KỸ THUẬT sản XUẤT THUỐC BẰNG PHƯƠNG PHÁP TỔNG hợp hóa dược và CHIẾT XUẤT dược LIỆU

Bộ y tế






Kỹ thuật
sản xuất dợc phẩm


Tập I
Kỹ thuật sản xuất thuốc bằng phơng pháp
tổng hợp hóa dợc v chiết xuất dợc liệu

Sách đào tạo dợc sỹ đại học
M số: Đ.20.Z.09
Chủ biên: PGS.TS. Từ Minh Koóng







Nh xuất bản y học
H nội - 2007

2

Chỉ đạo biên soạn
Vụ Khoa học & Đo tạo, Bộ Y tế

Chủ biên:
PGS.TS. Từ Minh Koóng

Những ngời biên soạn:

ThS. Nguyễn Văn Hân
KS. Nguyễn Việt Hơng
TS. Nguyễn Đình Luyện
PGS.TS. Đỗ Hữu Nghị

Hiệu đính:
KS. Nguyễn Việt Hơng

Tham gia tổ chức bản thảo:
TS. Nguyễn Mạnh Pha
ThS. Phí Văn Thâm




â Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học & Đo tạo)




3

Lời giới thiệu

Thực hiện một số điều của Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục v Đo tạo v Bộ
Y tế đã ban hnh chơng trình khung đo tạo đối tợng l Dợc sỹ đại học Cao
đẳng điều dỡng. Bộ Y tế tổ chức biên soạn ti liệu dạy học các môn cơ sở,
chuyên môn v cơ bản chuyên ngnh theo chơng trình trên nhằm từng bớc
xây dựng bộ sách chuẩn về chuyên môn để đảm bảo chất lợng đo tạo nhân
lực y tế.
Sách Kỹ thuật sản xuất dợc phẩm đợc biên soạn dựa trên chơng
trình giáo dục cao đẳng điều dỡng của Trờng Đại học Điều dỡng Nam Định
trên cơ sở chơng trình khung đã đợc phê duyệt. Sách đợc ThS. Trơng
Tuấn Anh, một nh giáo giầu kinh nghiệm v tâm huyết với công tác đo tạo
biên soạn theo phơng châm: Kiến thức cơ bản, hệ thống; nội dung chính xác,
khoa học, cập nhật các tiến bộ khoa học, kỹ thuật hiện đại v thực tiễn Việt
Nam.
Sách Kỹ thuật sản xuất dợc phẩm đã đợc Hội đồng chuyên môn
thẩm định sách v ti liệu dạy học chuyên ngnh Cử nhân điều dỡng v
Cao đẳng điều dỡng của Bộ Y tế thẩm định vo năm 2006. Bộ Y tế quyết
định ban hnh l ti liệ
u dạy học đạt chuẩn chuyên môn của ngnh y tế
trong giai đoạn 2006-2010. Trong quá trình sử dụng, sách phải đợc chỉnh lý,
bổ sung v cập nhật.
Bộ Y tế xin chân thnh cảm ơn ThS. Trơng Tuấn Anh, công tác tại Bộ
môn Điều dỡng thần kinh tâm thần Trờng Đại học Điều dỡng Nam Định
đã ginh nhiều công sức hon thnh cuốn sách ny, cảm ơn TS. Đinh Đăng
Hoè, PGS.TS. Ngô Đăng Thục đã đọc, phản biện để cuốn sách đợc hon
chỉnh, kịp thời phục vụ cho công tác đo tạo nhân lực y tế.
Vì lần đầu xuất bản, chúng tôi mong nhận đợc ý kiến đóng góp của
đồng nghiệp, các bạn sinh viên v các độc giả để lần xuất bản sau đợc hon
thiện hơn.

Vụ Khoa học v Đo tạo
Bộ Y tế

4

5

Lời nói đầu

Cuốn giáo trình "Kỹ thuật sản xuất dợc phẩm" đợc biên soạn để
giảng cho sinh viên Dợc hệ đại học vo học kỳ 8 đã đợc xuất bản lần thứ
nhất năm 2001, gồm 2 tập. Theo chơng trình cũ, thời lợng giảng dạy môn
học ny l quá ít so với những kiến thức chung của Dợc sỹ đại học. Đặc biệt
trong tình hình hiện nay, sau khi có nghị quyết của Bộ Chính trị (NQ-46/BCT-
2005) về phát triển nền Công nghiệp Dợc của đất nớc trong tình hình mới,
phải u tiên phát triển công nghiệp sản xuất nguyên liệu lm thuốc, trong đó
chú trọng Công nghiệp Hóa dợc v Công nghệ Sinh học. Ban chơng trình
nh trờng quyết định tăng thêm một đơn vị học trình cho học phần "Sản xuất
thuốc bằng Công nghệ sinh học".
Bộ môn đã biên soạn lại để xuất bản cuốn giáo trình mới gồm 3 tập. Cả
ba tập đều có tên chung của giáo trình: Kỹ thuật sản xuất dợc phẩm.

Giáo trình đợc biên soạn theo hai nội dung:
1. Kỹ thuật sản xuất các nguyên liệu lm thuốc.
2. Kỹ thuật sản xuất các dạng thuốc thnh phẩm.
Trong đó:
Nội dung thứ nhất gồm 2 tập l:
* Tập 1. Kỹ thuật sản xuất thuốc bằng phơng pháp tổng hợp hóa dợc
v chiết xuất dợc liệu.

* Tập 2. Kỹ thuật sản xuất thuốc bằng phơng pháp sinh tổng hợp.
Nội dung thứ hai gồm 1 tập l:
* Tập 3. Kỹ thuật sản xuất các dạng thuốc.
So với lần xuất bản trớc, các tác giả biên soạn đã cố gắng chắt lọc những
kiến thức chủ yếu nhất để cung cấp cho ngời học hiểu đợc ngnh khoa học
vừa hấp dẫn vừa quan trọng ny. Tuy nhiên, với nội dung phong phú, đa dạng
v thời lợng hạn chế nên không thể đi sâu hơn đợc. Vì vậy cuốn giáo trình
không tránh khỏi những thiếu sót. Các tác giả mong nhận đợc sự góp ý của
đọc giả để chỉnh sửa cho lần xuất bản sau đợc hon chỉnh hơn. Xin chân
thnh cảm ơn.

Bộ môn Công nghiệp Dợc
Trờng Đại học Dợc H Nội

6

7
Mục lục

Lời giới thiệu 3
Lời nói đầu 5
Phần I. Kỹ thuật tổng hợp hóa dợc 11
Chơng 1. Một
số kiến thức chung về công nghiệp hoá dợc 11
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 11
2. Đặc điểm của công nghiệp hoá dợc 12
3. Phơng pháp nghiên cứu sản xuất thuốc mới 14
4. Nguồn nguyên liệu của công nghiệp hoá dợc 17
Chơng 2. Nitro hoá 24
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 24

2. Cơ chế phản ứng nitro hoá 24
3. Tác nhân nitro hoá 26
4. Các yếu tố ảnh hởng đến phản ứng 27
5. Cách tiến hnh phản ứng 28
6. Nitrozo hóa 29
7. Thiết bị phản ứng v an ton lao động 29
8. Một số ví dụ 29
Chơng 3. Sulfo hóa 32
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 32
2. Cơ chế phản ứng 33
3. Tác nhân sulfo hóa 34
4. Điều kiện của quá trình sulfo hóa 37
5. Khả năng ứng dụng của phản ứng 38
6. Cách tiến hnh phản ứng 39
7. Tách các acid sulfonic từ hỗn hợp phản ứng 40
8. Một số ví dụ 40
Chơng 4. Halogen hóa 42
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 42
2. Cơ chế phản ứng 43

8
3. Tác nhân halogen hóa 45

4. Một số ví dụ 47
Chơng 5. Alkyl hóa 49
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 49
2. Các tác nhân alkyl hóa 50
3. Các loại alkyl hóa 51
4. Các yếu tố ảnh hởng đến quá trình alkyl hóa 53
5. Cách tiến hnh phản ứng 54

6. Một số ví dụ 54
Chơng 6. Acyl hóa 56
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 56
2. Tác nhân acyl hoá 58
3. Cơ chế phản ứng 59
4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá trình acyl hoá 60
5. Một số ví dụ 61
Chơng 7. Ester hoá 63
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 63
2. Cơ chế phản ứng 65
3. Các yếu tố ảnh hởng đến quá trình ester hoá 66
4. Các phơng pháp chuyển dịch cân bằng cho phản ứng ester hoá 69
5. Một số ví dụ 70
Chơng 8. Phản ứng thuỷ phân 72
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 72
2. Cơ chế của phản ứng thuỷ phân 72
3. Các tác nhân thuỷ phân 73
4. Các phản ứng thuỷ phân v cơ chế phản ứng 74
5. Thiết bị của phản ứng thuỷ phân 80
6. Kỹ thuật an ton lao động 81
7. Một số ví dụ 81
Chơng 9. Oxy hoá 83
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 83

9
2. Cơ chế phản ứng oxy hoá 84

3. Các tác nhân oxy hoá 86
4. Các phản ứng oxy hoá 89
5. Thiết bị của phản ứng oxy hoá 92

6. Kỹ thuật an ton trong quá trình oxy hóa 92
7. Một số ví dụ 92
Chơng 10. Khử hoá 95
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 95
2. Tác nhân khử hoá 96
3. ứng dụng của phản ứng khử hoá 104
4. Hydro phân 109
5. Một số ví dụ 109
Chơng 11. Diazo hoá 112
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 112
2. Đặc điểm của muối diazoni 113
3. Cơ chế của phản ứng diazo hoá 113
4. Các yếu tố ảnh hởng đến quá trình diazo hoá 115
5. Nguyên tắc tiến hnh diazo hoá 116
6. Các phản ứng của muối diazoni 117
7. Thiết bị v an ton lao động 119
8. Ví dụ 120
Chơng 12. Phản ứng ngng tụ 121
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 121
2. Các loại phản ứng ngng tụ 122
Chơng 13. Phản ứng chuyển vị 128
1. Đại cơng TS. Nguyễn Đình Luyện 128
2. Cơ chế phản ứng chuyển vị anion -1,2 129
3. Các loại phản ứng chuyển vị 129
Phần II. Kỹ thuật chiết xuất dợc liệu 145
Chơng 14. Một số kiến thức cơ bản
về chiết xuất dợc liệu 145
1. Nguyên liệu chiết xuất KS. Nguyễn Việt Hơng 146
2. Một số quá trình xảy ra trong chiết xuất dợc liệu 148

10
3. Những yếu tố ảnh hởng đến
quá trình
chiết xuất dợc liệu 151
4. Các phơng pháp chiết xuất 157
5. Thiết bị chiết xuất 161
Chơng 15. Một số quá trình thờng gặp ở giai đoạn tinh chế 177
1. Lắng KS. Nguyễn Việt Hơng 177
2. Lọc 181
3. Kết tinh 187
4. Hấp phụ 192
Chơng 16. Kỹ thuật sản xuất một số nguyên liệu dới dạng cao thuốc 199
1. Khái niệm cao thuốc ThS. Nguyễn Văn Hân 199
2. Phân loại cao thuốc 200
3. Kĩ thuật điều chế 200
4. Các chỉ tiêu chất lợng cao thuốc 206
5. Bảo quản, ghi nhãn 206
6. Một số ví dụ cao thuốc 207
Chơng 17. Chiết xuất alcaloid 208
1. Đại cơng về alcaloid PGS. TS. Đỗ Hữu Nghị 208
2. Tính chất chung của alcaloid 209
3. Các phơng pháp chung chiết alcaloid 210
4. Các phơng pháp tách alcaloid dới dạng tinh khiết 213
5. Chiết xuất một số alcaloid 215
Chơng 18. Chiết xuất các hoạt chất có nguồn gốc tự nhiên khác 242
PGS. TS. Đỗ Hữu Nghị
1. Chiết xuất artemisinin v acid
artemisinic từ cây thanh hao hoa vng 242

2. Chiết xuất rutin từ hoa hoè 249

Ti liệu tham khảo 251






11
Phần I. Kỹ thuật tổng hợp hoá dợc
Chơng 1
Một số Kiến thức chung
về công nghiệp hoá dợc
Mục tiêu
Sau khi học xong chơng ny, sinh viên phải trình by đợc:
1. Bốn đặc điểm của công nghiệp Hoá dợc.
2. Nội dung của phơng pháp nghiên cứu sản xuất thuốc mới trong kỹ
thuật tổng hợp Hoá dợc.
3. Các nguồn nguyên liệu vô cơ v hữu cơ của công nghiệp Hoá dợc.
1. Đại cơng
Kỹ thuật tổng hợp Hoá dợc hình thnh v phát triển dựa trên cơ sở của
Kỹ thuật tổng hợp Hữu cơ. Ngy nay nó đã trở thnh một ngnh khoa học
riêng biệt với một tiềm năng vô cùng to lớn. Một mặt do nhu cầu điều trị ngy
cng tăng, mặt khác do lợi ích về kinh tế rất lớn đã thúc đẩy các hãng Dợc
phẩm lớn trên thế giới đầu t mạnh mẽ vo lĩnh vực ny.
Hiện nay, do sự cạnh tranh khốc liệt trên thị trờng, nên độc quyền
trong sản xuất một sản phẩm thuốc cng trở nên rất quan trọng đối với sự tồn
tại của một hãng Dợc phẩm. Chính vì vậy, việc sản xuất ra nguyên liệu lm
thuốc với giá rẻ v nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới l hai nhiệm vụ chính của
ngnh Công nghiệp Hoá dợc hiện nay.
Các chất hữu cơ dùng lm thuốc thờng có phân tử lợng không lớn

(không quá 500 đơn vị C) v có cấu trúc khá phức tạp, nhiều chất dễ bị phân
huỷ bởi ánh sáng, nhiệt độ v độ ẩm. Chúng đợc điều chế bằng nhiều phản
ứng hoá học khác nhau. Chính vì vậy, các nh nghiên cứu, các dợc sỹ v kỹ
s lm việc trong lĩnh vực ny phải có sự am hiểu sâu sắc về các quá trình hoá
học cơ bản (nitro hoá, sulfo hoá, halogen hoá, oxy hoá, khử hoá ) hoặc những
quá trình hoá học đặc biệt khác. Phải có sự hiểu biết cơ bản về các nhóm thuốc
v phơng pháp tổng hợp chúng. Ngoi ra cần phải có kiến thức về thiết bị,

12
vật liệu chế tạo thiết bị dùng trong công nghiệp Hoá dợc v vấn đề ăn mòn
thiết bị để tránh đa tạp chất vo thuốc.
Kỹ thuật tổng hợp Hoá dợc l môn học nhằm đáp ứng những yêu cầu
trên, nội dung gồm hai phần chính:
A. Các quá trình hoá học cơ bản của kỹ thuật tổng hợp Hoá dợc.
B. Kỹ thuật tổng hợp Hoá dợc.
Phần các quá trình hoá học cơ bản giới thiệu các phản ứng đợc sử dụng
nhiều trong tổng hợp Hữu cơ, Hoá dợc. Các phản ứng ny đã đợc kỹ thuật
hoá với việc sử dụng các tác nhân v điều kiện phản ứng tối u để thu đợc
các sản phẩm mong muốn đạt tiêu chuẩn. Phần Kỹ thuật tổng hợp Hoá dợc
giới thiệu các phơng pháp tổng hợp các nhóm thuốc cụ thể nh: Thuốc hạ
nhiệt giảm đau, Thuốc sốt rét, Thuốc chữa lị, Thuốc trị giun sán
Vì số giờ giảng trong đại học có hạn, nên phần B đợc trình by trong
giáo trình Cao học của chuyên ngnh Công nghệ Dợc phẩm v Bo chế.
2. Đặc điểm của Công nghiệp Hoá Dợc
Tuy l một trong những ngnh của công nghiệp hóa học, nhng mục đích
của công nghiệp Hóa dợc l sản xuất ra các hoạt chất nhằm điều trị bệnh cho
ngời. Cho nên nó có những đặc điểm riêng, rất cần chú ý trong quá trình tổ
chức v phát triển sản xuất.
Đặc điểm quan trọng nhất l chất lợng thnh phẩm phải đạt tiêu
chuẩn Dợc điển quốc gia

Mục đích sử dụng thuốc l để điều trị bệnh, thuốc không chỉ đợc đa
vo cơ thể bằng đờng uống m còn bằng đờng tiêm, đặt hoặc phân phối trực
tiếp qua da Có nghĩa l có nhiều con đờng đa thuốc trực tiếp vo máu của
một cơ thể bệnh. Do đó hoạt chất dùng lm thuốc phải tinh khiết, không đợc
chứa tạp chất hay bất kỳ một tác nhân no bất lợi cho sức khoẻ.
Từ yêu cầu trên, trớc khi xuất xởng, thnh phẩm phải đợc kiểm
nghiệm rất chặt chẽ về mặt hóa học v sinh học theo các tiêu chuẩn của Dợc
điển. Việc qui định hm lợng tạp chất có trong thuốc hết sức chặt chẽ nhằm
tránh các tác dụng độc hại do tích luỹ khi sử dụng di ngy, để loại những tạp
chất khác không thể phát hiện đợc trong sản xuất, để tránh những tơng kỵ
không giải thích đợc khi bo chế hoặc để kéo di tuổi thọ của thuốc
Đặc điểm ny đòi hỏi nh máy Hóa dợc phải đạt các yêu cầu sau:
Phải đảm bảo các tiêu chuẩn về vệ sinh công nghiệp. Ngời lao động
phải có hiểu biết về nguyên tắc vệ sinh v vô trùng trong sản xuất.
Thiết bị sản xuất phải chống ăn mòn tốt để không đa thêm tạp chất
vo thuốc.


13
Nguyên liệu dùng cho sản xuất phải có chất lợng cao, rõ nguồn gốc
để loại những tạp chất không phát hiện đợc trong sản xuất. Cũng vì
lý do ny m hiện nay khuynh hớng: "Công nghiệp Hóa Dợc tự sản
xuất lấy sản phẩm trung gian" ngy cng phát triển.
Do sự phức tạp của phân tử thuốc v yêu cầu độ tinh khiết cao của
sản phẩm, nên các quy trình sản xuất Hoá dợc thờng gồm nhiều
giai đoạn biến đổi hoá học v lý học. Để nâng cao hiệu suất v tránh
thất thoát, cần phải sử dụng những quy trình liên tục v tự động hoá.
Thnh phẩm của công nghiệp Hoá dợc nhiều loại l thuốc độc, các
thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lợng thì không thể xuất xởng m
phải huỷ hoặc xử lí để thu hồi nguyên liệu. Vì vậy, việc đóng gói

thnh phẩm v lu kho phải đợc thực hiện nghiêm túc theo đúng
thủ tục v yêu cầu kỹ thuật. Vật liệu đóng gói v quy cách nhãn bao
bì đều phải tuân theo quy định.
Tóm lại, một nh máy Hoá dợc cần đạt tiêu chuẩn GMP cho một nh
máy sản xuất nguyên liệu lm thuốc.
Về mặt khối lợng v giá trị
Khối lợng của sản xuất Hoá dợc so với các ngnh công nghiệp khác
thờng không lớn v với mỗi loại thuốc cũng khác xa nhau.
Có loại chỉ cần vi kg l đủ đáp ứng cho nhu cầu điều trị trong cả nớc,
nhng có loại phải cần tới hng trăm, hng ngn tấn. Trong đó giá thnh của
chúng rất chênh lệch nhau v giá trị kinh tế cũng rất khác nhau. Vì vậy, trớc
khi đa một mặt hng vo sản xuất phải nghiên cứu rất kỹ cả kỹ thuật lẫn
hiệu quả kinh tế để đảm bảo sản xuất ổn định v có hiệu quả cao.
Mặt khác, muốn cho thnh phẩm không quá đắt, công nghiệp Hoá dợc
phải triệt để khai thác d phẩm của nhiều ngnh khác. Cần phải hợp tác rộng
rãi với nhiều ngnh nh công nghiệp hoá học, phẩm nhuộm, chất dẻo, thuốc
nổ, luyện kim, khai thác quặng, lâm nghiệp, chăn nuôi, giấy, thực phẩm,
nhằm sử dụng liên hon các nguyên liệu.
Không những thnh phẩm nhiều loại l thuốc độc m nhiều nguyên
phụ liệu dùng trong sản xuất Hoá dợc l những chất độc, nhiều quá
trình phản ứng v tinh chế sử dụng các loại dung môi dễ cháy nổ.
Nhiều dung môi tạo hỗn hợp nổ với không khí. Để tránh cháy nổ, không
đợc dùng không khí nén để chuyển vận các dung môi dễ cháy nổ, m phải
dùng khí trơ hoặc bơm để vận chuyển.
Việc tiếp xúc với hoá chất v dung môi có ảnh hởng không tốt đến sức
khoẻ con ngời, gây nên nhiều bệnh nghề nghiệp mạn tính. Vì vậy phải
nghiêm túc tuân theo những qui định về an ton lao động. Phải có hiểu biết
sâu về chuyên môn, có tính kỷ luật v tinh thần trách nhiệm cao trong sản
xuất.

14
Rất nhiều qui trình sản xuất thuốc l những tổng hợp tinh vi, sử
dụng nguyên liệu đắt v hiếm, thiết bị tự động phức tạp.
Vì vậy đội ngũ cán bộ v công nhân của công nghiệp Hóa dợc phải có
trình độ cao, thnh thạo v chuyên nghiệp hóa. Đặc biệt những ngời phụ
trách từng dây chuyền sản xuất phải đợc đo tạo tốt, đảm bảo hiệu quả của
sản xuất v chất lợng thnh phẩm. Việc tổ chức, v quản lý sản xuất phải
thờng xuyên nâng cao, cải tiến v hợp lý hoá.
3. Phơng pháp nghiên cứu sản xuất thuốc mới
Sự đòi hỏi thờng xuyên của điều trị bệnh có tác dụng thúc đẩy mạnh mẽ
việc nghiên cứu sản xuất các thuốc mới. Đối với mỗi quốc gia, đây l vấn đề vô
cùng quan trọng trong chiến lợc bảo vệ sức khoẻ con ngời. Hiện nay, việc
nghiên cứu đa một thuốc mới vo sản xuất thờng có hai xu hớng:
3.1. Nghiên cứu tìm kiếm hợp chất mới dùng lm thuốc
Trên cơ sở những phát minh của các nh khoa học thuộc nhiều lĩnh vực
khác nhau nh sinh học, dợc lý về những hợp chất tự nhiên có tác dụng
sinh học, các nh hoá học xác định cấu trúc phân tử v tổng hợp ra hợp chất
ny cùng những dẫn xuất mới của nó. Kết quả sẽ có một loạt các hợp chất mới
cho các nh sinh học, dợc lý tiến hnh thử tác dụng sinh học, dợc lý nhằm
chọn ra những hợp chất đáp ứng yêu cầu điều trị. Con đờng ny rất khó, vì
trong hng trăm thậm chí hng ngn
hợp chất điều chế đợc có
thể chỉ một
hoặc vi chất đợc lựa chọn để điều trị.
3.2. Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất mớí
Nhiệm vụ chủ yếu ở đây l tìm phơng pháp tổng hợp mới, trên cơ sở đó
xây dựng một quy trình mới tiện lợi hơn, kinh tế hơn để sản xuất các hợp chất
đã đợc sử dụng trong điều trị. Xu hớng nghiên cứu ny thờng đợc thực
hiện ở những trờng hợp sau:
Các phơng pháp tổng hợp hoặc quy trình sản xuất cũ lạc hậu,

không kinh tế, không có khả năng sản xuất ở quy mô công nghiệp.
Đến nay nhờ sự phát triển của công nghệ tổng hợp hữu cơ, đã có khả
năng thay đổi bằng một phơng pháp tổng hợp mới hiện đại hơn,
kinh tế hơn.
Các hợp chất chiết xuất từ tự nhiên có hoạt tính sinh học cao, hiện
đang đợc dùng lm thuốc, nhng do nguồn nguyên liệu tự nhiên cạn
kiệt, không đáp ứng đủ nhu cầu điều trị cho nên cần phải nghiên cứu
phơng pháp tổng hợp, bán tổng hợp.
Do nguyên nhân không mua đợc bản quyền sáng chế, do đó phải
nghiên cứu tìm một phơng pháp khác để sản xuất dợc chất đã biết
(Hiện nay, đối với các nớc đang phát triển có thể mua lại những

15
bằng phát minh đã hết bản quyền để tiết kiệm chi phí nghiên cứu v
rút ngắn thời gian đa một thuốc đang đợc sử dụng vo sản xuất).
Việc đa một thuốc mới vo sản xuất bất kỳ theo xu hớng no cũng
gồm những bớc sau:
+ Nghiên cứu tổng hợp ở qui mô phòng thí nghiệm: R (Research).
+ Nghiên cứu triển khai ở quy mô pilot: D (Development).
+ Nghiên cứu sản xuất ở quy mô công nghiệp: P (Production).
3.3. Nghiên cứu tổng hợp ở qui mô phòng thí nghiệm
Đầu tiên cần tra cứu, thu thập ti liệu cng đầy đủ cng tốt về hợp
chất cần nghiên cứu tổng hợp nh: phơng pháp tổng hợp, phơng
pháp xác định cấu trúc, các hằng số hoá lý, phơng pháp kiểm
nghiệm, tác dụng sinh học
Trên cơ sở ti liệu tra cứu đợc, phân tích chọn lọc những nội dung
phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm, điều kiện sản xuất trong
nớc. Sau đó tiến hnh thí nghiệm ở qui mô nhỏ để khảo sát những
yếu tố ảnh hởng tới hiệu suất tạo thnh sản phẩm (tác nhân phản
ứng, xúc tác, dung môi, nhiệt độ, tỷ lệ mol các chất tham gia phản

ứng, nồng độ, thời gian phản ứng ), khảo sát phơng pháp xử lý sau
phản ứng, phơng pháp tinh chế, khả năng thu hồi d phẩm, phơng
pháp xác định cấu trúc, độ ổn định của qui trình,
Sau khi có sản phẩm tinh khiết, tiến hnh thử hoạt tính sinh học
(in vitro, in vivo), thử tác dụng dợc lí, độc tính trên động vật thí
nghiệm, thử tiền lâm sng v lâm
sng.
Xây dựng quy
trình điều chế hoạt chất đạt tiêu chuẩn dợc dụng
(theo tiêu chuẩn ngnh hoặc tiêu chuẩn Dợc điển).
Nội dung quy trình phòng thí nghiệm:
Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu, viết thnh quy trình phòng thí
nghiệm để các nh chuyên môn dựa vo đó thực hiện nghiên cứu triển khai ở
qui mô pilot. Một qui trình phòng thí nghiệm tổng hợp Hoá dợc thờng gồm
những nội dung sau:
1. Tên đề ti: cần ghi rõ tên đề ti, các bớc phản ứng, các chất trung
gian mới hoặc sản phẩm mới đợc tạo thnh.
2. Tên sản phẩm: cần viết tên khoa học theo ti liệu v tên gọi đợc sử
dụng trong nh máy hoặc xí nghiệp.
3. Các hằng số hoá học, vật lý: cần nêu công thức cấu tạo, công thức
nguyên, phân tử lợng, mu sắc, dạng tinh thể, điểm chảy, độ sôi của

16
sản phẩm. Riêng độ ho tan cần nêu kỹ các loại dung môi v lợng
chất có thể ho tan ở các nhiệt độ khác nhau. Các điều cần biết về độ
bền vững, điều kiện bảo quản của sản phẩm v các số liệu liên quan
về tác dụng sinh học.
4. Yêu cầu về chất lợng sản phẩm: cần đa ra các yêu cầu của ti liệu
tham khảo v kết quả bản thân đạt đợc về các chỉ tiêu chất lợng của
sản phẩm nh mu sắc, mùi vị, các tính chất vật lý Ví dụ điểm chảy

ti liệu ghi l l30
o
C, nhng phản ứng tiếp theo chỉ cần điểm chảy ở
l25
o
C l đạt yêu cầu thì trong qui trình cũng ghi điểm chảy ny.
5. Lịch sử tóm tắt của sản phẩm: các phơng pháp sản xuất, nơi sản
xuất, ngời phát minh v thời gian lm ra sản phẩm.
6. Các phơng trình phản ứng điều chế, phân tử lợng, tỷ lệ mol thực
dùng, điểm sôi, điểm chảy v một số tính chất của các chất tham gia
phản ứng
7. Qui trình tóm tắt: chỉ ghi qui trình một cách tóm tắt v các điểm cần
chú ý.
8. Liệt kê tên nguyên liệu, phụ liệu cần thiết cho qui trình, ghi rõ yêu
cầu về chất lợng v số lợng.
9. Qui trình chi tiết: mô tả chi tiết cách tiến hnh, liệt kê các thiết bị,
nêu chi tiết các số liệu để các nh chuyên môn biết cách thực hiện thí
nghiệm.
10. An ton v bảo hộ lao động: cần ghi rõ các điểm cần chú ý về an ton
lao động trong quá trình tiến hnh thí nghiệm.
11. Một số kinh nghiệm khi thực hiện thí nghiệm: cần ghi lại những kinh
nghiệm cá nhân trong quá trình tiến hnh thí nghiệm ngoi những
mô tả trong qui trình chi tiết.
12. Chỉ tiêu nguyên liệu phụ liệu: cần phải tính toán chỉ tiêu nguyên
liệu, phụ liệu, dung môi cần thiết cho một kg sản phẩm.
13. Các ti liệu tham khảo: cần trích dẫn các ti liệu tham khảo liên
quan đến đề ti đã thu thập đợc.
14. Thời gian, địa điểm, họ tên những ngời tham gia tiến hnh đề ti
nghiên cứu v c
hữ ký (có ghi rõ họ tên) ngời viết qui

trình.
3.4. Nghiên cứu triển khai ở qui mô pilot
Nhiệm vụ chính của giai đoạn ny l giải quyết các vấn đề kỹ thuật khi
"to hoá" quy trình v tối u hoá các điều kiện thí nghiệm. Đặc biệt lu ý đến
các vấn đề nảy sinh khi mở rộng qui mô thí nghiệm nh an ton trong sản
xuất, chất lợng sản phẩm, hiệu quả kinh tế để tránh những sai phạm

17
không thấy đợc ở qui mô phòng thí nghiệm. Cần nghiên cứu giải quyết các
vấn đề cụ thể sau:
Vấn đề dung môi: tìm cách thay thế các dung môi dễ cháy nổ, độc hại
bằng các dung môi an ton hơn, thay các dung môi đắt tiền bằng các
dung môi rẻ hơn.
Vấn đề phơng thức nạp liệu: tối u hoá cách thức nạp liệu cho phù
hợp với từng thiết bị v ton bộ dây chuyền sản xuất.
Vấn đề liên tục hoá quá trình: nghiên cứu thay các công đoạn sản
xuất gián đoạn thnh một quá trình liên tục.
Vấn đề phân lập v tinh chế sản phẩm: nghiên cứu phơng pháp
phân lập v tinh chế sản phẩm thích hợp cho qui mô sản xuất lớn.
Về theo dõi điểm kết thúc phản ứng.
Về vấn đề phơng pháp thao tác, gia nhiệt.
Vấn đề thiết bị: các yêu cầu về vật liệu lm thiết bị v các loại thiết bị
cần sử dụng.
Vấn đề thu hồi, xử lý dung môi v sản phẩm phụ.
Vấn đề định mức nguyên liệu vật t, thời gian cho một qui trình sản
xuất.
3.5. Xây dựng qui trình sản xuất ở qui mô công nghiệp
Từ những kết quả nghiên cứu trên, tổng kết viết thnh qui trình kỹ
thuật ở qui mô sản xuất công nghiệp. Qui trình ny bao gồm các giai đoạn sản
xuất rất cụ thể. Mỗi giai đoạn có các thao tác kỹ thuật để tạo ra sản phẩm

trung gian hoặc thnh phẩm. Cụ thể hoá định mức vật t nguyên liệu, năng
lợng, thời gian sản xuất, lựa chọn v bố trí thiết bị, phơng pháp xử lý, thu
hồi dung môi v sản phẩm phụ Với qui trình chi tiết ny ngời công nhân có
thể sản xuất ra các sản phẩm theo đúng yêu cầu.
4. Nguồn nguyên liệu của công nghiệp hoá dợc
Công nghi
ệp Hoá dợc sản xuất ra
tất cả các loại nguyên liệu cho công
nghiệp Bo chế dợc phẩm nh: hoạt chất, các chất phụ trợ, các tá dợc v các
loại dung môi Vì vậy nguồn nguyên liệu của công nghiệp Hoá dợc rất rộng
rãi, bao gồm khoáng sản, thực vật, động vật, hay sản phẩm tổng hợp hoá học.
4.1. Các nguyên liệu vô cơ
Các khoáng sản:
L nguồn nguyên liệu chủ yếu để sản xuất các hoá dợc vô cơ.

18
Từ nớc biển có thể sản xuất các muối vô cơ nh: NaBr, KBr, NaI, KI,
NaCl, KCl. Rong biển l nguồn sản xuất iod đáng kể v cũng l
nguồn thức ăn bổ sung iod cho cơ thể.
Từ nớc ót (nớc cái sau khi phơi nắng kết tinh muối ăn từ nớc biển)
có thể điều chế đợc các muối magnesi dùng trong ngnh dợc nh
MgSO
4
.7H
2
O để lm thuốc tẩy, thuốc nhuận trng. Ngoi ra các muối
magnesi carbonat nh MgCO
3
, Mg(HCO
3

)
2
, 3MgCO
3
.Mg(OH)
2
.3H
2
O
dùng lm thuốc nhuận trng, chống toan máu v lm tá dợc.
Từ quặng Pyrolusit có thể điều chế KMnO
4
dùng lm thuốc sát trùng.
Từ quặng Barytin (có chứa khoảng 90 - 98% BaSO
4
)

có thể tinh chế
đợc BaSO
4
dợc dụng dùng lm chất cản quang chụp dạ dy, ống
tiêu hoá.
Từ quặng Dolomi (chứa carbonat kép của magnesi v calci) đợc sử
dụng để sản xuất muối magnesi lm tá dợc.
Từ thạch cao (CaSO
4
.2H
2
O) khi nung ở 120 - 130
o

C mất nớc tạo
thnh CaSO
4
.1/2H
2
O dùng lm bột bó.
ở Việt Nam, quặng Barytin có ở Tuyên Quang v Bắc Giang (hm lợng
BaSO
4
khoảng 98%), quặng Pyrolusit ở Cao Bằng (hm lợng MnO
2
trên 43%),
quặng Dolomi ở Thanh Hoá, Vĩnh Phúc. Chúng ta đã khai thác để sản xuất
các hoá chất vô cơ phục vụ cho y tế v các ngnh khác.
Các acid v kiềm vô cơ:
Các acid v kiềm vô cơ (H
2
SO
4,
, HNO
3
, HCl, NaOH, KOH, NH
4
OH ) l
nguyên liệu không thể thiếu đợc của công nghiệp Hoá dợc.
Acid sulfuric sản xuất từ quặng Pyrit (FeS
2
). Acid clorosulfuric điều chế
từ Cl
2

v acid sulfuric, đợc sử dụng trong sản xuất các sulfamid. Acid
sulfuric, oleum v acid clorosulfuric đợc sản xuất ở Công ty hoá chất Lâm
Thao từ quặng Pyrit (FeS
2
).
Acid hydrocloric đợc sản xuất bằng phản ứng của khí Cl
2
với H
2
(Cl
2
thu
đợc khi điện phân muối ăn). Natri hydroxyd l d phẩm khi điện phân muối
ăn NaCl. ở nớc ta acid hydrocloric v NaOH dung dịch đợc sản xuất tại
Nh máy hoá chất Việt Trì.
Amoni hydroxyd, acid nitric đợc sản xuất tại Công ty hoá chất, phân
đạm Bắc Giang.
Than đá v dầu mỏ:
Các hợp chất thu đợc từ than đá v dầu mỏ l nguồn nguyên liệu quan
trọng nhất của công nghiệp hoá chất nói chung v công nghiệp Hoá dợc nói

19
riêng. Hầu hết hoá chất cơ bản của công nghiệp tổng hợp hoá học v công
nghiệp Hóa dợc l sản phẩm của hai ngnh công nghiệp chng cất than đá v
chng cất dầu mỏ.
Nguyên liệu từ than đá:
Xuất phát từ nhu cầu cần có than cốc để luyện kim, công nghiệp chng
cất than đá đã bắt đầu từ thế kỷ XVI (1584). Sản phẩm chính lúc đó l than
cốc để luyện kim. Tới cuối thế kỷ XVIII, nền công nghiệp ny đã sản xuất đợc
khí thắp sáng, sử dụng rộng rãi cho tới thế kỷ thứ XIX. Sau đó nhờ sự phát

triển của công nghiệp điện lực, các khí thu đợc khi chng cất than đá đã đợc
chuyển sang dùng lm nhiên liệu cho các ngnh công nghiệp v đun nấu trong
gia đình. Đồng thời sản phẩm của chng cất than đá đợc xử lý để tạo ra
những nguyên liệu hoá chất cho các ngnh công nghiệp hoá học (Hình 1.1).

H O CH
2
CH
2
N
(C
2
H
5
)
2
C C l
4
ClCH
2
CH
2

O H
C H C l
3

( H
2

,

C H
4

,

C O ,

C
2
H
4
,C
2
H
2
,C O
2

,

N

2
)
Cốc
Nớc
amoniac
Nhựa

Gudrôn
g
Khí kh
ó
n
g
n
g
tụ
Than đá
C
Cl
2

=CCl
2
C C l
4
ClCH
2
CH
2

O H
C H C l
3

( H
2

,

C H
4

,

C O ,

C
2
H
4
,C
2
H
2
,C O
2

,

N

2
)
Cốc
Nớc
amoniac
Nhựa

Gudrôn
g
Khí kh
ó
n
g
n
g
tụ
Than đá
C
C
l
2

2
C C l
4
ClCH
2
CH
2

O H
C l C H
2

C H
2

C l C H C l
3

( H
2

,

C H
4

,

C O ,

C
2
H
4
,C
2
H
2
,C O
2

,

N

2
)
Cốc
Nớc
amoniac
Nhựa
Gudrôn
g
Khí kh
ó
n
g
n
g
tụ
Than đá
CCl

2

Pavatrin Thuốc ho
creozo
t

Dict
y
l
p
htala
t

Phenol
Phtalein
Phtalazol
Cres
y
l
a
sát trùn
g
As
p
irin
dẫn xuấ
t
salic
y
la
t
Sulfami
d
X
y
locai
n

Anestesin
Novocain
DDS
trị

p
hon
g

và dẫn xuất
Vitamin PP
Corami
n

Rimifo
n

p
htalic
salic
y
lic
nili
t
xile
n
toluen
benzen
Quinoli
n

p
icoli
n

Nitr
o

Anh
y
dri
t

Aci
d
Acet-
Nitro
Cloro


p
icoli
n

Fluoren
Creozot
Na
p
htali
n

Crezol
Phenol
AnilinX
y

le
n
Tolue
n
Benzen
Base
py
ridin
Dầu
Antracenic
Dầu nặn
g

Creozo
t

Dầu trun
g

bình
p
henolic
Bơ - r
e
Dầu nhẹ
" Na
p
hta"

-
-
trị ho
-

Pavatrin Thuốc ho
creozo
t

Dict
y
l
Phenol
Phtalein
Phtalazol
Cres
y
l
a
sát trùn
g
As
p
irin
dẫn xuấ
t
salic
y
la
t

Sulfami
d
X
y
locai
n

Anestesin
Novocain
DDS Vitamin PP
Corami
n

Rimifon
p
htalic
salic
y
lic
nili
t
xile
n
toluen
benzen
Quinoli
n

p
icoli

n

Nitr
o

Anh
y
dri
t

Aci
d
Acet-
Nitro
Cloro


p
icoli
n

Fluoren
Creozot
Na
p
htali
n

Crezol
Phenol

AnilinX
y
le
n
Tolue
n
Benzen
Dầu
Antracenic
Dầu nặn
g

Creozo
t

Dầu trun
g

bình
p
henolic
Bơ - r
e
Dầu nhẹ
" Na
p
hta"


-

-
trị ho
-

Pavatrin Thuốc ho
creozo
t

Diet
y
l-
Phenol
Phtalein
Phtalazol
Cres
y
l
a
sát trùn
g
As
p
irin
dẫn xuấ
t
salic
y
la
t
Sulfami

d
X
y
locai
n

Anestesin
Novocain
DDS Vitamin PP
Corami
n

Rimifon
p
htalic
salic
y
lic
nili
t
xile
n
toluen
benzen
Quinoli
n

p
icoli
n

Nitr
o

Anh
y
dri
t

Aci
d
Ac
e
t
a
-
Nitro
Cloro


p
icoli
n

Fluoren
Creozot
Na
p
htali
n

Crezol
Phenol
AnilinX
y
le
n
Tolue
n
Benzen
Dầu
Antracenic
Dầu nặn
g

Creozo
t

Dầu trun
g

bình
p
henolic
Bơ - r
e
Dầu nhẹ
" Na
p
hta"

-
-
trị ho
-

Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt sản phẩm chng cất than đá và khả năng sử dụng
của chúng trong công nghiệp Hoá dợc

20
Khi chng cất khan than đá trong nồi kín ta đợc 3 phần:
Phần khí.
Phần lỏng gồm nhựa guđrông v nớc amoniac.
Phần cặn rắn l than cốc luyện kim.
Từ 1 tấn than, khi chng khan trong nồi kín có thể thu đợc 230-250 m
3

khí khó ngng tụ; 65-70 kg nớc amoniac (xử lý lấy đợc 12 kg amoni sulfat
dùng lm phân bón); 60-65 kg nhựa guđrông; 600-700 kg than cốc dùng luyện
kim (theo Dupont).
Từ 1 tấn than (theo Jukelson) có thể thu đợc:
Benzen: 3,5 kg Naphtalin: 2,00 kg
Toluen: 1,5 kg Quinolin: 0,01 kg
Xilen: 0,7 kg Antracen: 0,15 kg
Phenol: 0,07 kg Carbazol: 0,02 kg
Cresol: 0,1 kg Pyridin: 0,02 kg
Phần khí khó ngng tụ, tính theo thể tích có khoảng trên 50% H
2
; 20-

32% CH
4
; 5-8% CO, 0,5-2,2% ethan
Nguyên liệu từ dầu mỏ:
Từ dầu mỏ qua xử lý, nhờ công nghệ Hoá dầu đã cung cấp cho công
nghiệp hoá chất (trong đó có công nghiệp Hoá dợc) rất nhiều loại nguyên liệu
cơ bản.
Dầu mỏ thô chứa nhiều loại hydrocarbon nh: parafin, cycloparafin v
các hydrocarbon thơm. Dầu của mỗi mỏ có thnh phần hoá học khác nhau.
Ti nguyên dầu mỏ Việt Nam rất phong phú. Trữ lợng cha đợc đánh
giá đầy đủ, song theo ớc tính của một số chuyên gia, có thể tới hng tỷ tấn.
Để sử dụng dầu mỏ vo các ngnh công nghiệp khác nhau, ngời ta phải
chế biến bằng cách chng cất trong các nh máy lọc dầu.
Hình 1.2, 1.3, 1.4, 1.5 tóm tắt một số sản phẩm chính từ quá trình chng
cất dầu mỏ v một số quá trình tổng hợp hữu cơ từ sản phẩm của công nghệ
Hoá dầu.



21

Chất làm tăn
g

chỉ số octan

tron
g
xăn
g

dầu

và làm dun
g
môi

Làm dun
g
môi và n
g
u
y
ên
liệu để tổn
g
hợ
p
hoá học

Làm n
g
u
y
ên liệu để tổn
g
hợ
p

hoá học
Làm n

g
u
y
ên liệu để tổn
g
hợ
p

hoá học
Làm n
g
u
y
ên liệu để tổn
g
hợ
p

hoá học
Làm dun
g
môi
làm n
g
u
y
ên liệu để tổn
g
hợ
p

hoá học
Làm dun
g
môi
và n
g
u
y
ên liệu
để tổn
g
hợ
p
hoá học
t - Am
y
l meth
y
l ether (TAME)
Eth
y
l t -Buth
y
l ether (ETBE)
Meth
y
l t - Buth
y
lether (MTBE)

naftalen
alk
y
lbenzen
benzen
alk
y
lacet
y
len
acet
y
len
iso
p
enten
isobuten
isohexan
isobutan
iso
p
ro
p
an
but
y
len
p
ro
py

len
eth
y
len
c
y
clohexan
c
y
clo
p
entan
hexan
p
entan
butan
p
ro
p
an
ethan
methan
Ether
Aromatic
Iso
p
arafin

isoolefin
Olefin

C
y
clo
p
arafin
Parafin
Dầu

thô

Các
acet
y
len


Hình 1.2. Những sản phẩm chính của quá trình chng cất dầu mỏ

làm n
g
u
y
ên liệu để
tổn
g
hợp hữu cơ
làm n
g
u
y

ên liệu để
tổn
g
hợp hữu cơ
làm n
g
u
y
ên liệu tổn
g
hợp

làm dun
g
môi
Làm dun
g
môi và n
g
u
y
ên
liệu tổng hợp hoá
ox
y
hoá
N
H
3
O

2
+

nitro hoá
Methan
C H
4

C +
H
2
CH CH
CO +
H
2
H COOH
C H
2
O
C H
3
OH
H C
N
C H
3
N
O
2
C C l

4
C H C l
3
C H
2
C l
C H
3

C l
clo hoá

2

Hình 1.3. Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ khí metan

22
ClCH
2
CH
2
Cl
Ethylen
CH
2
CH
2
CH
3
CH

2
OH
CH
2
CH
2
O
ClCH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
2
Cl
C
6
H
5
C
2
H
5
CH
3
CH
2
CHO

CH
3
CH
2
COOH
CH
3
CH
2
NH
2
Hoá chất
trung gian
Chất trung gian cho
hoá dợc, hoá học
Hoá chất trung gian
Dung môi và hoá chất
trung gian
Nguyên liệu cho cao
phân tử
Chất gây tê
CHCl CH
2

Hình 1.4. Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ khí ethylen


SO
3
H

Benzen
clo hoá
sulfo hoá
nitro hoá
C
H
2
CH
2
O
C l
N
O
2
C H
2
CH
2
OH
NaOH
P, t cao
o
OH
O H
NaOH
300
C
o
OH
Fe/HCl

N
H
2
CH
2
CH
2
I
Paracetamol
aspirin
sulfamid,
Mebendazol
Praziquantel
Hydroxyl hoá
H
2
O
2
/
HSO
3
F

Hình 1.5. Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ benzen
Trong nguồn nguyên liệu dầu mỏ, ngoi các sản phẩm từ công nghiệp
Hoá dầu nh đã kể trên, cần phải kể tới thnh phần thứ hai l khí đồng hnh.
Thnh phần của khí đồng hnh v khí thiên nhiên chủ yếu l methan v đồng
đẳng, đây cũng l nguồn nguyên liệu quý. Ngoi việc sử dụng lm chất đốt,
còn l nguyên liệu cho các nh máy phân đạm, sản xuất methanol, ethylen

23
4.2. Các nguyên liệu động vật v thực vật
Nguyên liệu động vật:
Một số phủ tạng, dịch cơ thể hay dịch đo thải của động vật có thể đợc
sử dụng để sản xuất ra thuốc. Ví dụ: từ tuyến tuỵ sản xuất đợc insulin, nớc
tiểu ngựa giống l nguyên liệu sản xuất foliculin, từ tuyến thợng thận chiết
đợc adrenalin, các acid mật l nguồn sản xuất một số steroid, từ phổi bò có
thể sản xuất heparin, từ tuyến giáp lợn sản xuất đợc thyroxin
Nguyên liệu thực vật:
Điều kiện khí hậu nhiệt đới tạo cho nớc ta một nguồn dợc liệu phong
phú. Nhiều hoạt chất dùng lm thuốc đã đợc sản xuất ở qui mô công nghiệp
dựa trên nguồn nguyên liệu ny nh codein, vincamin, strychnin, rutin,
berberin, rotundin, các dẫn chất artemisinin
Ngnh công nghiệp Hoá dợc nớc ta hiện nay cha phát triển. Sự hiểu
biết về nguồn nguyên liệu của ngnh ny giúp chúng ta định hớng nghiên
cứu v sản xuất. Từ đó có thể tự tạo ra một số nguyên liệu cho ngnh công
nghiệp Dợc dần đi vo quĩ đạo phát triển.
Tự lợng giá
1. Trình by v phân tích 4 đặc điểm của công nghiệp hoá dợc.
2. Việc nghiên cứu, sản xuất thuốc mới hiện nay thờng theo những xu
hớng no? Nêu nội dung của những xu hớng đó.
3. Nêu các giai đoạn cần thiết thực hiện để đa 1 thuốc mới vo sản
xuất.
4. Trình by các ngu
ồn nghiên
liệu của công nghiệp hoá dợc.

24
Chơng 2
Nitro hoá

Mục tiêu
Sau khi học xong chơng ny, sinh viên phải trình by đợc:
1. Khái niệm v cơ chế phản ứng nitro hoá.
2. Các tác nhân của quá trình nitro hoá.
3. Các yếu tố ảnh hởng đến phản ứng nitro hoá.
4. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng nitro hoá.
1. Đại cơng
Nitro hoá l quá trình hoá học nhằm thay thế một hoặc nhiều nguyên tử
hydro của hợp chất hữu cơ bằng một hay nhiều nhóm nitro (-NO
2
).
Phơng trình phản ứng nh sau:
R-H + HNO
3
R-NO
2
+ H
2
O
Nitro hoá l phản ứng tạo liên kết C-NO
2
. Các ester của acid nitric với
alcol (hợp chất chứa liên kết O-NO
2
) không đợc xét đến trong chơng ny.
Các hợp chất nitro thờng l chất lỏng hay tinh thể mu vng hoặc nâu,
mùi hắc đặc biệt. Dẫn chất nitro đợc sử dụng lm dung môi, thuốc thử, thuốc
nổ. L trung gian quan trọng trong nhiều quá trình tổng hợp thuốc v các chất
hữu cơ. Trong thực tế cũng có một số loại thuốc chứa nhóm -NO
2

nh
cloramphenicol, furaxilin
2. Cơ chế phản ứng nitro hoá
Phản ứng nitro hoá có thể xảy ra theo 2 kiểu cơ chế: Thế ái điện tử (S
E
)
v thế gốc tự do (S
R
), phụ thuộc bản chất các chất đợc nitro hoá v điều kiện
phản ứng.
2.1. Thế ái điện tử (Electrophilic Substitution)
Khi nitro hoá những hợp chất thơm bằng hỗn hợp sulfo-nitric thờng xảy
ra theo cơ chế thế ái điện tử (S
E
). Phản ứng thực hiện ở pha lỏng v nhiệt độ

25
không cao. Ion nitroni NO
2
+
l tác nhân ái điện tử, đợc tạo thnh theo
phơng trình sau:
HNO
3
+ 2H
2
SO
4
NO
2

+
+ 2HSO
4
-
+ H
3
O
+
Sau đó ion nitroni NO
2
+
tấn công vo nhân thơm theo cơ chế thế ái điện
tử chung. Phản ứng nitro hoá xảy ra theo hai giai đoạn, trong đó giai đoạn tạo
phức (sigma) l giai đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng.



H
2
SO
4
l xúc tác tạo ion nitroni v tạo ra môi trờng acid đủ mạnh để
ngăn cản sự phân ly của HNO
3
thnh H
+
v NO
3

. Khi nồng độ H

2
SO
4
giảm thì
tốc độ phản ứng nitro hoá cũng giảm theo.
Ví dụ:
Khi nitro hoá benzen ở 25
0
C, nếu nồng độ acid sulfuric nhỏ hơn 80% thì
phản ứng xảy ra không đáng kể. Nếu nồng độ acid sulfuric l 80-90% thì tốc
độ phản ứng tăng lên 1000 lần.
Nhóm thế đã có sẵn trên nhân ảnh hởng đáng kể đến phản ứng nitro
hoá theo qui luật:
Nhóm thế loại 1 lm tăng quá trình nitro hoá v định hớng nhóm
-NO
2
vo vị trí ortho v para.
Nhóm thế loại 2 lm giảm quá trình nitro hoá v định hớng nhóm
-NO
2
vo vị trí meta.
2.2. Thế gốc tự do (Radical Substitution)
Khi nitro hoá các hợp chất hydrocarbon no mạch thẳng, ngời ta thờng
dùng tác nhân l acid nitric loãng (30%-40%). Phản ứng thực hiện ở thể khí,
nhiệt độ cao (300-500
0
C) v xảy ra theo cơ chế thế gốc tự do:

H O
N

O
2

+
OH
N
O
2
R H
+

N
O
2

+
H
N
O
2
R
R
+

H
N
O
3
R
N

O
2
+
OH
R H
+
O H
R
+
H
2
O
R
+
H
N
O
3
ROH
+
N
O
2
R
+
N
O
2
R
N

O
2
R
+
O H ROH
O H
+

N
O
2

HO
N
O
2
R
+

R
RR

+
NO

2
+

HNO
2

+
NO
2
+ H
+