Tổng hợp một số acid hydroxamic hướng ức chế histondeacetylase

BỘ Y TẾ
I HC HÀ NI



 THANH TÂM

TNG HP MT S ACID
NG C CH
HISTONDEACETYLASE

KHÓA LUN TT NGHI





HÀ NỘI - 2013









BỘ Y TẾ
I HC HÀ NI




 THANH TÂM

TNG HP MT S ACID
NG C CH
HISTONDEACETYLASE

KHÓA LUN TT NGHI

ng dn:
1. PGS.TS. Nguyn Hi Nam
2. ThS. Tr
c hin:
B c



HÀ NI-2013

Li c
c khi bu vit nhng phn chính trong khóa lun này tôi xin
c gi nhng li cn nhi trong sut gn
m  bên c tôi hoàn thành mt cách tt nht
khóa lun tt nghip.
c hc gi s chân thành ci thy và
ng b i hc
Hà Ni PGS.TS. Nguyn Hi Nam và. Thy, cô
 to nhu kin tt nht giúp tôi hoàn thành khóa lun mà
   ng dn chính xác và kp thi nhng lúc tôi gp khó
 ng viên tôi, cho tôi ning lc tinh thn, nim tin ln.
c gi li cn các thy cô giáo, các anh ch k
thut viên ca b i hc Hà Ni trong sut thi
u ki tôi thc hin khóa lun ti b c gi
li cn nhng cô chú anh ch cán b  tôi trong quá trình kim
c các loi ph ti vin Hóa Hc Vit Nam, vin Hóa Hc các hp
cht t nhiên và b môn Hóa vt lii hc Khoa hc t nhiên.

 nhng tình cn các anh ch, các
bn và các em trong nhóm thc nghim ti b c, nhi
 vui bung hành cùng tôi trong sut thi gian qua.
Hà N
i vit





MC LC

DANH MC CÁC KÝ HIU, CÁC CH VIT TT
DANH MC CÁC BNG
DANH MC CÁC HÌNH V
DANH M
T V 1
1. TNG QUAN. 3
1.1. Histon deacetylase 3
1.1.1.  4
1.1.2. Phân loi HDAC. 4
1.1.3 C6
1.1.4 
1.2. Cht c ch u tr  9
1.2.1.  tác dng ca các cht c ch HDAC 9
1.2.2. Các loi các cht c ch HDAC 13
1.2.3. Tác dng chn lc ca các cht c ch HDAC 16
1.2.4. Liên quan cu trúc và tác dng ca các cht c ch HDAC. 18
   U, THIT B, NI DUNG VÀ 
PHÁP NGHIÊN CU 21

2.1. Nguyên liu 21


2.1.1. Hóa cht chính. 21
2.1.1. Dung môi và hóa cht khác. 21
2.2. Thit b, dng c 21
2.3. Ni dung nghiên cu. 22
u. 22
2.4.1. Tng hp hóa hc và ki tinh khit. 22
2.4.2. nh cu trúc 23
2.4.3. Th tác dng sinh hc 23
2.4.4. Nghiên cu docking 25
2.4.5. Giá tr LogP  ging thuc ca các cht tng hc 25
C NGHIM, KT QU VÀ BÀN LUN. 26
3.1. Tng hp hóa hc. 26
3.1.1. Tng h 
1
-hydroxy-N
8
-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-
5a6
3.1.2. Tng hp 
1
-hydroxy-N
8
-(5--trimethoxyphenyl)-1,3,4-
thiadiazol-2-5b). 30
3.1.3. Tng h 
1
-hydroxy-N

8
-(5--trimethoxyphenyl)-1,3,4-
thiadiazol-2-yl)octandiamid (5c). 32
3.1.4. Tng h 
1
-hydroxy-N
8
-(5--dioxo--yl)-1,3,4-
thiadiazol-2-yl)octandiamid (5d). 33
3.1.5. Ki tinh khit. 35
nh cu trúc. 36
3.2.1. Ph hng ngoi (IR) 36


3.2.2. Ph khng (MS). 37
3.2.3. Ph cng t ht nhân
1
-
13
C-NMR. 39
3.3. Hot tính sinh hc. 43
3.4. Nghiên cu docking. 45
3.5. Bàn lun. 46
3.5.1. Hóa hc. 47
3.5.2. Liên quan gia cu trúc và hot tính sinh hc. 48
KT LUN VÀ KIN NGH 53
Kt lun 53
Kin ngh 54
TÀI LIU THAM KHO
PH LC

DANH MC CÁC KÝ HIU, CÁC CH VIT TT
ALL
:
Blympho cp tính
AML
:
Bch cu dng ty cp tính
APL
:
Bch cu ty bào cp tính
CD
:
Receptor gây cht ni ti
CDM
:
Dicloromethan
DMF
:
Dimethylformamid
DMSO
:
Dimethylsulfoxid
EtOH
:
Ethanol
HAT
:
Histon acetyltranferase

HDAC
:
Enzym histon deacetylase
HDACi
:
Cht c ch enzym histon deacetylase
IC
50
:
N c ch 50% s phát trin ca t bào
IR
:
 t ngoi
MeOH
:
Methanol
MS
:
Ph khng
NMR
:
 cng t ht nhân
RA
:
Acid retonic
RAR
:
Receptor ca acid retonic
SAHA
:

Acid suberoylanilid hydroxamic
SW620
:
T t kt
TLC
:
c ký lp mng
TSA
:
Trichostatin A




DANH MC CÁC BNG
Stt
Tên bng
Trang
Bng 1
Phân loi các cht c ch HDAC
13
Bng 2
Tác dng c ch chn lc ca các cht HDACi
17
Bng 3
Giá tr R
f
và T
0
nc

ca các cht 5a-d
35
Bng 4
S liu phân tích ph IR ca các cht 5a-d
37
Bng 5
S liu phân tích ph khng ca các cht
38
Bng 6
S liu phân tích ph
1
H-NMR ca các cht 5a-d
40
Bng 7
S liu phân tích ph
13
C-NMR ca các cht 5a-d
42
Bng 8
Kt qu th hot tính ca cht 5a -5d và tác dng
c ch HDAC
44
Bng 9
Kt qu nghiên cu docking
45
Bng 10
 ng cu to gia các cht 5a-5d và
SAHA
49
Bng 11

Giá tr logP các cht tng hc
51
Bng 12
B ging thuc ca các cht tng
hc
52




DANH MC CÁC HÌNH V
Stt
Tên hình
Trang
Hình 1
Cu trúc nucleosom
3
Hình 2
HDAC và HAT
4
Hình 3
Bng phân loi HDAC
6
Hình 4
Cu trúc trung tâm hong ca HDAC
7


Hình 5
ng ca HDAC lên t 

9
Hình 6
 tác dng ca các iHDAC lên t bào ung

10
Hình 7
Cu trúc không gian ca SAHA
20
Hình 6
Cu trúc n ca các cht iHDAC
20
Hình 7
a các cht và HDAC8
46

DANH M
Stt

Trang
 3.1
Quy trình tng hp chung
26





1

T V

S phát trin ca nt nhiu cht
ng cuc sng cu mt tiêu cc. S
ô nhing , hóa chc hi làm xut hin nhiu bnh tt. 
là mt trong s nhnh nguy him hin nay. Theo bn tin v 
ca T chc Y t Th gii (WHO) s 
nguyên nhân gây t u trên toàn th gii.T l t 
m 13% trong s 57 triu ca t vong do bnh tt toàn cu vi s
ng lên ti 7,6 trii. Nâng cao chng cuc si sng
sót cho bc ln cho ngành khoa h
sc khe.
Y hc th gii nhng thp niên gp trung nhic
u tr c hu công trình nghiên cu
tìm ra các loi thuc m
là mt ví d n hình. Vi là Vorinostat (Zolinza
®
) loi thuc
c Cc quc phm và thc phm Hoa K (FDA) cp phép
u tr u lympho t t trong s các thuc
nghiên cu vi nhóm chc acid hydroxamic trong phân t.
S i cc s m ra mng nghiên cu mi,
nghiên cu các cht c ch HDAC mang nhóm ch u
tr 
Nhóm nghiên cu ti b i hc Hà Ni
 n hành tng hp và kho sát hot tính sinh hc ca các hp cht
hydroxamic vi s  i v nhóm nhn din b mt và cu ni
[2,3,4,6,7,9]. Tip tng này trong khóa lu 
tin hành: ng hp N
1
-hydroxy-N
8

-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-
2

yl)octandiamid và mt s dn chng c ch histon deacetylase vi
2 mc tiêu:
1. Tng hp N
1
-hydroxy-N
8
-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)octandiamid
và 3 dn cht mang nhóm th methoxy trên vòng phenyl.
2. Th tác dng c ch c tính trên t a các dn
cht tng hc.











3

NG QUAN
1.1. Histon deacetylase
Tt c b gen c  c gói trong nhim sc th (NST), mt
phc h i phân t protein-   c   n ca NST là

nucleosom.

Hình 1: Cu to nucleosome
Mi nucleosom bao gm 146 cp base ca ADN qun quanh lõi histon
 u amin ca histon mang nhi      
mnh v    n âm ca ADN to nên cu trúc ca
nucleosom và cu trúc bc cao cnh quá trình biu hin gen. Khi
u amin cnh, NST
n càng cht c ch c li thì quá trình phiên
mã dic biu hin. M a histon ph
thuc vào quá trình acetyl hóa  u amin ca histon. S acetyl hóa làm trung
hòa b u amin ca histon. Trong t 
vai trò chính trong quá trình acetyl hóa là HDAC và HAT. Hai enzyme này có
c nhau. S cân bng trong hong cm bo mc
 tháo xon ca nhim sc th ding.
4

1.1.1. 
Histon deacetylase (HDAC) là mt nhóm các enzym xúc tác quá trình
loi b nhóm acetyl t -N acetyl lysine amino acid ca histon. Nó có tác
di lp vi histon acetyltransferase (HAT) [40].

Histons
ngưng tụ các nhiễm sắc thể
ngăn cản phiên mã

Acetyl-histons
kéo giãn các nhiễm sắc thể
kích thích phiên mã
Hình 2:

vai trò HDAC và HAT
1.1.2. Phân loi HDAC
Có 18 HDAC  i c chia thành 4 nhóm da trên s ng
cu trúc ca chúng lt vi Rpd3, Hdal và Sir2 trong nm men [17,31].
 Nhóm I : HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8
 Nhóm IIa: HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9.
 Nhóm IIb: HDAC6, HDAC10
 Nhóm III: u hòa chui thông tin 2
5

o Chng ca sir2 trong men Saccharomyces cerevisiae
o ng vt có vú (SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4,
SIRT5, SIRT6, SIRT7)
 Nhóm IV: HDAC11
 m 11 thành
viên, trong c gi là nhng sirtuin [17]. Các
              
ng enzym ph thuc Zn
2+
, chúng có cha mt túi xúc tác vi mt
ion Zn
2+
 a túi. Nhng enzym này có th b c ch bi các hp cht
to chelat vi Zn
2+
c li, nhng hp cht này
không có tác dng chng li sirtuin vì nh
ho thuc vào NAD
+
t cofactor thit yu [31].

Thut ng  t c ch  c s dng cho nhng hp
cht nhm mc tiêu vào nh c nhóm I, II và IV và
nhng hp cht này hia trên các th nghim
lâm sàng.

Hình 3: Bng phân loi HDAC
1.1.3. Cu trúc ca HDAC
Vùng xúc tác
Vùng nhận diện
nhân tế bào
6

Bt tinh và chc
cu trúc 3D ca hu ht các HDAC và trung tâm hong ca chúng. V 
bn trung tâm hong ca các HDAC có c nhau. Gm các
phn chính:
 Ion Zn
2+
là coenzym nm  trung tâm hon tham gia liên
kt mnh nht vu amin ca histon thông qua liên kt phi trí.
 t và tham gia liên kt Valderwalls vi
t. Kênh này có cu trúc dng túi,  HDAC8 có chiu dài khong 1,2
mmc cu to bi các acid amin thân dc bit là các acid amin
có chng
nên có th  phù hp vc ct tham
gia phn  i vi hp cht hydroxamic chiu dài t
ca kênh này vào khong 5-6 liên kt carbon.

Hình 4: Cu trúc trung tâm hong ca HDAC

1.1.4. 
y ra do s t bin trong ADN, dn t 
h, vô t ch kim soát v phát tri.
u amin
ca histon tu hòa trn trong cu trúc ca
 acetyl hóa to nhóm NH
3+

7

 liên kt chu phosphate c
xon NST c ch quá trình phiên mã. Các sai lch trong quá trình phiên mã là
mt trong nhng nguyên nhân dn s hình thành khi u. Tuy nhiên vai
trò cc rõ ràng.
HDAC có th liên quan ti viu hòa cha các
sn phm hoán v t s loi bnh bch cu và u lympho
nhnh [32]. Mi liên quan gia hong ca HDAC và s hình thành
khc th hin rõ nht trong bch cu tin ty bào cp tính
(APL). RAR, receptor ca acid retonic (RA), là mt chu hòa phiên mã
quan trng trong s bit hóa ca t bào ty. RAR và RXR (chng trùng
hp ngoi lai ca RAR) liên kt vi các yu t ng RA (RAREs) và
u kin vng mt yu t di, có th c ch s phiên mã bng
cách thu np SIN3/HDAC thông qua N-CoR và SMRT [19]. Mt ví d khác,
các protein liên hp AML1-ETO và TEL-AML1 xut hin trong b
bch cu dng ty cp tính
(ALL). Các protein này có th làm cho yu t phiên mã AML1, t ch là mt
cht hot hóa tr thành mt cht c ch, bng cách thu np HDAC thông qua
ETO và TEL [31].
Tuy nhiên, nhi trong biu hic mô t  trên không
cho thy mt cách rõ ràng s i các loi HDAC c th

có d liu kt lun chung ca s i các HDAC biu hin trong các loi
 i. Gmt s nghiên cu v s i ca mt s loi
HDAC trong các mô hình khc công b. Ví d, có mt s 
ca HDAC1 biu hin trong bd dày [12]tuyn tin lit
[19], ung tvú [42] hay . Mt ví d khác,
s c ca HDAC2 c tìm thc t cung [21]
và d dày [33]. Mt s nghiên cu  s gia
8

m soát ca HDAC3 và HDAC6 trong các mu xét nghim 
i tràng và  [38,43].
Các nghiên c ra rng các HDAC liên quan
n nhin ca quá trình sinh hc trong t bào ung
t t bào, s bit hóa t bào,s cht t 
trình, s xâm ln to mch và s di chuyn. Vai trò cha HDAC
trong quá trình sinh hc ca t c tóm t

Hình 5 ng ca các HDAC vi t 

1.2. Cht c ch HDAC u tr 
1.2.1  tác dng ca các cht c ch HDAC
Kh     a các cht c ch HDAC (HDACi) bt
ngun t kh ng lên nhin chu trình t  bii
 các t u hng hp, s hot hóa các 
trình bit hóa, c ch chu trình t y s cht t 
trình là chìa khóa cho tác dng ch
hot hóa ca chui phn ng min dch và s c ch to m
trò quan trng trong tác dng c ch khi u in vivo ca HDACi.
ng ti t  ch yu:
9

 c ch chu trình t bào, hot hóa :HDACi tác
ng lên t  ngh  pha G1 ca chu trình t bào, t 
dn ti s bit hóa t 
 S cht t ng lên c t 
t ng, gây ra G2 checkpoint (v trí mà t bào tm thi
b dng li, ch u kin tr nên phù hp thì chu trình li tip
tc). Các t ng s tri qua G2 checkpoint này ri tip tc phát trin
 i ADN thành 4nADN.
S bii này s khin cho các t i tri qua s cht t bào
theo chu trình.
 HDACi hot hóa phiên mã các yu t ng min dch
i vi các t 

Hình 6 tác dng ca iHDAC
1.2.2 Phân loi cht c ch HDAC theo cu trúc
Các cht c ch c th nghi s dng trong
u tr  c chia làm 4 nhóm da trên cu trúc [15]
Bng 1: Phân loi các cht c ch HDAC
10



- Các hydroxamat: TSA, SAHA, CBHA.
- Các peptid vòng: depsipeptid, CHAPs.
- Các acid béo mch ngn: butyrat, phenylbutyrat, valproic acid.
- Các benzamid: N-acetyldinalin, MS-275.
a) Các hydroxamat
Trichostatin A (TSA) là dn cht hydroxamat t c phát
hin có tác dng c ch HDAC. TSA là mt sn phm lên men ca

Streptomyces. c s dng làm cht chng n
n ra kh c ch mnh s  bào ung
a nó. TSA có tác dng in vitro ngay  mc n nanomol. Do vic
sn xut TSA rt tn kém và hiu sut thp (20 gian, vi hiu sut ch là
2%) nên vic tìm kim mt HDACi thay th c tin hành và rt
quan trc dùng ch yu làm chi chiu trong vic
tìm kim các các HDACi mi. Rt nhiu hp ch TSA thuc nhóm
hydroxamat  có oxamflatin là có tác dng
11

in vitro  TSA [29]. Acid suberoylanilid hydroxamic (SAHA) có cu
 TSA và là cht c ch HDAC nhóm I và II  n nanomol.
C u không c ch HDAC nhóm III. M-carboxycinnamic
acid bishydroxamid (CBHA) là mt cht c ch HDAC m
s cu trúc ca nhiu dn cht khác bao gm LAQ824 và 1 dn cht
sulfonamid PXD-101, c hai chu c ch HDAC nhóm I và II  nng
 nanomol. Các HDACi có cha    c xác nhn là
i v trí xúc tác c
cht tip xúc vi ion Zn
2+
ti v trí ca nó. m ca các hydroxamat là
b chuyn hóa nhanh, c ch không chn lc trên các HDAC [36].
b) Các acid béo mch ngn
Nhóm các acid béo mch ngn cht và
acid valproic có tác dng c ch i yu, có tác dng  khong
n micromol và n s biu hin ca nhiu gen vi các chc
 bào khác nhau. Nh
   bán hy ngn trong huy   n phi có n
i cao (c milimol) cho các hong ca chúng. Gt hp
cht có cu trúc ghép gic ghi nhn

là có tác dng c ch  n  micromol thp. C valproic acid và
c s dng làm thuc trên th ng t lâu, không
phi vi tác dng chn gc phát hin
là có kh c ch HDAC [38].
c) Các peptid vòng
Nhóm các peptid vòng là nhóm có cu trúc phc tp nht trong s các
HDACi, bao gm: depsipeptid t nhiên (FK228), apicidin và các phn t khác
thuc nhóm các CHAP (các dn xut ca acid tetrapeptid hydroxamic vòng).
Trong khi hu ht các hp cht này là sn phm ca vi khun hoc nm, thì
12

apicidin và depsipeptide là sn phm kt hp gia acid hydroxamic và peptid
vòng. Tt c các chu có tác dng c ch HDAC mnh  mc nng
 nanomol [29]. Apicidin là chc chit xut t các th nghim vi ký
sinh trùng, cht này gây ra s acetyl hóa quá mc histon trong ký sinh trùng
st rét Plasmodium falciparum và c ch histon deacetylase ca nhiu loi ký
Eimeria tenella (IC
50
= 0,7 ng thng
chn s phát trin ca các t ch c
cht dn xu-hydroxy- hoc 9-c cp bng sáng
ch  hot tính sinh hc nào. Depsipeptid là mt tin
cht ca 1 tác nhân hong: red FK. Depsipeptid (FR901228) có hot tính
chu qu vi các lon vú,
nhng kiu ghép d chng u melanin, ngoài ra có tác dng vch
cu cùng loi  chu         
nghim lâm sàng vì hot tính cha nó có khu ng khi
c phát hin là mt tác nhân c ch HDAC  mc nMol. Kt qu u
tiên cho thy tác du tr trong bnh gim tiu ct ngt có hi phc
t tác dng ph  mc liu ti hn. Các tetrapeptid vòng có cha các

nhóm cht vi k
c tng hp và là nhng cht c ch HDAC mnh [14].
d) Các benzamid
Nhóm HDACi th m tp hp các tác nhân trong cu trúc có
cha nhóm chc benzamid. Nhóm này c ch các HDAC bng cách xâm
nhp vào v trí xúc tác và liên kt vi ion km ho ng. Các cht thuc
nhóm này gm: MS-275 (có kh  c ch HDAC  mc n 
micromol) và CI-994 (N-acetyldinalin) có tác dng c ch HDAC 
nh.
13

Mc phát hin có hot tính c ch HDAC 
mc micromol thp. Mt ch- hydroxy ho c ch ra là cn
thit cho hot tính ca chúng và giá tr IC
50
ca nhng cht này là t n 10
µM. Hp ch-amino MS-c gi là MS-27-275 trong nhng
u tiên) là tác nhân c ch c chng minh có hot
tính ch ming trong các long vi ta
n thy tác dng bt li nào ca cht này [26].
1.2.3 Tác dng chn lc ca các cht c ch HDAC
ng chng rng mt cht c ch HDAC nht
nh có th có tác dng c ch chn lc trên các HDAC khác nhau. Mt s ví
d, TSA là tác nhân c ch m-275 c
ch chn li IC50 là 0,3 µM so vi HDAC3 là 8 µM và
không có tác dng c ch vi HDAC8. Hai hp cht mc tng h
nh là HDACi là: SK 7041 và SK 7046 có tác dng chn l
trên HDAC1 và 2 [39].
Nghiên cu v tính chn lc ca các cht c ch enzym histon
i vi tng loc rt quan trng giúp la

ch u tr bng liu pháp dùng HDACi (c 
liu và kt hp) trong mi loi bnh c th n HDAC. Vì v
i các công trình nghiên cu ra thuc mi, thì vic nghiên cu v 
tác dng ca thuc trong mi lo th c chú trng. 
ng kt mt s nghiên cu v mt s loi thuc c ch HDAC
c dùng ph bin hin nay (bng 2).
Bng 2: Tác dng c ch chn lc ca các cht c ch HDAC
Tên chất
(nhóm)


Loại enzym HDAC và nhóm tương ứng
Tham
khảo
từ

Nhóm
I
II
IV
HDAC-
1
2
3
8
4
5
6
7
9

10
11
14

Vorinostat (SAHA)
(hydroxamat)




×


×
×


[28]
Trichostatin A (TSA)
(hydroxamat)











[27,37]
Panobinostat (LBH-589)
(hydroxamat)











[34]
Belinostat (PXD-101)
(hydroxamat)











[30]

Mocetinostat (MGCD003)
(benzamide)











[16]
Butyrate
(acid béo)






×


×

[18,37]
Entinostat (MS-275)
(benzamide)




×
×

×
×



[26,41]
FR276457
(hydroxamat)











[22]
Valproic Acid
(acid béo)







×
×
×


[23]
Dacinostat (LAQ824)
(hydroxamat)











[14]
Givinostat (ITF2357)
(hydroxamat)










[10]
Apicidin
(peptid vòng)




×


×
×


[29]
Chú thích: : ức chế; ×: không có tác dụng
1.2.4 Liên quan cu trúc và tác dng ca các cht c ch
HDAC
Nói chung hiu qu tác dng ca các cht c ch HDAC (HDACi) da
trên s có mt ca 3 yu t chính [26]:
- Nhóm kết thúc có thể gắn kết với Zn
2+
trên vị trí tác dụng của các

enzym HDAC (zinc-binding group-ZBG): acid hydroxamic, các thiol,
benzamid, mercaptoceton.
- Cầu nối (hydrophobic linker): ng là các hydrocarbon thân du,
nm trong lòng mch enzym.
- Nhóm khóa hoạt động (capping group): c
ng nm trên b mt enzym.
15

Da vào vic phân tích cu trúc bng tia X ca mt ch
HDAC  vi khun có protein ging histon deacetylase (HDLP) liên kt vi
SAHA hoc TSA và HDAC8  nh rng ZBG liên kt vi
Zn
2+
ti v trí hong có cu trúc dng kênh. Cu ni k i
v trí hong b
hong  phía bên kia ca cu ni liên kt vi phm 
b c
Cu trúc ph bin ca ZBG ca các cht c ch HDAC là na
hydroxamat. S bii cu trúc cc mt s
thành công, to ra mt s ch ng v   -ketoester,
electrophilic keton, mercaptoamid và phosphonat.
Trong mt cht c ch HDAC nguyên mu, nhóm khóa hong có
th liên kt vi cu ni thông qua hoc là các nhóm cho hoc là các nhóm
nhn liên k thiu ht nhóm cho hoc nhn liên
kt hydro trong na liên kt ti liên kt cht ch i các nhóm
khác d tng hp và th ng hn
hóa vic thit k cu trúc và tng hp các cht c ch HDAC mi.
Trong khi c TSA và SAHA có cu ni ch
ng vi keto và amid), các nghiên cy các cht c ch HDAC
ti  cu ni là sulfoxid hon là mt nhóm

thioete loi 1. Các hp cht có cha các nhóm này th hin tác dng c ch
trung bình trong các th nghim vi enzym. T  thy rng nguyên
t oxy xen gii alkyl là mt yu t có th phát trin và
to ra nhiu cht c ch HDAC tii các dn xut thioete
[26].
Các cht c ch HDAC da trên cu trúc amid-alkyl-hydroxamic acid
c bin nhiu, ví d u trúc ca chúng bao gi 
16

bao gm 3 phn chính: Phn nhóm nhn din b mn hiu lc và
c hing là aryl), phn cu nn kt
vi ion Zn
2+
(acid hydroxamic) [29].

Hình 7: Cu trúc không gian ca SAHA
n nay phn ln các nghiên cu liên quan cu trúc  tác du
tp trung tìm hiu vai trò ca nhóm gn vi ion Zn
2+
, c gng nghiên cu thay
th acid hydroxamic và mt vài cu ni.

Hình 8: Cn ca các cht c ch HDAC