Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir

BỘYTÉ Í
p
TRƯỜNG Đ Ạ I HỌC Dược HÀ NỘI ■?
I-
. V V V .
■■ '
1' n
/'
r
^ Ị
í :
)'
ị Ị
»
ị ị \\
V
r
li
Ị ị
1'
‘I
NGUYỄN THỊ TRANG
NGHIÊN cúu BÀO CHÊ HỗN DỊCH UốNG
ACYCLOVIR
(KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược SỸ KHÓA 2001 - 2006)
HÀ NỘI, THÁNG 5-2006
ĩ
M,
1
ii
\

Ì' í
Ị f
VI
l>
¡1
u
>ỉ .i
ì‘
ì>
Người hướng dẫn: P6S.TS. Nguyễn Văn Long ■ ■
DS. Nguyễn Quỳnh Hoa
Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế
Thời gian thực hiện: 8/2005 - 5/2006 , ị
‘\
- u '-
\Zĩ.(-oí- Ị'
LỜI CẢM ƠN
Bằng cả tấm lòng tôi xin bày tỏ tình cảm chân ứiành và sự biết
ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
DS. Nguyễn Quỳnh Hoa
là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn tíiành
khóa luận này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các tìiầy giáo, cô giáo, các cô
chú, anh chị em kỹ thuật viên của bộ môn bào chế đã giúp đỡ tôi
ừong thời gian làm khoá luận. Xin cảm ơn ban giám hiệu cùng
toàn thể các tìiầy giáo, cô giáo, cán bộ viên chức ữong toàn trường
đã dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường. Xin
cảm ơn các bạn bè đã giúp đỡ tôi trong suốt quá ữình học tập cũng
như quá tìinh làm khóa luận tốt nghiệp.

Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình đã nuôi nấng, dạy dỗ tôi
trong suốt những năm tháng vừa qua.
Hà Nội, tháng 5/2004
Sinh viên
Nguyễn Thị Trang
MỤC LỤC
ĐẶT VÁN ĐỀ 1
PHẦN 1. TỔNG QUAN 2
1. Hỗn dịch thuốc 2
1.1. Kliáiniệm 2
1.2. Phân loại

.

2
1.3. ưu điểm của hỗn dịch thuốc 2
1.4. Thành phần của hỗn dịch thuốc
2
1.5. Phương pháp bào chế hỗn dịch 4
2. Sự ổn định của hỗn dịch thuốc 5
2.1. Ổn định hóa học
5
2.2. Ôn định vật lý 5
2.2.1. Sự sa lắng 5
2.2.2. Sự kết bông và sự đóng bánh 6
3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch 7
3.1. Kích thước tiểu phân.
.
.
7

3.2. Lớp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán 8
3.3. Độ nhớt của hỗn dịch
9
4. Acyclovữ 9
4.1. Công thức - tên khoa học 9
4.2. Tính chất 10
4.3. Cơ chế tác dụng 10
4.4. Dược động học
10
4 5 Chỉ định. .7 11
4.6. Chống chỉ định 11
4.7. Liều dùng - cách dùng 11
4.8. Tưong tác tìiuốc 11
4.9. Bảo q u ^

.
12
4.10. Một số dạng bào chế 12
4.11. Một số công trình nghiên cứu liên quan giữa giải phóng
và hấp thu tới tác dụng điều tìị của acyclovừ đường uổng
12
PHẦN 2. NGUYÊN LỆƯ, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊNCÚtr

.

.
15
1. Nguyên liệu, phương tiện nghiên cứu
15

1.1. Nguyên liệu 12
1.2. Thiết bị và phương tiện nghiên cứu

16
2. Phương pháp nghiên cứu
16
2.1. Phương pháp bào chế hỗn dịch acyclovừ 16
2.2. Phương pháp xây dựng công thức hỗn dịch acyclovừ

18
2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hỗn dịch 18
2.3 1. Đọ nhớt

T

.
T 18
2.3.2. Xác định kích thước tiểu phân 18
2.3.3. Xác định tốc độ lắng trầm

.

18
2.3.4. Định lượng acyclovừ trong hỗn dịch bằng phương
phápHPLC


.7 19
2.3.5. Độ đồng đều hàm lượng dược chất
20

2.4. Phưomg pháp lựa chọn chất ổn định hỗn dịch
.
.
.

20
2.5. Phương pháp nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến độ ổn định
hóa học của acyclovir ừong hỗn dịch
.

21
2.6. Phương pháp nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất
từ hỗn dịch 21
PHẦN 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

^ 23
3.1. Nghiên cứu lựa chọn chất ổn định hỗn dịch acyclovir

23
3.2. Ảnh hưởng của kích tíiước tiểu phân tới tốc dộ lắng trầm

30
3.3. Ảnh hưởng của pH đến sự ổn định hoá học của acyclovir

32
3.4. Độ đồng đều hàm lượng dược chất ừong hỗn dịch

34
3.5. Nghiên cứu quá tìinh giải phóng dược chất ra khỏi hỗn dịch
35

PHẦN 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41
4.1. Kết luận ’ 41
4.2. Đề xuẩt 42
Tài liệu tham khảo
Phụ lục - Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở
KÝ HIỆU VIÉT TẮT
ACV
: Acyclovir
BP
: Dược điển Anh.
CMC
: Carboxymethyl cellulose.
cs
: Cộng sự.
CT
: Công ứiức.
DĐVN
: Dược điển Việt Nam.
DM
: Dung môi.
HEC
: Hydroxyethyl cellulose.
HPLC
; Sắc ký lỏng hiệu năng cao.
HPMC
: Hydroxypropyl cellulose.
HSV
: Vữus hesper sũnplex.
Kl/Tt
: Khối lượng/ tìiể tích.

Na CMC
: Naừi carboxymethyl cellulose.
PĐ
: Pha động.
PVP
: Povidol.
TCCS
: Tiêu chuẩn cơ sở.
USP
: Dược điển Mỹ.
Vđ
: Vừa đủ.
ĐẶT VẤN ĐÈ
•
Việt Nam là một nước có khí hậu nhiệt đới nóng ẩm. Đây là điều kiện
cho các bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm nấm và vms phát ứiển mạnh. \ỉhis herpes
là một loại \ứus có tần suất gây bệnh trên người cao ưên ứiế giới. Các bệnh do
Vttũs herpes gây ra rất đa dạng: herpes đưòng miệng gây chốc mép, heipes
đường thần kùih và rất tíiường gặp là herpes sinh dục. Herpes đường miệng
dễ điều trị tuy nhiên herpes thần kúứi và herpes sinh dục khó điều trị hơn, nếu
không điều ừị kịp tìiời sẽ trở thành bệnh mạn từứi gây một số biến chứng
nghiêm trọng như gây vô sinh trong trường hợp nhiễm vihis herpes cổ tử cung.
Ngày nay, thuốc được lựa chọn hàng đầu để điều trị bệnh do virus herpes và
một số loại vừus khác là ACV. Trên thị trưòng Việt Nam hiện nay nhiều biệt
dược ACV được sản xuất ừong nước và ngoài nước đã và đang lưu hành với
nhiều dạng bào chế: viên nén, viên nang, thuốc mỡ, thuốc tiêm. Tuy nhiên
sinh khả dụng của ACV thấp do đó khi sử dụng dạng thuốc uống là viên nén,
viên nang có thể khó đạt được nồng độ điều trị cần ứiiết. Trong khi đó dạng
hỗn dịch uống vừa tiện dụng với đối tượng người già, trẻ em vừa có thể cải
thiện được sùửi khả dụng của dược chất. Do đó trong khuôn khổ khóa luận tốt

nghiệp này chúng tôi thực hiện đề tài:
** Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir”
với mục tiêu:
* Xây dựng công ứiức hỗn dịch uống chứa ACV đảm bảo một số chỉ
tiêu chất lượng chúứi.
* Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm.
PHẦN 1. TỎNG QUAN
1. Hỗn dịch thuốc
1.1. Khái niệm
Hỗn dịch tìiuốc là các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa
các dược chất rắn không tan ở dạng hạt nhỏ (kích tìiước > 0,1 ịim) phân tán
đều ữong các chất dẫn [1],
về mặt hóa lý, hỗn dịch tìiuốc là những hệ phân tán dị thể cấu tạo bởi
một pha phân tán rắn và một môi ữường phân tán lỏng.
1.2. Phân loại [1], [20], [21], [27]
Dựa vào đường dùng’, có hỗn dịch uống, hỗn dịch tiêm, hỗn dịch dùng
ngoài da, hỗn dịch nhỏ mắt v.v.
^ Dựa vào kích thước tiểu phân: có các loại hỗn dịch thô (kích thước
tiểu phân >10 um, hỗn dịch ứiật kích tìiước tiểu phân nằm ttong
khoảng 0,1 - 1,0 um.
1.3. ưu điểm của hỗn dịch thuốc [1], [19]
^ Vì là dạng thuốc lỏng nên dễ uống hơn dạng viên nén, viên nang đặc
biệt là với đối tượng người già, ữể em.
^ Sirửi khả dụng cao hơn dạng viên nén, viên nang do dược chất ứong
hỗn dịch có độ phân tán cao hơn.
^ Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất mà khi ở dạng dung
dịch hòa tan sẽ không vững bền, mùi vị khó uống hoặc có tác dụng kích
thích đối với niêm mạc bộ máy tiêu hóa.
^ Làm cho dược chất có tác dụng chậm hơn nhưng bền hơn so với thuốc
ở dạng dung dịch.

Khu trú tác dụng tại chỗ khi dùng của một số ứiuốc.
1.4. Thành phần của hỗn dịch thuốc [1], [20], [27]
1.4.1. Dược chất
Dược chất pha hỗn dịch phải không tan hoặc ít tan ữong chất dẫn để có
thể phân tán dưới dạng tiểu phân rắn tt-ong chất dẫn. Các tiểu phân rắn phải có
kích thước ữong khoảng 1 đến hàng chục |j.m. Trong các hỗn dịch thô, tiểu
phân rắn có đưòng kúứi trong khoảng 1-75 ^m. Hỗn dịch có đường kính tiểu
phân rán 0,1 - 1 ^m được gọi là hỗn dịch thật (hỗn dịch mịn).
1.4.2. Chất dẫn
Chất dẫn là môi tnròng phân tán các tiểu phân rắn. Chất dẫn ứiường sử
dụng là nước, dung môi thân nước như: ethanol, glycerin, hoặc các dầu béo
thực vật không có tác dụng dược lý riêng. Trong các hỗn dịch uống thường sử
dụng chất dẫn là sừo, dung dịch sorbitol hoặc dung dịch gôm trương nở trong
nước có thêm chất là ngọt.
1.4.3. Các chất phụ
- Chất gây phân tán (chất gây thấm): có tác dụng làm giảm sức căng bề
mặt và năng lượng tiếp xúc giữa các tiểu phân dược chất rán và dung môi lỏng
làm cho chất rán dễ thấm chất lỏng hơn, tìr đó hỗn dịch dễ hình thành hơn.
Các chất gây phân tán ứiường dùng gồm:
+ Các chất diện hoạt; Các chất diện hoạt dùng để gây phân tán thường
có giá trị HLB trong khoảng 7 -1 0 . Chất diện hoạt ion hóa (natti lauryl
sulphat, natì*i dioctylsulfosuccmat, benzalkonium clorid ), chất diện hoạt
không ionhóa ( Tween, span 20, 40, 60, 80 ).
+ Các keo ứiân nước: Gôm ứiiên nhiên như arabic, adragan, alginat và
các dẫn chất cellulose.
- Chất làm tăng độ nhớt có tác dụng làm tăng độ ổn định của hỗn dịch
tìiuốc. Các chất làm tăng độ nhớt hay dùng gồm:
+ Gôm thiên nhiên: gôm adragan, gôm xanthan, gôm arabic
+ Các polymer tổng hợp: PVP, dẫn chất cellulose: Na CMC, HPMC,
CMC, HEC, HPC.

+ Các chất rắn vô cơ ở dạng hạt nhỏ: bentonit, magnesi nhôm silicat,
hectorit.
- Các chất điện giải: Một số chất điện ly trung túứi có khả năng làm giảm
thế zeta của dược chất rắn phân tán, do đó có tác dụng ổn định hệ. Một số chất
điện giải hay dùng: naữi cloric, kali cloric với nồng độ 0,01 - 1%, đôi khi
dùng các muối kim loại đa hóa ưị như calci, nhôm Sulfat, ciứat, phosphat.
- Các chất điều chỉnh pH và hệ đệm: thường dùng hệ đệm citric/citrat vì
còn có tác dụng điều vỊ (tạo vị chua).
- Chất điều hương, điều vị giúp cải thiện hương vị rất hay được sử dụng
ừong hỗn dịch thuốc. Ví dụ: đường, siro, các loại tinh dầu, vanilin, hương
chanh, hương dâu
- Chất bảo quản chống lại sự phát triển của các loại nấm mốc, vi khuẩn
giúp ổn định hỗn dịch thuốc như các paraben, acid sorbic, thimerosal ừong
đó các paraben hay được dùng trong hỗn dịch uống.
1.4.4. Bao bì
Hỗn dịch được đóng frong chai kúi, có dimg tích lớn hơn thể tích của hỗn
dịch và trên nhãn có dòng chữ: *Hẳc kỹ trưởc khỉ dùng”
1.5. Phương pháp bào chế hỗn dịch [1], [19], [27
a. Phương pháp phân tán
Trong phương pháp này dược chất được nghiền nhỏ bàng lực cơ học như:
nghiền, xay, khuấy, trộn hoặc dùng siêu âm sau đó phân tán vào chất dẫn. Tùy
qui mô sản xuất và đặc điểm của dược chất có thể bào chế hỗn dịch theo
phương pháp nghiền khô hoặc nghiền ướt.
b. Phương pháp ngưng kết
Trong phương pháp này tiểu phân dược chất được hình tìiành ngay trong
quá trình bào chế do phản ứng tạo kết tủa hoặc do sự tìiay đổi tìr dung môi hòa
tan dược chất bàng dung môi không hòa tan hoặc ít hòa tan.
2. Sự ổn định của hỗn dịch thuốc
Độ ổn định của hỗn dịch gồm hai khía cạnh: ổn định hóa học và ổn định
vật lý.

2.1. Ỏn định hóa học [20], [21], [27]
Khả năng ổn định hóa học của hỗn dịch liên quan chặt chẽ đến quá frinh
phân hủy thuốc. Theo Robert A. Nash trong hỗn dịch luôn luôn xảy ra quá
trình hòa tan dược chất vào pha nước một cách từ từ, quá trình phân hủy của
dược chất trong hỗn dịch xảy ra chúứi tìrong pha nước tíieo động học bậc
không và phụ thuộc vào độ tan bão hòa của dược chất trong nước. Vì vậy độ
tan của dược chất trong nước càng thấp thì tỷ lệ dược chất bị phân hủy càng
nhỏ. Hiện nay phương pháp hay được sử dụng nhất để giảm tỷ lệ phân hủy
dược chất ừ-ong hỗn dịch là điều chủủi giá trị pH về khoảng ổn định mà ở đó
dược chất taa ít nhất hoặc thay thế dược chất bàng một dẫn chất hoặc một
muối ít tan hơn.
Cũng tìieo Robert A. Nash sự phân hủy dược chất còn có thể do khuếch
tán ánh sáng hoặc do được xúc tác bởi các yếu tố môi trường như: oxygen,
ánh sáng và các vết kim loại [20].
2.2. Ổn định vật lý
2.2.1. Sự sa lắng[l], [5]
Sa lắng là hiện tượng các hạt của hệ phân tán (hệ thô, hệ keo ) lắng dần
xuống đáy của bình chứa. Quá ưình sa lắng dược chất xảy ra nhanh hay chậm
phụ ứiuộc vào cân bàng giữa trọng lực của hạt và lực cản trong hệ phân tán.
Hỗn dịch là một hệ phân tán, phuofng trình biểu diễn vận tốc sa lắng của một
tiểu phân dược chất rắn trong môi tìiròmg phân tán cùa hỗn dịch là:
2{d-do)g 2
9 ^ '
Trong đó:
d: khối lượng riêng của tiểu phân phân tán (g/1).
do: khối lượng riêng của môi trường phân tán (g/1).
g: gia tốc trọng trường (9,8 m/s^).
r; bán kúứi tiểu phân phân tán (m).
r¡\ độ nhớt của môi trường phân tán (cp).
Như vậy các yếu tố ảnh hưởng đến vận tốc sa láng của tiểu phân dược

chất rán gồm: kích thước tiểu phân phân tán, chênh lệch khối lượng riêng giữa
tiểu phân phân tán và môi trường phân tán, bán kúứi (hay kích thước) của tiểu
phân phân tán và độ nhớt của hỗn dịch. Khi vận tốc sa lắng của các tiểu phân
dược chất rắn càng nhỏ hỗn dịch càng ổn định.
Nhiệt độ ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch do nó có ảnh hưởng rất
lớn đến độ nhớt. Khi nhiệt độ giảm độ nhớt của hỗn dịch tăng làm hạn chế
chuyển động tự do của các tiểu phân rán cũng như sự sa lắng của chúng.
Ngược lại nhiệt độ tăng làm độ nhớt của hỗn dịch giảm xuống, do đó chuyển
động tự do và vận tốc sa láng của các tiểu phân rắn tăng lên.
2.2.2. Sự kết bông và sự đóng bánh [20], [21], [27]
Kết bông là trạng ứiái các tiểu phân dược chất phân tán trong môi trường
tập hợp lại với nhau tìiành từng đám dạng bông hay còn gọi là keo treo lơ lửng
trong môi tìirờng phân tán. Đóng bánh là hiện tượng các tiểu phân phân tán
tập hợp lại với nhau thành những khối đặc và có xu hướng láng xuống. Quá
trình kết tập của các tiểu phân phân tán theo xu hướng kết bông hay đóng
bánh phụ thuộc vào lực hút Valderval và lực đẩy tĩnh điện của các tiểu phân.
Hệ kết bông và hệ đóng bánh có đặc diểm như sau:
* Hệ kết bông: với hệ kết bông mỗi tập hợp là một khối tiểu phân liên kết
lỏng lẻo, có độ xốp lớn và có chứa bên trong nó một lượng môi tììiờng phân
tán. Với hệ này thời gian sa lắng nhanh tuy nhiên thể tích lắng trầm lớn và hỗn
dịch dễ dàng phân tán trở lại khi lắc nhẹ. Khi phân lớp để lại lớp bề mặt trong.
* Hệ đóng bánh; với hệ đóng bánh các tiểu phân phân tán kết hợp lại với
nhau thành từng khối đặc. Và ngược với hệ kết bông hệ đóng bánh có tốc độ
sa lắng chậm hơn tuy nhiên lớp lắng cặn bị đóng bánh và rất khó phân tán trở
lại. Khi phân lớp để lại lớp chất lỏng bề mặt đục mờ.
Tập hợp kết bông Tập hợp đóng bánh
Hình 1.1. Tập hợp kết bông và tập hợp đóng bánh
Hệ đóng bánh có ưu điểm hơn hệ kết bông là tốc độ sa lắng chậm do đó
cho phép việc phân liều được chính xác tuy nhiên khi hiện tượng lắng cặn xảy
ra tìii việc phân tán dược chất ữở lại rất khó và khi đó hỗn dịch không tìiể sử

dụng được. Thực nghiệm cũng cho tíiấy: việc tăng độ nhớt của hỗn dịch đến
một giá ttị đủ lớn để ngăn chặn quá ữìiứi đóng bánh là khó có tìiể thực hiện.
Trái lại, hệ kết bông tuy tốc độ sa lắng nhanh hom nhưng có lớp lắng cặn dạng
xốp, liên kết lỏng lẻo rất dễ dàng phân tán trở lại với lực phân tán nhỏ do đó
vẫn có thể sử dụng ngay cả khi hiện tượng lắng cặn xảy ra, và để đảm bảo sự
chính xác khi phân liều ta có tìiể lắc kỹ hỗn dịch trước khi sử dụng. Vì vậy
trong bào chế hỗn dịch nên sử dụng các tá dược có khả năng điều chỉnh kiểu
kết tập tiểu phân ứieo xu hướng kết bông.
3. Một số yếu tổ ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch
3.1. Kích thước tiểu phân
Theo phương trình 1.1 vận tốc sa lắng của hạt tỷ lệ ứiuận với bình
phương bán kính (hay kích thước) của tiểu phân phân tán. Kích thước càng
lớn hạt sa lắng càng nhanh, ngược lại kích ứiước càng nhỏ hạt sa lắng càng chậm.
Nếu kích thước hạt đủ nhỏ thì có thể không xảy ra hiện tượng sa láng. Hệ không
sa lắng được gọi là hệ có độ bền động học [5].
Nhiều nghiên cứu cho thấy hỗn dịch khi mới bào chế có độ phân tán cao
nhưng trong quá ữùứi bảo quản lại lắng trầm nhanh, khó phân tán trở lại. Nguyên
nhân là do ữong hỗn dịch xảy ra hiện tượng kết tinh ừên bề mặt tiểu phân, làm
cho kích thước tiểu phân phân tán trong hỗn dịch tăng, dẫn đến tăng tốc độ sa
lắngcủahạt[l],[20L[21],[27].
Năm 2006, p. Kobele và cs [29] nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp
bào chế, tá dược đối với kích tìiước tiểu phân phân tán ừong vi hỗn dịch
ibuprofen kết quả cho thấy:
Kích tìiước tiểu phân ibuprofen trong vi hỗn dịch bào chế bằng phương
pháp phân tán nhỏ hơn kích thước tiểu phân ibuprofen khi vi hỗn dịch bào chế
bằng phương pháp ngưng kết.
Kích thước tiểu phân ibuprofen ữong vi hỗn dịch giảm dần khi sử dụng các
chất ổn địiứi sau; PVA < PVP K25 < Poloxamer 188 < Tween 80 < Tween 80 +
Poloxamer 188 (1:1) <Tween 80 + PVPK25 (1:1).
Như vậy để ổn định kích thước tiểu phân phân tán trong hỗn dịch cần lựa

chọn phương pháp bào chế, chất ổn định và điều kiện bảo quản hỗn dịch phù
hợp.
3.2. Lóp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán
Lớp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán có vai trò hình thành lên kiểu tập
hợp của các tiểu phân phân tán trong hỗn dịch theo xu hướng kết bông hoặc đóng
bánh. Lớp điện tích bề mặt này có tíiể ngăn cản hoặc thúc đẩy quá ừình sa lắng
của các tiểu phân [20], [21], [27].
Việc điều chỉnh lớp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán có tìiể tìiực hiện
bằng nhiều cách: điều chỉnh pH, thêm vào môi trường phân tán của hỗn dịch các
polyme là các chất ion hoặc thêm các chất điện giải [20], [21], [27].
Năm 2004, V. Gallardo và es [35] nghiên cứu tưong quan giữa thế zeta
và vận tốc sa láng trong thí nghiệm nghiên cứu độ ổn định của nhựa
ethylcellulose cho tìiấy: ở pH acid lớp điện tích bề mặt tiểu phân
ethylcellulose thay đổi nhỏ, ít làm ảnh hưởng đến sự sa láng của các tiểu phân,
ở pH kiềm lớp điện tích này tíiay đổi mạnh và bề mặt tiểu phân ethylcellulose
mang điện âm. Lực đẩy tmh điện giữa các tiểu phân ethylcellulose cùng mang
điện âm chính là nguyên nhân gây giảm quá ưình sa lắng của các tiểu phân
dược chất.
Cũng trong nghiên cứu trên, khi thêm natri clorid hoặc calci clorid nồng
độ > 5 mM thu được nhựa eứiyl cellulose với kiểu tập hợp các tiểu phân ethyl
cellulose ữieo xu hướng kiểu kết bông, hệ dễ dàng phân tán ữở lại khi lắc nhẹ.
3.3. Độ nhớt của hỗn dịch
Từ phương ừìĩứi 1.1 ta thấy vận tốc sa lắng của các tiểu phân rán trong
hỗn dịch tỷ lệ nghịch với độ nhớt. Khi độ nhớt cao chuyển động của các tiểu
phân phân tán giảm, khả năng va chạm, kết tụ và sa láng của pha phân tán
giảm. Độ nhớt của hỗn dịch có thể điều chỉnh một cách đơn giản bằng việc
tăng hoặc giảm nồng độ chất ổn định. Trong ứiực tế, để làm giảm vận tốc sa
láng của tiểu phân phân tán người ta tìiường tăng độ nhớt của môi trường để
hỗn dịch ổn định và bền vững [1], [20], [21], [27].
4. Acyclovir

4.1. Công thức - tên khoa học [3], [15], [34]
- Công thức:
o
HN
HN
N'
'N
V
-o
/■
OH
- Tên khoa học:
2-amino-9[(2-hydroxy ethoxy) methyl]-1,9 dihydro-6H-purin-6-one.
4.2. Tính chất
ACV là bột kết tinh màu ưáng hoặc gần trắng, ít tan trong nước, rất khó
tan ữong các alcohol. Tan tự do trong dknethylsulfosid, tan trong dung dịch
acid loãng và kiềm loãng [3], [15], [34].
Các hằng số phân tích: pKal= 2,41 ± 0,27. pKa2= 9,06 ± 0,88 [3].
4.3. Cơ chế tác dụng [6], [31]
ACV là một đồng đẳng của purin nucleosid (acycloguanosin), có tác
dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm vừus herpes. Tác dụng của ACV mạnh nhất
ừên vừus herpes simplex typ 1 (HSV-1), kém hơn ừên HSV-2, varicella zoster
và yếu nhất trên cytomegalovừus. Khi vào ừong cơ thể ACV chuyển thành
ACV monophosphat nhờ enzym thymidũi kmase, sau đó chuyển tiếp thành
ACV diphosphat, ACV tríphosphat bởi một số enzym khác của tế bào. ACV
ừiphosphat tương tác với men AND polymerase của virus làm ức chế tổng
hợp DNA của vữus và sự nhân lên của vừus nhưng không làm ảnh hưởng gì
đến chuyển hóa của tế bào bình ứiường.
4.4. Dược động học [6], [31]
* Sinh khả dụng theo đường uống của ACV thấp, khoảng 20% (15-30%).

Thức ăn không làm ảnh hưởng tới hấp thu của tìiuốc.
* Phân bố: ACV phân bố rộng rãi trong dịch cơ ứiể và các cơ quan khác
như: ứiận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước
mắt, thủy dịch, dịch não tủy.
Liên kết với protein thấp (9- 33%), thời gian đạt nồng độ đỉnh ữong
huyết tương, huyết thanh: uống tìr 1,5 - 2 giờ, tiêm tmh mạch 1 giờ.
* Chuyển hóa và thải trừ: một lượng nhỏ chuyển hóa qua gan còn phần
lớn qua thận dưới dạng không biến đổi. Thời gian bán thải của thuốc ở người
lớn khoảng 3 giờ, ở trẻ em khoảng 2 -3 giờ, ưẻ sơ sừứi 4 giờ.
4.5. Chỉ định [6], [31]
- Điều trị khởi đầu và dự phòng tái nhiễm HSV-1, 2 ở da và niêm mạc,
viêm não do HSV.
- Điều trị nhiễm herpes zoter (bệnh zona) cấp túứi, zona mắt, viêm phổi
do herpes zoter ở người lớn.
- Điều ừỊ khởi đầu và tái phát nhiễm herpes sinh dục.
- Thủy đậu xuất huyết, thủy đậu ở người suy giảm miễn dịch, trẻ sơ sinh.
4.6. Chống chỉ định [6], [31]
Bệnh nhân mẫn cảm với ACV.
4.7. Liều dùng - cách dùng [6], [31
Điều trị bằng ACV phải được bắt đầu càng sớm càng tốt khi có dấu hiệu và
ứiệu chứng của bệnh.
> Thông ứiường dùng liều: 200 mg/lần X 5 lần/ngày.
> Trường hợp bệnh nhân suy giảm miễn dịch dùng liều 400 - 800 mg/lần.
> Trẻ em > 2 tuổi dùng bằng liều người lớn, trẻ em <2 tuổi dùng Vi liều
người lớn.
> s. Lefore [33] dùng ACV dạng hỗn dịch, điều ttị viêm loét nướu do
HSV-1 ở ừẻ em 1 -6 tuổi với liều 15 mg/kg, 5 lần/ngày X 7 ngày. Kêt
quả: rút ngán 60% thời gian lành loét và 71% thời gian sốt, 100%
trường hợp được điều trị khỏi và giảm đáng kể triệu chứng chảy nước
miếng khi ăn hoặc uống.

4.8. Tương tác thuốc
- Dùng đồng thời ACV và zidovudin có tíiể gây ngủ lịm, lơ mơ.
- Probenecid ức chế cạnh tranh đào tìiải ACV qua ống thận nên làm giảm
thải trừ qua nước tiểu và độ thanh thải của AC V.
- Amphotericin B, ketokonazol và mterferon làm tăng hiệu lực chống
virus của AC V. Thận trọng khi dùng ACV cho bệnh nhân đã tìmg có phản ứng
về thần kũủi với interferon.
4.9. Bảo quản [3], [6], [34]
ở 15-25°c, tránh ẳm và ánh sáng.
4.10. Một số dạng bào chế [9], [11]
- Viên nén; Apo- Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovừ, Vacrax
200 mg, viên Acyclovừ Stada, Zovirax 200 mg, 400 mg, 800 mg.
- Lọ bột pha tiêm: Zovừax 200 mg/5ml dưới dạng muối Natìi.
- Hỗn dịch uống: Zovừax 200 mg/5ml.
- Týp Cyclovừ, Heipex, Medovừ, Zovirax mỡ dùng ngoài 5%, Acyclovừ
Stada 5 mg/g.
- Týp Zovừax 4,5 g mỡ tra mắt 3% w/w
- Dịch truyền: Zovirax I. V.
4.11. Một số công trình nghiên cứu liên quan giữa giải phóng và hấp thu
tới tác dụng điều trị của ACV đường uống
ACV ngày nay là thuốc lựa chọn hàng đầu trong điều trị các bệnh do
nhiễm HSV, tuy nhiên do sừứi khả dụng tìiấp, thời gian bán thải ngán (T V2: 2
- 3 giờ) nên làm hạn chế tác dụng điều trị của thuốc. Nhiều công ưình nghiên
cứu về giải phóng và hấp ứiu đã được tiến hành nhằm tăng cường hơn hiệu lực
điều ttị của AC V.
> J. Tu và c s [23] nghiên cứu dược động học của ACV ữong vi nang
ACV tác dụng kéo dài ữên chó cho thấy: mức độ giải phóng ACV tìr vi
nang tác dụng kéo dài bị ảnh hưởng bởi túủi chất màng bao, từứi chất
của nang và kích thước của tiểu phân ACV. nghiên cứu cho thấy vi
nang ACV với kích thước tiểu phân 17,2 ± 5,5 |im có mức độ ACV giải

phóng sau 4 giờ cao hơn trên 10% so với nang ACV có kích thước tiểu
phân 176,3 ± 104,6 mcm.
Cũng ứong nghiên cứu này tác giả kết luận: thời gian bán thải
của ACV trong nang điều khiển giải phóng tăng lên 5,14 giờ trong khi
đó thời gian bán thải của ACV ữong một dạng viên nén bán trên ứiỊ
trường là 3,96 giờ. điều này cho phép rút ngắn số lần dùng thuốc trong
ngày.
> E. G de Jalon và cs [18] nghiên cứu tăng khả năng kháng HSV ở tế bào
trên vi cầu ACV, sử dụng tá dược polyỢD-L- Lactid- Co-glycolid acid ).
Nghiên cứu cho thấy nồng độ ức chế 50% vừus (IC50) của ACV trong vi
cầu và ACV dạng hòa tan lần lượt là: 1,06 ± 0,01 jiM và 1,28 ± 0,04
^M. Sau 48 giờ ACV dưới dạng mang bởi tiểu phân thể hiện hiệu lực
điều trị cao hơn so với ACV dạng hòa tan, và sau 96 giờ hiệu lực điều
ứị của ACV trong vi cầu lớn hơn dạng ACV dạng hòa tan rõ rệt. Điều
này được tác giả giải ứiích: frong vi cầu, ACV được giải phóng tò từ do
vậy phát huy tác dụng triệt để và kéo dài hơn.
> L. s. Helledi và c s [25] nghiên cứu mức độ giải phóng của ACV ra
khỏi gel. Các tác giả sử dụng phương pháp Higuchi xác định hệ số
khuếch tán của dược chất trong gel. Kết quả cho thấy: hệ số khuếch tán
giảm khi tỷ lệ PG trong thành phần gel tăng, điều này được giải tìiích
do PG làm tăng độ nhớt của gel do đó làm chậm lại quá ừình khuếch
tán.
> M. D. Chavanpatil và c s [26] nghiên cứu ảnh hưởng của pH và một số
chất làm tăng hấp thu ACV qua mũi. Kết quả cho thấy sự hấp thu ACV
qua mũi phụ tìiuộc vào pH, đạt cao nhất ở pH 7,4 và giảm ở pH cao
hofîi hoặc thấp hơn.
Tại hệ đệm pH 7,4 chỉ có 10% thuốc được hấp thu qua khoang
mũi. Để làm tăng hấp thu qua khoang mũi của ACV các tác giả sử dụng
thêm một số chất làm tăng hấp thu: hydroxypropyl p- cyclodexừũi
(HPBCD), nafri caprat, natri deoxycholat, naừi tauroglycocholat và

EDTA. Kết quả cho thấy: mức độ hấp thu của ACV qua mũi khi cho
tíiêm natri caprat (1,3%), natri tauroglycocholat (2%), natri
deoxycholat, EDTA và HPBCD tương ứng là: 17,6; 14,5; 37,65; 12,04
và 38%. Có ứiể sắp xếp theo tíiứ tự: HPBCD > Naừi deoxycholat >
Naưi caprat > Natri tauroglycocholat > EDTA.
> Nguyễn Thị Minh Châu [9] nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố
tới khả năng giải phóng của ACV ra khỏi tá dược thuốc mỡ. Kết luận
cho tìiấy: mức độ giải phóng ACV ra khỏi tá dược tìiuốc mỡ phụ ứiuộc
vào tỷ lệ và bản chất dimg môi, emugel có tíiêm 25% dùnethylacetamit
(DMA) có mức độ ACV giải phóng cao nhất. Mức độ hấp thu của ACV
qua da tăng lên khi trong công thức emugel chứa menthol hoặc acid
oleic. Mức độ hấp thu của ACV qua da lớn nhất khi nồng độ menthol
và acid oleic ừong công tìiức emugel lần lượt là 0,3% và 5%.
> Y. Mrestani và c s [36] nghiên cứu ảnh hưởng của chất làm tăng hấp
thu lên túứi chất dược động học của ceộ)ừom trên ứiỏ. Kết luận cho
thấy: khi sử dụng chất làm tăng hấp thu tìiích hợp, sũứi khả dụng của
ceộ)ừom tăng rõ rệt. Chất làm tăng hấp tíiu là
hexadecyldimetíiylbenzylammoni cloric (BAA) tăng sinh khả dụng của
ceípừom lên 21 lần, acid hexylsalicylic (HSA) tăng sũứi khả dụng của
ceộ)ừom lên 15 lần. Giống như ACV, ceộíừom là chất có sinh khả
dụng ứiấp nên việc sử dụng các chất làm tăng hấp thu trên rất có ý
nghĩa trong điều ỪỊ.
PHẦN 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Nguyên liệu, phưoìig tiện nghiên cứu
1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất dùng cho nghiên cứu
SST Tên các thành phần
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn

1
Acid cMc
Trung Quốc
ƯSP 28
2
Acyclovừ
Trung Quốc
USP 28
3 Alginat
Trung Quốc
USP 28
4
Aspartam
Trung Quốc
ƯSP28
5 CMC Smgapor
USP 28
6
Gôm Arabic
Trung Quốc BP 2000
7
Gôm Xanthan
Trung Quốc
ƯSP 28
9 HEC
Hãng Roquette - Pháp ƯSP28
11
HPMC
Hãng Roquette - Pháp BP2000
12

Na CMC
Hãng Roquette - Pháp
BP 2000
14
Nipagin
Trung Quốc USP 28
15
Nipasol Trung Quốc
USP 28
16 Nước cất Việt Nam
DĐVN-III
17 PVPK30
Pháp USP 28
18
Sừo bô phê Chỉ khái lộ
Số lô: 16. HD: 03/2006
CT Dược phẩm Huế
TCCS
19
Hỗn dịch Caloshell
Số lô: 02A05006.
HD: 31/01/2008
CT Emcure, Ấn Độ TCCS
20
Hỗn dịch Septrin
Số lô: 5F004. HD:06/2008
CT Glaxo Smithkline TCCS
1.2. Thiết bị và phương tiện nghiên cứu
- Cân kỹ thuật, cân phân tích BP -121s SARTORIUS.
- Cối, chày sứ, rây 125.

- Nồi cách tìiủy Buchi.
- Máy đo độ nhớt Brookfield DV - E.
- Máy đo pH Eutech 510.
- Dụng cụ nghiên cứu khảo sát khả năng giải phóng dược chất ra khỏi hỗn
dịch được mô tả ở hình 3.
- Màng khuếch tán: màng lọc cellulose acetate với kích thước lỗ xốp 0,45 um.
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan.
Hình 2.1. Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất
2. Phương pháp nghiên cứu
2.1. Phương pháp bào chế hỗn dịch acyclovir
* Hỗn dịch ACV 2% được chế tạo theo các giai đoạn cơ bản được trình
bày ữong hình 1:
ACV nguyên liệu
Nghiền, rây
Dung dịch
____
►
keo ứiân nước
Chất làm ngọt

►Chất dẫn
Chất bảo quản
Hỗn dịch đặc
Hỗn dịch
Kiểm nghiệm bán thành phẩm
Đóng lọ, bảo quản
Hình 2.2. Sơ đồ các giai đoạn bào chế hỗn dịch ACV
* Mô tả các giai đoạn bào chế hỗn dịch.
- Cân ACV, nghiền, rây qua rây 125 vào cối sứ.
- Cân chất ổn định rồi phân tán đều vào khoảng 20 ml nước (nước nóng

nếu cần). Để một ứiời gian cho trương nở hoàn toàn thu được dịch thể nhớt.
- Rót dịch thể nhớt ở trên vào cối chứa dược chất đã nghiền. Dùng chày
phân tán đều dược chất tạo ứiành hỗn dịch đặc.
- Cân acid citric và chất làm ngọt rồi hòa tan vào lượng nước còn lại.
- Cân nipagin, nipasol, hòa tan bàng 1 ml ethanol 90° rồi phối hợp vào
dung dịch trên. Dung dịch thu được dùng để kéo hỗn dịch đặc vào chai.
- Bổ sung vừa đủ 100 ml bằng nước cất, lắc đều.
- Bảo quản 25°c.
2.2. Phương pháp xây dựng công thức hỗn dịch acyclovir
Dựa tìieo tài liệu tìiam khảo chúng tôi dự kiến tìiàiứi phần hỗn dịch ACV
2% có như sau;
ACV 2,0g
Chất gây phân tán (a)g
Sorbitol 28,0g
Acid citric 0,5g
Nipagin vđ
Nipasol vđ
Dung dịch NaOH 0,1 N vđ
Nước tũủi khiết vđ 100,0ml
Chất gây phân tán được sử dụng là Na CMC, CMC, HEC, HPMC, PVP,
gôm arabic, gôm xanthan, natri alginat với nồng độ được thay đổi.
Hỗn dịch sau khi bào chế được đánh giá các chỉ tiêu chất lượng.
2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hỗn dịch
2.3.1. Độ nhớt
Lắc kỹ hỗn dịch, đổ vào cốc có chân dung tích 100 ml, điều chỉnh nhiệt
độ về 25®c, đo độ nhớt bằng máy Brookfield DV - E. Sử dụng kừn số 1, tốc
độ quay 60 vòng/phút cho hỗn dịch có độ nhớt dưới
100 cp, sử dụng kim số 2,
tốc độ quay 60 vòng/phút cho hỗn dịch có dộ nhớt trong khoảng 100 - 500 cp.
2.3.2. Xác định kích thước tiểu phân

Xác định kích tìiước tiểu phân ACV trong hỗn dịch bàng cách làm tiêu
bản rồi soi ữên kính hiển vi độ phóng đại 400 lần. Kích thước được tiểu phân
được đo bằng một trắc vi vật kúứi có độ dài Imm chia tìiành 100 vạch, mỗi
vạch ứng với 10 ụm.
2.3.3. Xác định tốc độ lắng trầm
Lắc chai để phân tán đều dược chất. Rót chế phẩm vào ống đong có chia
vạch, để yên. Sau một thời gian hỗn dịch sẽ sa láng và chia thành 2 phần như
hinh vẽ.
Vo
Hình 2.3. Sơ đồ dụng cụ đo tổc độ lắng trầm
Sau tìtng khoảng thời gian xác định (2 ngày, 5 ngày, 7 ngày) đọc thể tích
lớp sa lắng. Tốc độ láng trầm được xác định sau tìmg khoảng tíiời gian theo
công tìiức:
V
x = —.m

K
Trong đó:
V: Thể tích phần láng.
Vo: Thể tích chế phẩm.
X: Tốc dộ láng tì-ầm của hỗn dịch.
Khi giá trị VA/Ò không đổi quá ttìiủi sa lắng coi như dừng lại. Đường
cong biểu diễn giá trị VA/Ò ứieo trục tìiời gian ứiể hiện tốc độ láng ứầm của
hỗn dịch.
2.3.4. Định lượng acyclovir trong hỗn dịch bằng phương pháp HPLC
- Pha động: dung dịch acid acetic 0,02 M.
- Tốc độ dòng: 2,5 ml/phút, ữiể tích tiêm mẫu 20 ụl.
- Detcter u v = 254 nm.
- Mâu thử: Lấy 10,0 ml hỗn dịch cho vào bình định mức 100 ml, thêm
dung dịch NaOH 0,1 N đến vạch, siêu âm 15 phút, lọc qua màng lọc 0,45 ịxm.

Lấy 1,0 ml dung dịch này pha loãng với 25,0 ml dung dịch NaOH 0,1 N.
- Mẩu chuẩn: Cân 0,20 g ACV nguyên liệu, hòa tan trong bình định mức
dung tích 100 ml vói dung dịch NaOH 0,1 N, siêu âm 15 phút, lọc qua màng
lọc 0,45 Ịim. Lấy 1,0 ml dung dịch này pha loãng tiếp tíiàiủi 10,0 ml bằng
dung dịch NaOH 0,1 N.
- Mau trắng: được chuẩn bị giống như mẫu thử nhưng thay mẫu thử
bằng dung dịch chất ổn định cùng nồng độ như ừong hỗn dịch AC V.
Hàm lượng dược chất trong hỗn dịch được tính tíieo công thức:
x = ^ 1 0 0
Sc
Trong đó:
St: là diện tích píc ACV của mẫu tìiử.
Sc: là diện tích píc ACV của mẫu chuẩn.
X: là hàm lượng % của ACV so với qui địiứi.
2.3.5. Độ đồng đều hàm lượng dược chất
Lắc kỹ hỗn dịch, lấy mẫu gồm 1,0 ml chế phẩm, xác định lượng hàm
lượng dược chất bằng phương pháp HPLC, đánh giá độ đồng đều hàm lượng
theo phương pháp thống kê: mỗi công thức làm 3 mẫu, đặt “giả ữiiết Ho: sự
khác nhau về hàm lượng ACV trong mẫu 3 không có ý nghĩa”. Kiểm chứng
giả thiết Ho.
2.4. Phưonng pháp lựa chọn chất ổn định hỗn dịch
Chế tạo hỗn dịch ACV với các chất ổn địĩứi: CMC, Na CMC, HPMC,
HEC, PVP, natri algừiat, gôm arabic, gôm xanthan vói nồng độ thay đổi. So