Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin

\\Ể
BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
LÊ THỊ HƯƠNG
TỔNG QUAN VỂ THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU
VÀ TIÊU FIBRIN
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006)
Người hướng dẫn : TS. Nguyễn Văn Đồng
Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa Sinh
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện : Từ 2/2006 đến 5/2006
HÀ NỘI, THÁNG 5 - NĂM 2006
Hỉi

If '
t OìJ f
LỜI CẢM ƠN
Đ ể có kết quả báo cáo ngày hôm nay, tôi xin được bày tỏ lòng biết
ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Văn Đồng - Bộ môn Hoá sinh - Đại học Dược
Hà Nội, là người thầy trực tiếp dìu dắt, tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành
luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong các bộ môn, đặc
biệt là các thầy cô giáo trong Bộ môn Hoá sinh - Trường Đại học Dược Hà
Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và truyền thụ cho tôi những kiến thức vô
cùng quý báu trong suốt quá trình học tập và làm luận ván.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tập thể Thư viện - Trường Đại học
Dược Hà Nội đã luôn nhiệt tinh giúp đỡ tôi trong quá trình tìm tài liệu và
các phương tiện hỗ trợ làm luận vàn.
Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè những đã luôn động viên, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, cũng như trong cuộc sống,
Hà Nội, tháng 5 năm 2006
Sinh viên: Lê Thị Hương A2 K56
T rang
ĐẶT VẤN Đ Ể 1
1. ĐẠI CƯƠNG VỂ MÁU 2
1.1. Vai trò của máu 2
1.2. Thành phần của m áu 2
1.3. Tính chất lý hoá của m áu
4
1.4. Sự lưu thông của máu 5
2. QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 7
2.1. Quá trình đông máu 7
2.2. Quá trình tiêu fibrin 10
3. HỘI CHÚNG TẢNG ĐÔNG MÁU 11
3.1. Phân loại 11
3.2. Bệnh sinh của huyết khối
.

12
3.3. Điều hoà quá trình đông máu 13
3
.4. Một số xét nghiệm đông máu thường dùng


15
4. HOÁ DƯỢC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN

.

17
4.1. Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu 17
4.2. Thuốc ức chế các yếu tố đông máu 23
4.3. Thuốc tiêu fibrin 36
4.4. Thuốc mới
.

41
5. ĐÔNG DƯỢC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN
46
5.1. Một số vị thuốc có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin 46
5 2. Một số bài thuốc chống đông máu và tiêu fibrin
.

49
6. NHẬN ĐỊNH TổNG QUÁT VÀ BÀN LUẬN
.
54
6.1. Về cơ chế, tác dụng của thuốc chống đông máu và tiêu fibrin

54
6.1.1. Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu 54
6.1.2. Thuốc ức chế các yếu tố đông máu
58
6.1.3. Cơ chế tiêu fibrin 59
MỤC LỤC
6.1.4. Cơ chế tác dụng của thuốc đông dược

60
6 2. Cách sử dụng thuốc chống đông máu và tiêu fibrin an toàn hợp lý

60
6.3. Mối quan hệ giữa thuốc chống đông máu và thuốc hạ lipid máu

62
6.3.1. Tương quan về bệnh sinh 62
6.3.2. Tương quan về tác dụng của thuốc
62
6.3.3. Tương quan về thực tế điều trị 63
6.4. Phương hướng nghiên cứu các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin 64
6.4.1. Hoá dược
.
64
6.4.2. Đông dược 64
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
66
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AT III
Antithrombin III
ADP Adenosin diphosphate
AMP
Adenosin monophosphate
AMPv
AMP vòng
ATP
Adenosin triphosphate
CCĐ
Chống chỉ định
Choi
Cholesterol

CĐM
Chống đông máu
GPIIb/IIIa
Glycoprotein Ilb/IIIa
LMWH
Heparin phân tử lượng thấp (low molecular weight heparin)
PCA
Protein c hoạt hoá.
QTCĐM
Quá trình chống đông máu
QTĐM Quá trình đông máu
TDKMM
Tác dụng không mong muốn
TTT
Tương tác thuốc
VitK
Vitamin K
VXĐM
Vữa xơ động mạch
YTOM
Yếu tố đông máu
ĐẶT VÂN ĐỂ
Hội chứng tăng đông máu, huyết khối thường là nguyên nhân dẫn đến một
số bệnh tim mạch như: nhồi máu cơ tim, đột qụy, vữa xơ động mạch, các bệnh
van tim Những bệnh này chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu ở các nước phát triển và
xu hướng này càng ngày càng tăng. Do đó các thuốc chống đông máu và tiêu
fibrin được sử dụng ngày càng nhiều. Cho đến nay, nhiều loại thuốc chống đông
máu và tiêu fibrin mới với các cơ chế tác dụng khác nhau đã ra đời. Do vậy việc
biết cách sử dụng hợp lý các thuốc trong từng bệnh cảnh cụ thể là cần thiết.
Trong vài chục năm trở lại đây, việc điều trị huyết khối cũng được quan

tâm hơn trong y dược học cổ truyền, đó là xu thế tăng cường các thuốc có nguồn
gốc tự nhiên, sử dụng cây, con làm thuốc. Mặc dù đã có nhiều công trình nghiên
cứu trong và ngoài nước cho thấy nhiều vị thuốc và một số bài thuốc cổ truyền có
tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin, nhưng hầu hết chưa được nghiên cứu rõ
về mặt cơ chế và chưa được ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng.
Thuốc chống đông máu và tiêu fibrin trẽn thị trường ngày càng nhiều, cơ
chế tác dụng ngày càng sâu và phức tạp, nhu cầu thuốc ngày càng lớn dẫn tới
việc cập nhật các thông tin về thuốc là rất cần thiết để có thể sử dụng thuốc một
cách hiệu quả
Xuất phát từ tính cấp thiết trên, mục tiêu của luận văn này là:
- Thu thập thông tin và hệ thống hoá các thuốc chống đông máu và tiêu
fibrin
- Rút ra những nhận xét tổng quát về tác dụng, cơ chế tác dụng để việc
điều trị có cơ sở khoa học và hợp lý hơn Từ đó rút ra phương hướng phát triển
thuốc chống đông máu và tiêu fibrin mới.
1. ĐẠI CƯƠNG VỂ MÁU
1.1. Vai trò của máu [4]
Máu là thành phần tổ chức của cơ thể, lưu thông trong hệ thống tuần hoàn
(tim, động mạch, tĩnh mạch và mao mạch) tới khắp tất cả các cơ quan trong một cơ
thể thống nhất. Máu tham gia vào nhiều chức năng sinh lý quan trọng sau:
- Chức năng dinh dưỡng: Máu vận chuyển các chất dinh dưỡng (acid amin,
acid béo, vitamin, muối khoáng ) được hấp thu từ bộ máy tiêu hoá tới các tổ chức
để chuyển hoá tiếp tục.
- Chức năng hô hấp: máu vận chuyển oxy từ phổi tới các tổ chức và vận
chuyển C02 từ tổ chức tới phổi để thải ra ngoài.
- Chức năng bài tiết: Máu vận chuyển các chất cặn bã (những sản phẩm độc
hay không cần thiết của chuyển hoá các chất) từ tổ chức tới các cơ quan bài tiết
(thận, da, phổi ruột) để thải ra ngoài.
- Chức năng bảo vệ: Máu có bạch cầu làm nhiệm vụ thực bào, các kháng thể,
kháng độc tố để chống yếu tố ngoại lai, có hệ thống đông máu và chống đông

máu(CĐM) để đảm bảo máu được lưu thông và không mất đi khi tổn thương mạch.
- Chức năng điều hoà: Máu có nhiều hệ đệm để điều hòa pH và thăng bằng
acid-base làm cho nội mô ổn định. Máu vận chuyển các chất chuyển hoá trung gian
và các hormon để điều hoà chuyển hoá các chất và hoạt động của các cơ quan. Máu
có khả năng điều hoà thân nhiệt nhờ khả năng điều hoà lưu thông máu thích hợp,
máu còn tham gia điều hoà chuyển hoá muối nước, áp suất thẩm thấu
1.2. Thành phần của máu [4], [5]
Các thành phần của máu người thường luôn được hoà trộn với nhau nhờ sự
chuyển động liên tục trong hệ thống tuần hoàn.
Mặc dù nhiều chất khác nhau không ngừng được đưa vào máu và đào thải
khỏi máu nhưng thành phần hoá học của máu lúc đói khá ổn định (sau bữa ăn 6-9
giờ). Thành phần của máu gồm hai phần: thành phần huyết cầu chiếm 40-45% thể
tích máu, thành phần huyết tương chiếm 55-60% thể tích máu.
• Thành phần huyết cầu gồm có: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu
- Hồng cầu: Là thành phần chủ yếu của huyết cầu, hình đĩa, không có nhân,
chứa huyết sắc tố làm nhiệm vụ vận chuyển khí oxy tới tổ chức và đào thải C02 qua
phổi.
Thành phần của hồng cầu gồm: nước chiếm 57-68%, các chất khô: 32-43%
bao gồm: protein (chủ yếu là hemoglobin và một số lượng nhỏ các enzym như
phosphatse, catalase ), glucid, lipiđ và các chất điện giải.
- Bạch cầu; là những tế bào có nhân, ty thể, nồng độ acid nucleic cao. Bach cầu
có 3 loại: bạch cầu lympho (26%), bạch cầu mono (7%) và bạch cầu đa nhân (67%).
Chức năng của bạch cầu là bảo vệ cơ thể bằng cơ chế miễn dịch tế bào và dịch thể.
Trong bạch cầu có chứa nhiều glycogen, proteid, đặc biệt nucleoproteid,
nhiều enzym (enzym phân huỷ đường, catalase ) nhiều kẽm và vitamin Bj.
- Tiểu cầu: là tế bào không nhân, không có aciđ nucleic. Chức năng cơ bản của
tiểu cầu là tham gia quá trình đông máu (QTĐM). Tiểu cầu có tính chất thu hút
chọn lọc nhiều yếu tố đông máu của huyết tương tới chỗ bị tổn thương. Đó là
fibrinogen, prothrombin, globulin chống ưa chảy máu A và B, yếu tố làm bền vững
fibrin, serotonin. Các chất đó thường được gọi là yếu tố tiểu cầu 1, 2, 3 và tham

gia vào nhiều giai đoạn của QTĐM [37].
Protein trong tiểu cầu ngoài các yếu tố đông máu (YTĐM) còn có nhiều enzym
khác: proteinase tác dụng theo cơ chế giống như pepsin, trypsin, fibrinolysin, catepsin
A,
Các lipid trong tiểu cầu chủ yếu là cephalin, lecithin và sterol ở dưới dạng
liên quan đến quá trình đông máu ( arachidonic, linoleic )
Hàm lượng glucid trong tiểu cầu rất nhỏ, chưa được nghiên cứu nhiều.
• Thành phần của huyết tương; gồm có 91% nước và 9% chất khô.
- Thành phần khí gồm có: khí CO2 và O2.
- Các chất vô cơ gồm có; các cation, anion, các nguyên tố vi lượng.
- Các chất hữu cơ gồm có:
+ Protein: là chất hữu cơ quan trọng nhất, có hàm lượng cao nhất trong huyết
tưoíng. Có nhiều loại protein như: albumin, globulin, fibrinogen hầu hết các protein
được tổng hợp ở gan và tổ chức liên võng.
+ Enzym huyết tuofng; có hai loại:
Các enzym huyết tương có chức năng: Là các enzym được tiết vào máu và thực
hiện các chức năng sinh lý của huyết tưoíig. Các enzym này thường có hoạt độ trong máu
rất cao so vói tổ chức. Điển hình cho các enzym nhóm này là các enzym tham gia
QTĐM và chống đông máu (CĐM), pseudocholin esterase, lipoprotein lipase.
Các enzym huyết tương không có chức năng: Là những enzym của các tổ chức
được bài tiết vào huyết tưoíng. Bình thường hoạt độ các enzym này ỏ huyết tương rất thấp
so vói ở tổ chức vì không có cơ chất ở trong huyết tương.
Ngoài ra thành phần hữu cơ của máu còn có glucose và các chất nitơ phi
protein, lipid.
1.3. Tính chất lý hoá của máu [4]
- Tỷ trọng: tỷ trọng của máu người bình thường trung bình là 1,056. Tỷ trọng
của máu tăng lên khi máu bị cô đặc và giảm khi máu bị hoà loãng.
- Độ nhớt: nếu lấy độ nhớt của nước ở 38°c làm đơn vị thì độ nhớt của máu là
4-6 đơn vị. Độ nhớt của máu phụ thuộc chủ yếu vào số lượng huyết cầu vì chúng làm
tăng ma sát. Độ nhớt của huyết tưoíng bằng 1,6-2,1 đofn vị, phụ thuộc chủ yếu vào

nồng độ các protein, khi nồng độ protein tăng thì độ nhớt tăng và ngược lại. Do đó khi
tăng đông máu, nồng độ các protein đông máu tăng, làm tăng độ nhớt của máu.
- Áp suất thẩm thấu (Po): của máu phụ thuộc vào nồng độ các ion và phân tử
hữu cơ có phân tử lượng nhỏ như Na^, cr, HCO^', urê, glucose nhưng chủ yếu là
Na'^, cr. Pq bình thường từ 7,2-8,1 atmosphe ở 31^c. P() có ý nghĩa lófn khi đưa một
lượng lớn dung dịch thuốc vào cơ thể.
- PH và các hệ đệm: PH máu tương đối hằng định bằng 7,4 ± 0,02. PH máu luôn
được giữ hằng định nhờ có nhiều hệ đệm trong máu và sự điều tiết của phổi, thận.
- Tốc độ máu lắng
Máu chống đông để yên các hồng cầu sẽ lắng xuống theo xu hướng sắp xếp
đều đặn với nhau như một cọc tiền bằng kim loại. Trạng thái bệnh lý có hiện tượng
ngưng kết hồng cầu, vón lại thành từng đám làm cho tốc độ máu lắng thay đổi.
Nồng độ cao của các protein quá bất đối giữa chiều ngang và chiều dài (dạng sợi)
như fibrinogen (1/50) hay Ỵ-globulin làm cho tốc độ máu lắng tăng. ƠIO nên trong những
bệnh viêm nhiễm; lao, thấp khớp loại viêm có tốc độ máu lắng tăng rất cao.
1.4. Sự lưu thông của máu [16]
Lưu thông huyết mạch là sự luân chuyển của máu trong hệ tuần hoàn. Tốc độ
luân chuyển máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố như yếu tố huyết động (tim, mạch) và
huyết biến. Tim có cơ tim và thần kinh tim ảnh hưcmg đến lưu lượng tim gây nên áp
lực đẩy máu trong mạch. Khi tim co bóp mạnh thì máu được đẩy vào động mạch
nhiều hơn do đó lưu lượng tăng, tim đập nhanh thì lưu lượng tim cũng tăng.
Mạch máu với thiết diện của lòng mạch và tính đàn hồi của thành mạch ảnh
hưỏng đến sức cản ngoại vi. Mạch máu có tính đàn hồi tốt làm cho dòng máu chảy
liên tục mặc dù tim co bóp tống máu vào động mạch theo từng đợt và cũng làm tăng
lưu lượng máu mỗi lần co bóp của tim. Cả hai yếu tố tim, mạch được coi là yếu tố
huyết động.
Yếu tố huyết biến là những yếu tố làm thay đổi thành phần và tính chất lý hoá
của máu, ví dụ huyết khối và độ nhớt của máu. Các thuốc chống đông máu và tiêu
fibrin có vai trò ngăn cản và làm giảm huyết khối trong mạch. Độ nhớt của máu phụ
thuộc vào nhiều yếu tố nhưng trong đó nồng độ của lipid máu đóng vai trò quan

trọng cho nên tác dụng CĐM và hạ lipid máu có tác dụng tương hỗ.
Trong điều trị, một số thuốc chống đông máu làm giảm độ dính của máu, giảm
kết dính tiểu cầu, thúc đẩy sự lưu thông máu trong mạch được dễ dàng cũng làm
giảm sự lắng đọng lipid ở thành mạch, tránh được nguy cơ vữa xơ động mạch
(VXĐM), đó là những thuốc vừa có tác dụng CĐM, vừa có tác dụng hạ lipid máu.
Nguyên nhân dẫn đến sự ứ trệ lưu thông huyết mạch:
+ Do suy tim làm giảm áp lực đẩy máu trong thành mạch.
+ Do tổn thương và viêm nhiễm làm tắc mạch.
+ Do biến đổi và các YTĐM và tiêu fibrin làm máu dễ đông.
+ Do thay đổi các thành phần của máu làm tăng lipid đặc biệt là cholesterol,
P-lipoprotein gây ra lắng đọng lipid tạo ra các mảng vữa xơ ở thành động mạch
trong VXĐM.
Như vậy, có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự lưu thông huyết mạch trong đó
có vai trò rất lớn của các thuốc CĐM và tiêu fibrin.
- Cholesterol
- Triglycerid
Hinh 1: Sa dö cäc yeu to dnh hitcmg den luti thöng huyet mach
2. QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN
Quá trình đông máu và chống đông máu là quá trình phức tạp mà cả hai hiện
tượng đông máu và CĐM cùng xảy ra, song song tiến triển, với 2 mục đích rất khác
nhau: đông máu nhằm mục đích cầm máu khi chảy máu và CĐM nhằm mục đích ngăn
cản đông máu lan tràn, tiêu cục máu để lưu thông máu khi mạch đã phục hồi.
2.1. Quá trình đông máu [4]
Khi mạch máu bị tổn thương thì xảy ra quá trình cầm máu nhằm hạn chế hoặc
ngăn cản sự chảy máu ra khỏi thành mạch bị tổn thưoíng. Quá trình cầm máu xảy ra
với các hiện tượng; co mạch, đông máu, và co cục máu. Ngay sau khi cục máu đông
được hình thành là giai đoạn tan cục máu đông. Đó là cơ chế bảo vệ, ngăn cản quá
trình đông máu lan tràn [6].
Như vậy QTĐM là một giai đoạn của quá trình cầm máu, được hoạt hoá bởi
tiểu cầu và thành mạch khi mạch máu bị tổn thương.

Theo Howell, QTĐM chia làm 3 giai đoạn ;
Giai đoạn 1 : Sự hình thành thromboplastin
Giai đoạn 2 : Sự hình thành thrombin từ prothrombin
Giai đỉạn 3 : Sự hình thành fibrin từ fibrinogen
Theo quan điểm hiện đại , QTĐM có sự tham gia của các YTĐM (của huyết
tương, tiểu cầu và tổ chức). Hầu hết các YTĐM có bản chất là protein (trừ yếu tố IV
là Ca^'^) có vai trò như những enzym. Bình thường các YTĐM có trong huyết tưofng,
tiểu cầu và tổ chức tồn tại ở dạng không hoạt động khi xuất hiện một yếu tố bất
thường (chất ngoại lai, tổn thương mạch ) chúng được hoạt hoá một cách trình tự
theo kiểu bậc thang để cuối cùng tạo thành cục máu đông.
Các YTĐM bao gồm các yếu tố của huyết tưoỉng, của tiểu cầu và của tổ chức.
Các yếu tố của huyết tương được đánh số La Mã (I, II, III ), các yếu tố tiểu cầu
được đánh số Ả Rập (1, 2, 3, ) theo quy định của Hội nghị Quốc tế về tiêu chuẩn
hoá sinh học.
Cơ chế quá trình đông máu
Qua các kết quả nghiên cứu về cấu tạo, tính chất, vai trò các mối liên quan của
các YTĐM, CĐM người ta đã xác định được cơ chế của QTĐM và hệ thống tiêu
fibrin, được biểu thị theo sơ đồ dưới đây:
Cơ chê' đông máu
Tiẽp
XÚC

bề mật
XII

^

I-Xiia
i k {Hageman
factoi)

XI
Giai đoạn 1
0> IX
G ia i đoạn 2
T
Giâỉ đoạn 3
Hệ th ô n g n ộ i m ạch
HMW Kinlnogen, PrekaíHkrein
Hệ thấng enzym tiêu fibrin
Hệ thống ngoài mạch
Xla
Ca
IXa + VIII + phospholipid
{Antihaem of^ific {actoộ
Ca*^ ; :

:

-
— *■ Xa ♦
r- M ô
Thromboplasíin mô ^— Tô*n th tlơ ng m ô
(factor III) +
VII (proconvertin) CD
<D Prothrom bin
(factor II)
ArUithrombin III
inhibits
N gưng kết tiểu cẩu CD
Chuyển dạng

tío ạt hoâ
(D
Fibrinogen
(factor I)
Ca*^
Throm bin
(factor Ha}
C5
V -^Phospholipid
Ỹ (yếutỐ T cá)
Yếu tố h oạt h o á
P lasm in ogen
3>
<s>
• • • ► Tiểu cẩ u
Xlli
Plasm in
(íibríiìolisín)
Rbrín
(factor la)
Ca
• 2
Fibrin
bền vững
PlastninogGn
(profibrinolisin)
s à n phẩm tỉỗu
Fibrin
y <3> Cọumarín vẳ d.ìn chít ® I lepnrin - ức chế sự íạo thồnli vằ hoạt đỌng cùi» ’nu<«nbin 0> I lcparin liỂu Ihíp iSng tảc (lụng cùn kháng ihrombin III và tăng hiộu
lực của cíic c)iâi'i ức chế các yếu tô'X, IX, XI. XII và c&a plnsinin. CD AncrtHÌ •'ngăn ciìii fibritiopcnlhAnh rihrĩn kliOng bèn <s> Thuốc ức clic' kếl VỔII Ii(?u cẩu (Aspirin

Inclomclacìn. ^ © '^TImiỔc Ihromholvlic * Slrentt>kin.*isc ổ) 'Hiuốc ihroinhoivùc * Urakiiiỉiĩ^tí Cb riìâi líírl» iKiVh liAn Tihrỉn* T>fhvl<v^cir^»x%i
Inclomclacìiv ) 6) 'riMiổc Ihrombolylic * Slreptokinasc
0 ClỉAI cíiổni» tiCu ííhrín: acid r. ííinmo canroỉc. trancxainic
Ký hiệu: I, II, III : các tiền YTĐM; la, Ila, Ilỉa : các YTĐM ở dạng có hoạt tính
Hình 2: Sơ đồ cơ chế đông máu và tiêu fibrin.
Qua sơ đồ trên, QTĐM có thể chia thành ba giai đoạn, như cách phân chia của
Howell:
- Giai đoạn 1 ; là giai đoạn hình thành thromboplastin - chất xúc tác cho sự
biến đổi prothrombin thành thrombin. Thực chất thromboplastin là một nhóm chất
có nguồn gốc trong huyết tương, tiểu cầu và tế bào mô. Sự hình thành
thromboplastin có thể theo con đưòíng nội mạch (chỉ phụ thuộc vào các yếu tố của
huyết tương và của tiểu cầu) hoặc con đường ngoại mạch (phụ thuộc yếu tố của tổ
chức và của tiểu cầu), thường xẩy ra do phối hợp của cả hai con đường .
+ Các yếu tố trong huyết tương: trong huyết tương có các yếu tố:
prekallikrein , XII, X I, IX, X (các yếu tố này bình thường ở dạng không hoạt hoá và
được hoạt hoá theo phản ứng có tính chất dây truyền và theo trình tự như trên để
hình thành yếu tố Xa). Ngoài ra, huyết tưofng còn có yếu tố VIII, khi được hoạt hoá
cũng xúc tác cho sự hình thành yếu tố Xa, một yếu tố khác của huyết tương là yếu tố
V dưới dạng Va là đồng yếu tố (cofactor) với yếu tố Xa.
+ Các yếu tố tiểu cầu: trong tiểu cầu có 9 yếu tố tác dụng vào nhiều giai đoạn
của quá trình đông máu và tiêu fibrin. Trong giai đoạn này, chỉ có yếu tố tiểu cầu 3
(thromboplastin) tham gia. Yếu tố 3-thromboplastin của tiểu cầu hình thành do sự
huỷ hoại của tiểu cầu khi tiếp xúc với bề mặt gồ ghề. Thrombin xúc tác sự hình
thành yếu tố này.
+ Các yếu tố từ các mô: thromboplastin (yếu tố III) được tiết vào huyết tương
khi tế bào mô bị tổn thương. Nó có tác dụng xúc tác yếu tố VII thành yếu tố Vila
(convertin). Convertin xúc tác một phần nhỏ prothrombin thành thrombin, cho nên
nó còn có tên là cothromboplastin. Lượng nhỏ thrombin này xúc tác sự hoạt hoá các
yếu tố V, VIII đé sự hình thành thromboplastin nhanh hofn. Cho nên yếu tố
thromboplastin mô có ý nghĩa quan trọng trong giai đoạn đầu của QTĐM. Các yếu

tố từ mô hình thành con đường đông máu ngoại mạch.
- Giai đoạn 2: là giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (yếu
tố Ila) dưới tác dụng của các yếu tố Xa, Va, IV. Sự thiếu hẳn một yếu tố nào đó đều
làm cho sự biến đổi prothrombin không hoàn toàn . Do đó, trong huyết thanh vẫn
còn một lượng prothrombin thừa sau cục máu đông hình thành .
- Giai đoạn 3 ; là giai đoạn tạo fibrin từ fibrinogen, dưới tác dụng của
thrombin, và yếu tố XlIIa. Phản ứng đầu tiên là fibrinogen mất đi một hay
nhiều peptid để tạo thành fibrin hoạt hoá (fibrin đơn phân), chất này trùng hợp tức
khắc, nhưng thuận nghịch, thành fibrin đa phân (dạng hoà tan) có phân tử lượng lớn
hofn nhiều so vói fibrinogen ban đầu. Vai trò thrombin là một enzym proteolytic.
Thrombin có thể làm đông một lượng fibrinogen rất lớn (bằng 10^ trọng lượng của
nó). Cho nên thực tế số lượng fibrin tạo thành ít phụ thuộc vào số lượng thrombin,
nhưng thời gian tạo fibrin lại phụ thuộc nhiều vào số lượng thrombin. Thrombin
không kết hợp với fibrinogen mà sau khi cục máu hình thành, nó bị hút (phản ứng
thuận nghịch) bởi một kháng thrombin III để biến thành metathrombin không bền
vững, dễ bị phân huỷ bởi kiềm hay acid.
Fibrin đa phân (fibrin hoà tan, fibrin-S) không bền vững do phản ứng trùng
hợp có tính chất thuận nghịch, được xúc tác bỏi yếu tố XlIIa thành mạng lưới fibrin
bền vững do các liên kết ngang nối các sợi fibrin- s với nhau .
2.2. Quá trình tiêu fibrin [4].
Bên cạnh những cơ chế hình thành cục máu đông có những cơ chế tiêu cục
máu đông gọi là quá trình tiêu fibrin. Quá trình này cùng với các chất CĐM làm
thành hệ thống CĐM, luôn cân bằng với hệ thống đông máu, để chống lại hiện
tượng đông lan toả khi đã hình thành cục máu đông, và thông mạch khi các tổn
thương mạch máu đã phục hồi, làm cho máu được lưu thông. Trong huyết tương và
huyết thanh có một chất gọi là Profibrinolysin (plasminogen), chất này có thể được
hoạt hoá thành fibrinolysin (plasmin) là một enzym tiêu fibrin. Có nhiều cách hoạt
hoá plasminogen thành plasmin. Trong các mô và huyết tương có một chất hoạt hoá
gọi là fibrinolyso-kinase (fibrino kinase); trong nước tiểu có chất hoạt hoá là
urokinase. Trong một số vi khuẩn cũng có chất hoạt hoá plasminogen như

staphylokinase và streptokinase. Và hiện nay, Urokinase, staphylokinase,
streptokinase đã trở thành các biệt dược tiêu fibrin. Các yếu tố hoạt hoá này biến đổi
plasminogen (TLPT khoảng 143.000) thành plasmin (TLPT khoảng 120.000).
Plasmin có tác dụng thuỷ phân liên kết peptid của fibrin làm tan cục máu đông.
Ngoài ra plasmin còn có tác dụng huỷ các yếu fibrinogen, yếu tố V, yếu tố VII. Cho
nên nó còn được coi là một yếu tố CĐM.
Các sản phẩm do fibrin bị huỷ phân còn có tác dụng kháng thrombin, ức chế
kết vón tiểu cầu ngăn cản QTĐM.
Cũng có những yếu tố ức chế hoạt hoá plasminogen, đó là acid 3 -
aminocaproic, ức chế sự hoạt hoá plasminogen của ngưòỉi và bò bởi Streptokinase,
Urokinase
và có thể cả fibrinokinase.
10
3. HỘI CHỨNG TĂNG ĐÔNG MÁU
3.1. Phân loại [5]
Hội chứng tăng đông máu là một trong những rối loạn của QTĐM, thường là
hậu quả của cân bằng giữa quá trình đông máu và chống đông máu bị phá vỡ do
tăng hoạt hoá QTĐM hoặc do giảm ức chế đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục
máu đông bảo vệ vượt quá giới hạn có lợi. Hội chứng tăng đông máu được chia làm
2 nhóm:
3.1.1. Tăng đông tiên phát
Tăng đông tiên phát thường gây nên bởi những bất thường về số lượng hoặc
chất lượng các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu. Hầu hết những bất
thường này là do đột biến gen gây nên. Tình trạng tăng đông tiên phát rất dễ gây
huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần, tồn tại suốt đòd, có tính chất gia đình
và thưcmg gặp ở huyết khối tĩnh mạch. Những tình trạng tăng đông tiên phát bao
gồm:
- Thiếu hụt antithrombin III (AT III)
AT III được tổng hợp trong gan, bình thường nồng độ trong huyết tưomg là
150|j,g/ml. AT III là chất ức chế sinh lý thrombin và một số yếu tố đông máu hoạt

hoá khác, thiếu hụt di truyền số lượng hoặc chất lượng AT III dẫn đến tăng cường
tạo fibrin không điều hoà được gây nên tình trạng tăng đông.
Trong tổng số tất cả các bệnh nhân tắc tĩnh mạch, thiếu hụt AT III chiếm
khoản 1% nhưng tỷ lệ này lại là 2,5% những bệnh nhân tắc tĩnh mạch tái phát hoặc
ở tuổi còn trẻ (<40 tuổi).
- Thiếu hụt protein c
Thiếu hụt protein c sẽ dẫn đến tăng cường tạo fibrin không điều hoà được do
giảm sự bất hoạt của hai đồng yếu tố quan trọng trong dòng thác đông máu là VlIIa
và Va, gây nên tình trạng tăng đông. Tần suất thiếu hụt protein c ở nhóm những
bệnh nhân tắc tĩnh mạch là từ khoảng 3% đến 4%.
- Thiếu hụt protein s
Protein s một đồng yếu tố của protein c hoạt hoá, do đó thiếu hụt protein s
giống như thiếu hụt protein c, sẽ dẫn đến mất điều hoà tạo fibrin gây nên tình trạng
tăng đông. Chỉ có protein s tự do (bình thường chiếm khoảng 35 đến 40% tổng số
11
protein S) là có chức năng của đồng yếu tố của protein c hoạt hoá. Tần suất thiếu
hụt protein s ở những bệnh nhân tắc tĩnh mạch vào khoảng 2 đến 3%.
- Kháng protein c họat hoá
ở những bệnh nhân có kháng protein c hoạt hoá, có đột biến điểm đặc hiệu
và đơn ở gen yếu tố V. Đột biến này được gọi là “ yếu tố V Leiden”. Đột biến yếu tố
V Leiden có tần suất khoảng 3% đến 7% ở quần thể ngưòi da trắng và rất hiếm gặp
ở người đen, người châu Á.
Ngoài ra còn một số tình trạng tăng đông tiên phát khác như đột biến gen
prothrombin, thiếu hụt thrombomodulin
Một bệnh nhân có tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối,
huyết khối nặng lên khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết
hợp như có thai, nhiễm trùng, bất động lâu ngày.
3.1.2. Tăng đông thứ phát
Tình trạng tăng đông thứ phát gây nên bởi một nhóm các yếu tố mắc phải, có
xu hướng hình thành bởi những cơ chế phức tạp và thường do nhiều yếu tố như: tiểu

cầu, thành mạch, yếu tố đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết Tình trạng tăng đông
thứ phát thường gây nên huyết khối động mạch như động mạch vành tim, động
mạch não
Tinh trạng tăng đông thứ phát được chia làm 3 nhóm chính dựa vào nguyên
nhân gây nên tình trạng tăng đông.
- Do bất thường thành mạch: gặp trong bệnh VXĐM, tăng huyết áp Tổn
thương tế bào nội mạc, tăng sự hoạt hoá tiểu cầu, dẫn đến một loạt những biến đổi
phức tạp khác gây nên tình trạng tăng đông trong trường hợp này.
- Do bất thường dòng chảy: mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu như
bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, sốc Sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ tiểu cầu
và các YTĐM.
- Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hoá YTĐM, giảm hệ thống ức chế đông
máu, giảm hoạt hoá hệ thống tiêu sợi huyết gặp trong trưòỉng hợp có chất chống
đông lupus, hội chứng thận hư
3.2. Bệnh sinh của huyết khối [5].
Tuỳ theo loại huyết khối (tĩnh mạch, động mạch hay vi mạch) mà có sự khác
nhau về thành phần huyết khối cũng như vai trò của các yếu tố khác nhau trong hình
thành huyết khối.
12
3.2.1. Huyết khối động mạch
Thành phần chủ yếu của cục máu đông trong huyết khối động mạch là tiểu
cầu, sau đó mới là fibrin và những thành phần khác. Tổn thuofng thành mạch và hoạt
hoá tiểu cầu đóng vai trò chủ yếu trong tăng đông gây huyết khối động mạch. Các
yếu tố nguy cơ thường gặp: tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút
thuốc, cao tuổi
3.2.2. Huyết khối tĩnh mạch
Thành phần chính của huyết khối tĩnh mạch là fibrin. Tăng đông do giảm các
chất ức chế sinh lý đông máu (giảm AT III, protein c, protein s ) hoặc tăng hoạt
hoá các YTĐM (hoạt hoá YTĐM bởi yếu tố tổ chức sau phẫu thuật, tai biến sản
khoa ) là nguyên nhân chính gây huyết khối tĩnh mạch.

Tình trạng bất động, nhiễm trùng, có thai sẽ làm tăng khả năng bị huyết
khối tĩnh mạch ở những bệnh nhân này.
3.2.3. Huyết khối ở các vỉ quản
Huyết khối ở các vi quản thường gặp ở bệnh nhân có hội chứng đông máu rải
rác lòng mạch, xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối thường do một tình trạng tăng
đông gây nên bởi đa yếu tố: thành mạch, tiểu cầu, hoạt hóa các YTĐM huyết tương,
ở những bệnh nhân này, triệu chứng lâm sàng chủ yếu là tình trạng xuất huyết.
3.3. Điều hoà quá trình đông máu.
Đông máu là một trong những cơ chế bảo vệ cơ thể, được điều hoà bởi hai hệ
thống:thứ nhất trong điều kiện bình thường, nó được điều hoà bởi hệ thống các cơ
chế điều hoà đông máu sinh lý của cơ thể, thứ hai trong điều kiện bệnh lý xảy ra hội
chứng tăng đông máu, huyết khối được điều hoà bằng các thuốc CĐM và tiêu fibrin.
3.3.1. Điều hoà đông máu trong sinh lý [5], [37]
Tuy đồng máu là một cơ chế bảo vệ cơ thể, nhưng một khi đã được phát động
thì QTĐM có xu hướng tự nhiên lan rộng, điều này đôi khi sẽ trở thành cực kì nguy
hiểm. Để giữ cho cơ thể an toàn trong cơ thể luôn có hệ thống kiểm soát đông máu.
Hệ thống này điều hoà sự cân bằng giữa hoạt hoá và ức chế đông máu qua các cơ
chế sau đây:
• Những chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu: hai chất chính là:
- Các prostaglandin ức chế hoạt hoá tiểu cầu: bao gồm PGE2 và PGI2 (còn
được gọi là prostacyclin) được tổng hợp ở tế bào nội mạc mạch máu.
13
- Oxỵd nitric (NO): NO được tổng họfp chủ yếu ở tế bào nội mạc mạch và tiểu
cầu. NO có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu và làm giãn mạch.
• Những chất ức chế các yếu tố dông máu đã hoạt hoá (serin proteasej
Có rất nhiều chất ức chế protease trong huyết tương, được chia làm hai nhóm
chính; ức chế đông máu nội mạch và ức chế đông máu ngoại mạch
- Chất ức chế yếu tố tổ chức (con đường đông máu ngoại mạch):
TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor- chất ức chế con đường yếu tố tổ
chức). Nhiệm vụ của TFPI là ức chế các yếu tố hoạt hoá tham gia đường đông máu

ngoại mạch, đó là yếu tố Vila và yếu tố Xa bằng cách tạo phức hệ TFPI-Xa-VIIa-
TF. ở trạng thái này, các yếu tố Vila, Xa bị bất hoạt. Mọi sự thiếu hụt TFPI vì bất
cứ lý do nào cũng dẫn đến tình trạng tăng nồng độ Vila và Xa, gây nên tình trạng
tăng đông, tuy nhiên ít khi gây huyết khối, tắc mạch.
- Chất ức chế đường nội mạch: là những chất ức chế đông máu sinh lý, gồm:
+ AT III: bất hoạt hầu hết các yếu tố đông máu đã hoạt hoá tham gia vào
đường đông máu nội mạch: Ila (thrombin), IXa, Xa, Xla do tạo phức hợp bền vững
với các yếu tố này. Heparin tăng cường phản ứng lên nhiều lần.
+ Protein C: có nhiệm vụ ức chế hai đồng yếu tố đóng vai trò quan trọng
trong dòng thác đông máu là Va và VlIIa, nhờ vậy tránh được tình trạng tạo fibrin
quá mức cần thiết. Trong cơ thể, protein c tồn tại ở hai dạng: dạng tự do (khoảng
40%) và dạng liên kết, chỉ dạng tự do mới có tác dụng ức chế đông máu.
+ Protein S: là một đồng yếu tố của protein c hoạt hoá, do đó nó có vai trò
tương tự protein c trong điều hoà đông máu. Thiếu hụt protein s, cũng như thiếu hụt
protein c trong nguyên nhân gây nên tình trạng tăng đông máu.
• Dòng chảy của máu
Dòng chảy của máu trong hệ tuần hoàn có tác dụng hoà loãng và cuốn trôi
những yếu tố hoạt hoá trong QTĐM quá mức tại chỗ tổn thuofng. Chính vì vậy, khi
xảy ra hiện tượng ứ trệ tuần hoàn như bất động lâu ngày, chèn ép mạch máu sẽ dễ
dàng tạo huyết khối, tắc mạch.
• Hệ thống tiêu sợi huyết
Bình thường, hệ thống tiêu sợi huyết có chức năng làm tan cục đông sau khi
đã hoàn thành nhiệm vụ cầm máu, trả lại sự lưu thông bình thưcmg cho mạch máu.
14
Trong trường hợp hệ thống tiêu sợi huyết mất cân bằng, nghiêng về phía giảm tiêu
sợi huyết sẽ dãn đến tình trạng tăng đông, huyết khối.
3.3.2. Điều hoà đông máu trong bệnh lý
Huyết khối xảy ra khi cơ chế điều hoà đông máu sinh lý trong cơ thể bị giảm
hiệu lực, thường là nguyên nhân dẫn đến một số bệnh lý tim mạch. Để phòng và
điều trị huyết khối người ta điều trị bằng các thuốc CĐM và tiêu fibrin. Cụ thể về

nhóm thuốc này chúng tôi sẽ trình bày kĩ ở phần sau.
3.4. Một số xét nghiệm đông máu thường dùng [23], [30].
Các xét nghiệm đánh giá tình trạng đông máu có vai trò rất quan trọng việc
quyết định điều trị huyết khối cũng như để đánh giá tác dụng của thuốc trên quá
trình đông máu. Một số xét nghiệm thường dùng là:
• Thời gian máu đông: là thời gian phản ánh chức năng đông máu nói chung,
đặc biệt là thăm dò cơ chế trong quá trình đông máu.
• Thời gian máu chảy, phản ánh chức năng cầm máu của mao mạch và tiểu cầu.
• Thời gian Howell (thời gian phục hồi calci)
Thời gian phục hồi calci của huyết tương giàu tiểu cầu có cùng ý nghĩa với
thời gian máu đông, phản ánh hoạt tính đông máu của huyết tương. Khi máu được
chống đông bằng citrat natri (vì calci có ái tính cao hơn), sau đó, bằng cách thêm
ion calci vào, cơ chế đồng máu sẽ được khởi động.
• Thời gian Quick (thời gian prothrombin)
Thời gian Quick thường dùng để đánh giá đông máu theo con đường ngoại
sinh bằng cách cho vào huyết tương một lượng thromboplastin tổ chức và một nồng
độ calci tối ưu vào máu đã chống đông.
Xét nghiệm thòi gian Quick phụ thuộc rất nhiều vào thromboplastin sử dụng,
nên để kết quả thống nhất, người ta dùng chỉ số INR (International Normalized
ratio), chỉ số này là luỹ thừa ISI của tỷ lệ giữa thời Quick của bệnh nhân trên chứng:
ISI
Thời gian Quick của bệnh nhân
INR =
Thời gian Quick của chứng
ISI ( International Sensitivity Index- Chỉ số nhạy cảm quốc tế) = 1 đối với
mẫu thromboplastin chuẩn hoá theo quy ước thế giới.
15
• Thời gian aPTT (thời gian thromboplastin từng phần hoạt hoá)
Xét nghiệm aPPT là thời gian phục hồi calci của huyết tưoỉng nghèo tiểu cầu
đã được chống đông bằng citrat natri. Sau đó cho cephalin và kaolin vào, cephalin có

tác dụng như yếu tố 3 tiểu cầu, kaolin có tác dụng thống nhất hoạt độ của sự tiếp
xúc máu với các bề mặt (ống nghiệm, ống thuỷ tinh ), nhờ đó mà hoạt hoá được
huyết tương khi thực hiện phép đo. Xét nghiệm này để thăm dò toàn bộ QTĐM trừ
yếu tố tiểu cầu 3.
• SỐ lượng tiểu cầu.
Là xét nghiệm có ý nghĩa lớn để xác định các rối loạn cầm máu.
• Thời gian tiêu ýirin
Thời gian làm tan cục máu đông.
16
4. HOÁ DƯỢC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN
Chất chống đông máu đầu tiên là heparin, được dùng trong dự phòng huyết
khối từ năm 1937. Năm 1941, dicoumarol là chất kháng vitamin K đầu tiên được
dùng với tác dụng chống đông, còn aspirin tuy đã ra đời từ khá lâu nhưng mãi đến
năm 1967 người ta mới bắt đầu nghiên cứu trên lâm sàng về tác dụng dự phòng
huyết khối. Các thuốc này khá hiệu quả trong dự phòng huyết khối, nhưng thuốc có
tác dụng thực sự hoà tan cục máu đông là các thuốc tiêu fibrin, với chất đầu tiên
được tìm ra là streptokinase năm 1933, nhưng đến năm 1947 nó mới được sử dụng
lầnđầu tiên để hoà tan cục máu trong bệnh tràn máu màng phổi , từ đó đến nay
thuốc chống huyết khối mới liên tục được phát minh với nhiều cơ chế tác dụng khác
nhau, được chia thành các nhóm: thuốc ức chế kết tập tiểu cầu (aspirin,
dipyridamol ), thuốc ức chế các yếu tố đông máu huyết tương (heparin, và các chất
kháng vitamin K), và các enzym tiêu fibrin (streptokinase, alteplase ). Đây cũng là
cách phân loại thuốc theo bảng phân loại quốc tế ATC [8].
4.1. Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu [56], [15]
4.1.1. Tác dụng, cơ chế tác dụng
Tác dụng: Các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu ức chế giai đoạn khởi đầu của
QTĐM, được dùng để phòng huyết khối nghẽn mạch. Đây là nhóm thuốc đang được
chú ý trong những năm gần đây.
Cơ chế: Các thuốc kháng tiểu cầu hoạt động theo nhiều cơ chế khác nhau, và
được chia thành các nhóm sau:

- Thuốc ức chế chuyển hoá acid arachidonic như: Aspirin, trifusal (Disgren),
sulfipyrazon (Auturan)
- Thuốc làm tăng adenosin mono phosphate vòng (AMPv) ở tiểu cầu:
Dipyridamol, cilostazol
- Thuốc tác động lên các thụ thể ờ màng tiểu cầu, gồm có:
Các thuốc ức chế thụ thể phụ thuộc adenosin di phosphate (ADP) ở màng tiểu
cầu: ticlopidin, Clopidogrel.
Các thuốc kháng thụ thể Glycoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) pủa tiểu cầu:
abciximab, eptifibatid, lamifiban
17
Nhổm thứ nhất, đại diện tiêu biểu là aspirin. Tuy với tác dụng kinh điển là
chống viêm, hạ sốt, giảm đau, song trong nhiều năm gần đây, aspirin đã được sử dụng
nhiều trong các bệnh tim mạch với tác dụng ngăn kết tập tiểu cầu để phòng và điều
trị huyết khối.
Aspirin ức chế quá trình chuyển hoá của acid arachidonic thông qua ức chế
enzym cyclooxygenase của màng tiểu cầu và tế bào nội mạc thành mạch, do đó ức
chế sự tổng hợp thromboxan A2 là chất gây co mạch, ngưng tập tiểu cầu và
prostacyclin là chất đối kháng với tác dụng của thromboxan A2 nên tác dụng của
thuốc bị hạn chế nhưng không đáng kể; tác dụng ức chế sự tổng hợp thromboxan A2
của aspirin còn thông qua việc ức chế men thromboxan synthetase của tiểu cầu. Tác
dụng của aspirin ở màng tiểu cầu là không hồi phục vì màng tiểu cầu là tế bào
không nhân.
Aspirin không có hiệu lực với các kết tập tiểu cầu do tác động của ADP,
thrombin, Collagen và đây cũng là mặt hạn chế của aspirin. Tác dụng chống kết tập
tiểu cầu của aspirin kéo dài khoảng 5-7 ngày sau khi ngừng thuốc, tương ứng với
thời gian cần thiết để thế hệ tiểu cầu chịu tác động của aspirin được thay thế bởi thế
hệ tiểu cầu mới.
Trong nhóm này còn có trifusal có cấu trúc gần giống với aspirin nhưng
không phải là dẫn chất của salicylat là chất ức chế kết tập tiểu cầu do ức chế đặc
hiệu men cyclooxygenase của tiểu cầu nhưng không ảnh hưởng đến prostacyclin.

Nhổm thứ hai ; với đại diện là dipyridamol. Dipyridamol là chất ức chế men
phosphodiesterase, làm tăng nồng độ AMP vòng dẫn đến giảm hoạt tính của
thromboxan A
2 và làm giảm giải phóng từ các cấu trúc trong tiểu cầu dẫn đến ức
chế kết tập tiểu cầu. Ngoài ra dipyridamol còn có tác dụng bảo vệ nội mạc thành
mạch và kéo dài đời sống của tiểu cầu đã bị ngắn lại trên những bệnh nhân mang van
tim nhân tạo.
Nhổm thứ ba: các thuốc ức chế receptor ở màng tiểu cầu, bao gồm:
- Dẫn chất thienopyridin gồm hai chất: ticlopidin và Clopidogrel có cấu trúc hoá
học tương tự nhau và cùng thuộc một thế hệ thuốc kháng tiểu cầu mới gọi là các
chất ức chế các thụ thể ở màng tiểu cầu phụ thuộc ADP, làm cản trở mối liên kết
giữa fibrinogen với các tiểu cầu dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu. Ngoài ra ticlopidin
còn ức chế tác động của ADP phóng thích từ các hạt của tiểu cầu và ức chế sự phóng
18
thích của các hạt này, do đó thuốc cũng ức chế sự kết tập của tiểu cầu thông qua
những chất kích hoạt khác như collagen và thrombin nồng độ thấp.
Tác dụng của ticlopidin và Clopidogrel với tiểu cầu là không thuận nghịch,
tác dụng của Clopidogrel chọn lọc hơn. Clopidogrel là một thuốc kháng tiểu cầu mới
có nhiều triển vọng, do hiệu quả điều trị cao và ít gây tác dụng phụ hơn ticlopidin.
Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng hai chất này có hiệu quả tốt hơn aspirin trong việc
làm giảm tỉ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ ỏ những bệnh nhân có nguy cơ
cao nhưng giá thành đắt hơn và tác dụng phụ nhiều hơn so với aspirin (đặc biệt là
ticlopidin) nên hiện nay aspirin vẫn là một thuốc được ưa chuộng. Do những ưu
điểm của Clopidogrel so với ticlopidin nên người ta thường dùng Clopidogrel thay thế
hoặc phối hợp với aspirin.
- Loại thuốc kháng tiểu cầu mới nhất là các chất ức chế receptor GPIIb/ĨIIa của
tiểu cầu. Các chất này ngăn cản các tiểu cầu kết dính với nhau thông qua fibrinogen
và yếu tố von-Willebrand, các chất ức chế này có hiệu lực mạnh hơn và nhanh hơn
các chất chống kết tập tiểu cầu kinh điển [73], [58]. Các chất thuộc nhóm này được
phân ra làm hai loại:

+ Các chất ức chế không chọn lọc như các kháng thể đofn clôn abciximab.
Mối liên kết của abciximab với các thụ thể GPIIb/IIIa là vĩnh viễn, không hồi phục
và chức năng kết dính tiểu cầu chỉ trở lại khi có các thụ thể mới của các tiểu cầu đó
hoặc với các thụ thể của các tiểu cầu mới từ tuỷ xưong ra, thường khoảng 15 ngày.
+ Các chất ức chế chọn lọc như etifibatid, tirofiban, lamifiban, xemilofiban,
tirofiban. Các chất này có cấu trúc peptid hoặc các chất tưcíng tự. Khác với
abciximab, liên kết của các chất này với các thụ thể GPIIb/IIIa là liên kết cạnh
tranh, khi ngừng sử dụng, nồng độ các chất trong huyết thanh giảm nhanh và hiệu
lực ức chế cũng giảm.
Các thuốc này cần được dùng phối hợp với heparin (nên dùng liều thấp) và
aspirin; phải được theo dõi chặt chẽ tiểu cầu, huyết sắc tố, biến chứng chảy máu
hàng ngày.
4.1.2. Dược động học
- Hầu hết các thuốc hấp thu tốt qua đưòỉng tiêu hoá, trừ các thuốc ức chế
receptor GPIIb/IIIa được dùng theo đường tĩnh mạch, hiện nhóm thuốc này đã có
xemilofiban và orofiban được dùng theo đường uống.
19
- Hầu hết các thuốc có tỉ lệ liên kết với protein huyết tương cao, ví dụ; aspirin
liên kết protein huyết tương 75-90%, dipyridamol liên kết 99 %, ticlopidin liên kết
90%,
- Đa số các thuốc có thời gian bán thải khá dài như: ticlopidin có thcd gian bán
thải 23-24 giờ, clopidogrel 8 giờ, dipyridamol 3-11 giờ; nhưng thời gian bán thải
của aspirin ngắn 15-20 phút; đặc biệt các thuốc ức chế receptor GPIIb/IIIa có thời
gian bán thải chỉ khoảng vài phút.
4.1.3. Chỉ định
- Việc lựa chọn các thuốc kháng tiểu cầu phụ thuộc vào tình trạng bệnh tật,
tiền sử của bệnh nhân .Trong các thuốc kháng tiểu cầu, aspirin loại thuốc kinh điển
nhất. Mặc dù còn những hạn chế nhất định nhưng do cách sử dụng thuốc đơn giản, ít
gây tai biến hơn các thuốc khác nên aspirin được chỉ định rộng rãi trong các bệnh
liên quan đến huyết khối nghẽn mạch như: dự phòng trong huyết khối tim mạch ; dự

phòng trong đau thắt ngực đặc biệt trong đau thắt ngực không ổn định; dự phòng
tránh tái phát của cơn đột quị (thiếu máu não, thiếu máu tim cục bộ).
So với các chất kháng vitamin K, nhiều nghiên cứu cho thấy tác dụng của hai
loại thuốc này tương đương như nhau trong rất nhiều trường hợp, aspirin lại ít gây
tai biến chảy máu hơn và không đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ tình hình đông máu như
các chất kháng vitamin K.
- Dipyridamol thưòỉng dùng phụ thêm cùng các thuốc chống đông coumarin để
dự phòng trong những trường hợp cần làm giảm kết dính tiểu cầu, ví dụ sau phẫu
thuật van tim, và để dự phòng huyết khối tắc mạch do van tim nhân tạo [8]
- Ticlopidin và clopidogrel có tác dụng điều trị giống với một số chỉ định của
aspirin. Thường dùng các thuốc để dự phòng huyết khối-nghẽn mạch sau một tai
biến mạch máu (tai biến mạch máu não, mạch vành, hoặc cơn khập khiễng cách hồi)
và dùng khi can thiệp mạch vành (nong động mạch vành, cầu nối chủ-vành .)•
- Các chất ức chế receptor GPIIb/IIIa được sử dụng để điều trị cơn đau thắt
ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp, nhất là khi phải can thiệp nong động
mạch vành. Khuyến cáo gần đây về can thiệp mạch vành qua da của ACC/AHA có
nêu nên dùng thuốc ức chế thụ thé GPIIb/IIIa cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
điều trị tiêu huyết khối hoặc bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được can thiệp mạch
vành qua da [42].
20