần 1 – Tổng quan
3
Giai đoạn alkyl hóa 2-methylindole thƣờng sử dụng các dung môi phân cực
không chứa proton nhƣ DMF, DMSO kết hợp với các base nhƣ NaOH, KOH trong
điều kiện nhiệt độ phòng hay gia nhiệt thông thƣờng. Hiệu suất tổng hợp 1-(2-(N-
morpholino)ethyl)-2-methylindole của nhóm nghiên cứu đạt 92% trong dung môi
DMF và base KOH ở 75
o
C sau 3.5 giờ. Ở giai đoạn thứ hai, phản ứng acyl hóa sản
phẩm trung gian (dẫn xuất indole) tạo thành pravadoline, nhìn chung, cần các xúc
tác acid Lewis FeCl
3
, AlCl
3
, SnCl
2
[11-13] Tuy nhiên, vì phản ứng sử dụng tác
chất là sản phẩm trung gian chứa tâm base amine bậc 3, dễ dàng khử hoạt tính của
các tâm acid của xúc tác, nên lƣợng xúc tác phải đƣợc sử dụng dƣ, khó thu hồi và
tái sử dụng lại. Hơn nữa, phản ứng acyl hóa phải đƣợc thực hiện trong môi trƣờng
khí trơ và khan nƣớc để đảm bảo hoạt tính của xúc tác acid Lewis. Phản ứng tổng
hợp pravadoline đƣợc M. R. Bell thực hiện trong dung môi ethylene dichloride và
220 mol% xúc tác AlCl
3
, đạt hiệu suất 81% sau 3.5 giờ ở nhiệt độ phòng.

N
OCH
3
O
N
H
N
H
N
(CH
2
)
2
N O
(CH
2
)
2
N O
OCH
3
O
O NH
Cl
Cl
-
O NH
Cl
Cl
-

AlCl
3
C
2
H
4
Cl
2
DMF
KOH
DMF
NaH
1. CH
3
MgCl, (Et)
2
O
2. 4-CH
3
C
6
H
4
COCl
4-CH
3
C
6
H
4

COCl
Pravadoline

Hình 1.3 Hai phương pháp cơ bản để tổng hợp pradoline theo bằng sáng chế 4,978,668
của Hoa Kỳ.
Phần 1 – Tổng quan
4
Quy trình tổng hợp này hiện nay đã đƣợc thƣơng mại hóa và pravadoline hiện
nay đang đƣợc các tập đoàn hóa chất cung cấp cho khác hàng với mã số CAS là
[92623-83-1] và tên thƣơng mại trong dƣợc phẩm là WIN-48098. Hiện tại,
pravadoline có độ tinh khiết 98% đang đƣợc các công ty hóa chất Hoa Kỳ cung cấp
với giá 226 USD / 25 mg hay 56 USD / 5 mg (giá bán lẻ tại Hoa Kỳ).
Ngoài ra, M. R. Bell còn tiến hành tổng hợp pravadoline và các dẫn xuất khác
theo một phƣơng pháp khác, cũng với phản ứng thế ái nhân và acyl hóa nhƣng với
thứ tự ngƣợc lại so với quy trình trên. Giai đoạn đầu tiên, 3-(4-methoxybenzoyl)-2-
methylindole đƣợc tổng hợp từ 2-methylindole bằng phản ứng acyl hóa. Để tăng độ
chọn lọc phản ứng, trƣớc khi tiến hành giai đoạn acyl hóa, 2-methylindole đã đƣợc
xử lý với methyl magnesium bromide trong diethyl ether trong vòng 1 giờ. Hiệu
suất của giai đoạn 1 lên đến 97%. Tuy nhiên, ở giai đoạn thứ 2, phản ứng N-alkyl
hóa chỉ đạt hiệu suất 50% trong dung môi DMF với sự có mặt của sodium hydride ở
nhiệt độ phòng.
N
SO
2
CH
3
OCH
3
CH
3

O
+
O
-
N
O
100
o
C, 2 h
Toluene
(90%)
1-(methylsulfonyl)-3-(4-methoxybenzoyl)
-2-methylindole
Pravadoline

Hình 1.4 Pravadoline được tổng hợp từ dẫn xuất sulfonyl của 3-(4-methoxybenzoyl)-2-
methylindole.
Nhóm nghiên cứu của tác giả M. A. Eissenstat đã tổng hợp pravadoline từ dẫn
xuất sulfonyl của 3-(4-methoxybenzoyl)-2-methylindole bằng phản ứng alkyl hóa
trong môi trƣờng kiềm mạnh (Hình 1.4) [14]. Tác nhân ban đầu đƣợc sử dụng trong
phản ứng này là anion của amino alcohol với cơ chế tấn công vào nguyên tử S trên
dẫn xuất sulfonyl của indole. Từ đó, xảy ra sự dịch chuyển nhóm sulfonyl từ indole
Phần 1 – Tổng quan
5
sang amino alcohol dẫn đến sự tạo thành tác nhân alkyl hóa và anion indole cho giai
đoạn tiếp theo. Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hƣởng của những dẫn xuất sulfonyl
khác nhau lên hiệu suất của phản ứng tổng hợp pravadoline. Kết quả cho thấy nhóm
methanesulfonyl có hoạt tính cao hơn hẳn nhóm benzenesulfonyl và
trifluoromethanesulfonyl với hiệu suất tổng hợp pravadoline đạt 90% sau 2 giờ
phản ứng ở 100

o
C.
Trong một bài báo khác, A. Areadi và các đồng nghiệp đã đƣa ra một quy
trình phức tạp hơn để tổng hợp pravadoline với nhiều giai đoạn [15]. Tác giả đã sử
dụng 2-ethynyltrifluoroacetanilide làm nguyên liệu ban đầu qua 3 bƣớc, bao gồm:
phản ứng ghép đôi Sonogashira, phản ứng đóng vòng indole và cuối cùng là phản
ứng alkyl hóa để hình thành pravadoline (Hình 1.5). Hai giai đoạn đầu tiên đòi hỏi
sự có mặt của xúc tác phức paladium và những dung môi hữu cơ khác nhau. Mặc dù
hiệu suất tổng hợp cho toàn quá trình chỉ đạt khoảng 35% và khả năng áp dụng
trong sản xuất quy mô công nghiệp không cao nhƣng kết quả nghiên cứu này cho
thấy sự quan tâm của các nhà khoa học cũng nhƣ tính đa dạng trong các hƣớng điều
chế pravadoline.
I
NH
COCF
3
NH
COCF
3
I OMe
PdCl
2
(PPh
3
)
2
, CuI
Et
2
NH, DMF, r.t., 24 h

Pd(PPh
3
)
4
, CO, K
2
CO
3
MeCN, 45
o
C, 24 h
N
H
OCH
3
CH
3
O
O NH
Cl
Cl
-
K
2
CO
3
, DMF, 100
o
C, 24 h
(87%)

(73%)
(55%)
Pravadoline

Hình 1.5 Pravadoline được tổng hợp từ các phản ứng ghép đôi và đóng vòng sử dụng xúc
tác phức palladium.
Dƣới góc độ hóa học xanh (green chemistry), việc thực hiện quá trình tổng
hợp hữu cơ trong các dung môi hữu cơ trên có nhiều bất lợi. Ví dụ khó tách sản
phẩm khỏi dung môi, các dung môi khó đƣợc thu hồi và tái sử dụng nên thƣờng
Phần 1 – Tổng quan
6
đƣợc thải ra môi trƣờng. Những nghiên cứu trƣớc đây cho thấy các dung môi hữu
cơ này độc hại và gây ảnh hƣởng xấu đến sức khoẻ của ngƣời lao động. Ngoài ra,
việc sử dụng các dung môi này luôn đi kèm với nguy cơ cháy nổ, ảnh hƣởng đến an
toàn cho quá trình sản xuất và an toàn cho ngƣời lao động [16-18]. Do đó, việc tìm
ra những dung môi “xanh” hơn để thay cho các dung môi truyền thống luôn là một
yêu cầu đặt ra cho các nhà khoa học. Và chất lỏng ion là một trong những sự lựa
chọn để thay thế [19].
1.2 Chất lỏng ion (Ionic liquids - ILs)
1.2.1 Giới thiệu
Chất lỏng ion đƣợc định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà
không có phần tử trung hòa trong đó [20]. Hay nói cách khác ILs là những muối
nóng chảy ở nhiệt độ thấp (dƣới 100
o
C) [6], thƣờng gặp nhất là những muối có
chứa cation hữu cơ nhƣ tetraakylammonium, alkylpyridium, 1,3-dialkylim-
idazolium [20].
Các chất lỏng ion đƣợc xem là loại dung môi có tính chất thay đổi theo yêu
cầu của ngƣời sử dụng, do các tính chất vật lý nhƣ nhiệt độ nóng chảy, độ nhớt, tỷ
trọng, cân bằng ái nƣớc - ái dầu… của chúng có thể thay đổi theo yêu cầu của phản

ứng cần thực hiện. Những thông số này có thể đƣợc điều chỉnh bằng cách thay đổi
cấu trúc của các cation và anion hình thành nên chất lỏng ion [20]. Nhờ các tính
chất hoá lý có thể thay đổi đƣợc nhƣ trên mà chất lỏng ion đƣợc xem nhƣ là những
dung môi xanh và là một giải pháp mới trong tổng hợp hữu cơ hiện đại [5].
Mặc dù chất lỏng ion đƣợc khám phá khá sớm tuy nhiên khái niệm chất lỏng
ion chỉ đƣợc quan tâm trong những năm gần đây, khi mà ngƣời ta bắt đầu quan tâm
hàng loạt vấn về gây ô nhiễm môi trƣờng từ nhiều nguyên nhân, mà trong đó không
thể không nhắc đến sự ô nhiễm môi trƣờng do sự bay hơi của các dung môi, cũng
nhƣ các nguyên nhân gây cháy nổ [21].
Phần 1 – Tổng quan
7
1.2.2 Đặc điểm cấu tạo
Chất lỏng ion thƣờng đƣợc cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ
hoặc vô cơ [6,20,22]. Các cation thƣờng gặp trong cấu trúc chất lỏng ion thƣờng là
ammonium, sulfonium, phosphonium, imidazolium, pyridinium, pyrrolidinium,
thiazolium, oxazolium hay pyrazolium (Hình 1.6). Muối dialkylimidazolium bất đối
xứng có các nhóm thế alkyl R
1
khác R
3
(Hình 1.7) đƣợc quan tâm nghiên cứu nhiều
nhất vì có nhiệt độ nóng chảy thấp (dạng lỏng ở nhiệt độ phòng) [6,20,22]. Các
anion thƣờng gặp của chất lỏng ion ngoài một số ít các halide anion có thể là BF
4
-
,
PF
6
-
, Sb

6
-
, ZnCl
3
-
, CuCl
2
-
, SnCl
3
-
, N(CF
3
SO
2
)
2
-
, N(C
2
F
5
SO
2
)
2
-
, N(FSO
2
)

2
-
,
C(CF
3
SO
2
)
3
-
, CF
3
CO
2
-
, CF
3
SO
3
-
và CH
3
SO
3
-
. Ngoài ra còn có các anion đa nhân
(polynuclear anion) khác nhƣ Al
2
Cl
7

-
, Al
3
Cl
10
-
, Au
2
Cl
7
-
, Fe
2
Cl
7
-
và Sb
2
F
11
-
. Trong
đó, các chất lỏng ion chứa các anion đa nhân nhƣ vậy thƣờng dễ bị phân hủy dƣới
tác động của không khí và nƣớc [22,23].

Hình 1.6 Cấu trúc của một số cation thường gặp trong chất lỏng ion [24].
Phần 1 – Tổng quan
8

Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [25].

1.2.3 Tính chất tổng quát
Các chất lỏng ion khi đƣợc sử dụng làm dung môi sẽ có một số tính chất đặc
biệt. Nhờ vào những tính chất này, chất lỏng ion thể hiện đƣợc nhiều ƣu điểm hơn
so với các dung môi hữu cơ truyền thống, và cũng nhờ đó chúng đƣợc xem là những
dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ [5,21]. Các tính chất hữu cơ tổng quát của các
ILs thƣờng gặp là :
- Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và không có áp suất hơi. Do đó,
chúng không gây ra các vấn đề liên quan đến cháy nổ, an toàn cho ngƣời vận hành
cũng nhƣ đối với môi trƣờng sống.
- Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân hủy vì nhiệt trong một
khoảng nhiệt độ khá rộng. Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ
cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả.
- Các chất ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất vô
cơ cũng nhƣ các phức kim loại.
- Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí nhƣ H
2
, O
2
, CO, CO
2
.
Do đó chúng làm dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khí
nhƣ hydrogen hóa xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa bằng không khí.