Điểm lại vai trò của phối hợp cố định chẹn thụ thể angiotensin II và lợi tiểu trong điều trị THA

1
Điểm lại vai trò của phối hợp cố định
chẹn thụ thể angiotensin II và lợi tiểu
trong điều trị tăng huyết áp
GS.TS. ĐẶNG VẠN PHƢỚC
CHỦ TỊCH
HỘI TIM MẠCH HỌC TP. HCM
2
• Phân tích tổng hợp 61 nghiên cứu quan sát, tiền cứu *
•1 triệu bệnh nhân
•12,7 triệu ngƣời-năm
*Epidemiologic studies, not clinical trials of HTN agents.
BP, blood pressure; IHD, ischemic heart disease.
Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.
Hạ HA là then chốt: càng thấp càng tốt
Giảm 2 mm Hg
HA tâm thu
trung bình
Giảm 10% nguy
cơ tử vong do đột
quỵ
Giảm 7% nguy
cơ tử vong do
bệnh tim thiếu
máu cục bộ
3
Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:2560-2572.
Adapted from Dzau V et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.
Tiến triển liên tục của bệnh tim mạch :
từ yếu tố nguy cơ đến suy tim
Nhồi máu cơ tim

RL nhịp và chức
năng thất
Đột tử
Tái cấu trúc
Giãn thất
Suy tim
Tử vong
Phì đại thất trái
Thiếu máu cục bộ cơ tim
Huyết khối mạch vành
Cơ chế thần
kinh thể dịch
RL chức năng tâm trương
YTNC:
THA
Bệnh thận mạn
Bệnh van tim
Béo phì
Các YTNC TM chính
Giai
đoạn B
Giai đoạn C&D
Giai
đoạn A
4
HA gia tăng vẫn là một trong các bội số quan
trọng của nguy cơ tim mạch
Huyết áp >140/90 mmHg làm xuất hiện:
 69% NMCT lần đầu tiên
 74% số ca bệnh tim do mạch vành

 77% đột quỵ lần đầu
 91% số ca suy tim
277.000 tử vong năm 2003
$63,5 tỷ hàng năm
(chi phí trực tiếp/gián tiếp)
Adapted from Thom T et al. Circulation. 2006;113:e85–e151.
5
BT cao =
130-139/85-89 mmHg
Bình thường =
120-129/80-84 mmHg
Tối ưu =
< 120/< 80 mmHg
THA bình thƣờng cao
không thể gọi là “lành tính”
*Tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị, suy tim
†
Đƣợc hiệu chỉnh cho các yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo.
0
2
4
6
8
10
12
14
0 2 4 6 8 10 12 14
Bình thường
-cao
Bình thường

Tối ưu
Thời gian (năm)
Tỷ suất tích luỹ
mới mắc các
biến cố tim
mạch *
(%)
Nam
1.6-lần nguy cơ
nhiều hơn
†
Nghiên cứu Framingham
Vasan RS et al. N Engl J Med. 2001;345:1291-1297.
6
HA có mối tƣơng quan độc lập với các
YTNC khác….
THA*
Tuổi (> 55 73 nam, 65 ở nữ)†
ĐTĐ*
Tăng LDL hay cholesterol toàn phần hay HDL cholesterol thấp*
GFR dự đoán thấp <60 mL/min
Tiền sử gia đình mắc bệnh tim mạch sớm :
– nữ <65 t.
– nam <55 t.
Microalbuminuria
Béo phì* (BMI ≥30 kg/m
2
)
Ít vận động
Sử dụng thuốc lá

GFR=glomerular filtration rate.
*Components of the metabolic syndrome. Reduced HDL and elevated triglycerides are components of the metabolic
syndrome. Abdominal obesity is also a component of metabolic syndrome.
†Increased risk begins at approximately 55 and 65 for men and women, respectively. Adult Treatment Panel III used
earlier age cutpoints to suggest the need for earlier action.
theo JNC-7, mối liên hệ giữa
HA với các yếu tố nguy cơ
khác về nguy cơ tim mạch là
liên tục, hằng định và độc lập.
1
1
Adapted from Chobanian AV et al.
Hypertension
. 2003;42:1206–1252.
7
Phải cần dùng nhiều thuốc hạ áp
mới đạt đích HA
1
Số thuốc hạ áp cần dùng
2 3 4
SBP 140/DBP 90
ALLHAT
7
SBP 135/DBP 85
IDNT
6
MAP 92
AASK
5
DBP 80

HOT
4
MAP 92
MDRD
3
DBP 75
ABCD
2
DBP 85
UKPDS
1
HA đích
(mm Hg)
Nghiên cứu
1. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317:703-713.
2. Estacio RO, et al. Am J Cardiol. 1998;82:9R-14R.
3. Lazarus JM, et al. Hypertension. 1997;29:641-650.
4. Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755-1762.
5. Kusek JW, et al. Control Clin Trials. 1996;16:40S-46S.
6. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
7. ALLHAT. JAMA. 2002;288:2998-3007.
2,8 thuốc
8
Tác dụng của thuốc hạ áp làm giảm nguy cơ gặp
biến cố tim mạch (dùng đơn hay đa liệu pháp)
Bệnh lý 1 thuốc 2 thuốc 3 thuốc
Đột quỵ
↓ 29%
(26-31)
↓ 49%

(42-55)
↓ 29%
(55-70)
Bệnh mạch
vành
↓ 19%
(17-21)
↓ 34%
(29-40)
↓ 46%
(39-53)
Law et al. BMJ 2003:326:1427-31
9
Điều trị kết hợp có nhiều lợi điểm
 Nhanh chóng đạt HA đích hơn
1
 Hiệu quả cao hơn
1
 Tỷ lệ đáp ứng cao hơn
1
 Có thể tạo ra hiệu quả đáp ứng cho nhóm dân số rộng hơn
(chủng tộc, loại BN, bệnh kết hợp)
1,2
 Hiệu quả hạ áp cộng lực hay hiệp lực do có nhiều cơ chế
khác nhau
2
1. Neutel JM et al.
Am J Hypertens
. 2001;14:286–292.
2. Weir MR.

Am J Hypertens
. 1998;11:163S–169S.
10
Hƣớng dẫn điều trị THA
JNC-7
(2003)
JNC-8
(2010 ?)
ESH/ESC
Hypertension Guidelines
(2003)
ESH/ESC
Reappraisal Hypertension
Guidelines (2009)
BHS NICE
(2006)
Canadian Hypertension
Education Program
Recommendations
(2009)
11
Không đạt HA mục tiêu (<140/90 mmHg)
(<130/80 mmHg ở BN ĐTĐ hay bệnh thận mạn tính )
Thuốc chọn lựa ban đầu
Thuốc cho CĐ bắt buộc
Thuốc điều trò THA khác (lợi tiểu, ACEI,
ARB, BB, CCB)
khi cần.
Có CĐ bắt buộc
Thay đổi lối sống

THA độ 2
(HATTh >160 hay HATTr >100 mmHg)
kết hợp hai thuốc trong phần lớn trường
hợp (thường là lợi tiểu thiazide +
ACEI, hay ARB, hay BB, hay CCB)
THA độ 1
(HATTh 140–159 hay HATTr 90–99 mmHg)
Lợi tiểu Thiazidecho phần lớn t/hợp.
Có thể dùng ACEI, ARB, BB, CCB,
hay kết hợp .
Không có CĐ bắt buộc
Không đạt HA mục tiêu
Dùng liều tối đa hay kết hợp thuốc cho đến khi đạt được
HA mục tiêu.
Gửi khám BS chuyên khoa.
Phác đồ điều trị THA theo JNC VII
THA độ 2
(HATTh >160 hay HATTr >100 mmHg)
kết hợp 2 thuốc trong phần lớn trƣờng hợp
(thƣờng là lợi tiểu thiazide +
ACEI, hay ARB, hay BB, hay CCB)
12
(AB/CD = ACEi, Beta-blocker Ca++-blocker, Diuretic)
AGE
Younger
(<55)
Older
(>55)
Renin
Quy luật AB/CD tối ƣu hoá điều trị THA

Dickerson et al. Lancet 353:2008-11;1999
THA kháng trị /
Bất dung nạp
thêm / thay thế chẹn alpha
Tìm nguyên nhân thứ phát  thử dùng spironolactone
4:
5:
A or B
C or D
STEP:
1:
C or D A or B
2:
A or B
C or D+
3:
13
BHS 2006: phác đồ điều trị THA mới
chẩn đoán
Guidelines for management of hypertension: report of the fourth Working Party of the British Hypertension Society, 2004 BHS
IV. B Williams et al: J Hum Hyp (2004); 18: 139-185. Update at: www.nice.org.uk/CG034NICEguideline
14
Khuyến cáo chƣơng trình giáo dục
THA của Canada
Xem xét
• Không tuân thủ
• THA thứ phát
• Tƣơng tác thuốc hay
lối sống
• THA áo choàng trắng

Điều trị 2 thuốc
Dùng 3 hay 4 thuốc
Thay đổi lối sống
Thiazide
diuretic
ACEI
Long-acting
CCB
Beta-
blocker*
Đích <140/90 mmHg
ARB
*Không chỉ định như là
liệu pháp bước một cho
BN trên 60t.
Khởi đầu điều trị
Nếu HATTh >20 mmHg hay HATTr
>10 mmHg trên giá trị đích xem xét
dùng 2 thuốc từ đầu
2009 Canadian Hypertension Education Program Recommendations
15
JNC-7: kết hợp thuốc hạ áp
 ƯCMC – Chẹn calci
 ƯCMC – lợi tiểu
 Chẹn thụ thể AT-II– lợi tiểu
 -blocker – lợi tiểu
 Thuốc tác dụng trung ương – lợi tiểu
 Lợi tiểu và lợi tiểu
Các kết hợp thuốc mới
 Chẹn thụ thể AT-II – Chẹn calci

 Chẹn thụ thể AT-II – Chẹn calci và lợi tiểu
 Ức chế trực tiếp renin - lợi tiểu
JNC-7. JAMA. 2003;289:2560-2572
Expert Opin. Pharmacother. (2009) 10(12):1869-1874
16
Khuynh hƣớng kết hợp thuốc tại Hoa Kỳ:
1993, 1998, và 2003.
Calhoun, DA. Expert Opin. Pharmacother. (2009) 10(12):1869-1874
ACEI: Ức chế men chuyển, ARB: Chẹn thụ thể AII, CCB: chẹn canxi, BB: Chẹn bêta
17
Kết hợp ARB/HCTZ
Drugs for the Heart 6th Edition 2004
18
Tác dụng của kết hợp liều thấp: phân tích
tổng hợp 50 nghiên cứu (điều trị vs. giả dƣợc)
Mức giảm HA trung bình vs giả
dược (mm Hg)
Law et al. BMJ 2003; 326:1-8.
-8.1
-14.6
-4.1
-4.6
-8.6
-7.0
-17
-15
-13
-11
-9
-7

-5
-3
-1
thành phần này
trong kết hợp
Kết hợp điều trị
Huyết áp tâm thu
Huyết áp tâm trương
thành phần kia
trong kết hợp
19
Cơ sở của điều trị kết hợp ngay từ đầu
Tại sao lại dùng kết hợp chẹn thụ thể AT-II/Thiazide
như là điều trị ban đầu?
 Kết hợp vs. chẹn thụ thể AT đơn độc:
– An toàn tương đương
– Hiệu quả cao hơn
 Kết hợp vs. HCTZ đơn độc:
– An toàn tốt hơn
– Hiệu quả tốt hơn
20
Vai trò của chẹn thụ thể AT II-HCTZ
trong thực hành điều trị THA
 Hiệu quả hiệp lực
 Đạt đích huyết áp nhanh chóng
 Chỉ định mới: sử dụng ngay từ đầu
 An toàn và dung nạp
21
Hiệu quả hạ áp của Losartan với nền là HCTZ:
thay đổi HA sau 12 tuần

Giả dược
+ HCTZ
25 mg
Losartan
25 mg +
HCTZ
25 mg
Losartan
50 mg +
HCTZ
25 mg
Losartan
100 mg +
HCTZ
25 mg
n=73
n=78
n=78
n=74
-3.6
-10.0
-12.6
-16.2
-20
-15
-10
-5
0
Giảm huyết áp tâm thu
so với ban đầu (mmHg)

Soffer et al. Hypertension. 1995;26:112–117.
22
**P < 0,01 so với đơn liệu pháp
Hiệu quả hạ áp của Telmisartan + HCTZ
T: Telmisartan
H: HCTZ
**
**
McGill, Reilly. Clin Ther 2001;23:833–850
Giảm HA Tâm thu ở tuần 8
-2.9
-6.9
-12.2
-15.4
-18.8
-23.9
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Placebo H12.5 T40 T80 T40/H12.5 T80/H12.5
Mức thay đổi HA tâm thu (mm Hg)
-23.2
T80/H25
23
N  40 bệnh nhân mỗi nhóm
D

HA tâm thu
lúc ngồi
(mmHg)
-2,3
-8,9
-14,9
-15,9
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Giả dược
HCTZ
12.5 mg
Irbesartan
300 mg
Irbesartan
300 mg/
HCTZ 12.5 mg
-23,1
Irbesartan
300 mg/
HCTZ 25 mg
Giảm HA tâm thu (ngồi) với Irbesartan 300 mg
/HCTZ 25mg so với khi dùng từng thành phần

Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805
HCTZ
25 mg
-11,5
24
Bệnh nhân
(%)
N  40 bệnh nhân mỗi nhóm
*HA tâm trƣơng (ngồi) <90 mmHg;
16
31
49
65
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Placebo HCTZ
12.5 mg
Irbesartan
300 mg
Irbesartan
300 mg/
HCTZ 12.5 mg

Tỷ lệ BN đạt đích HA với Irbesartan 300 mg
/HCTZ 25 mg so với từng thành phần
Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805
HCTZ
25 mg
Irbesartan
300 mg/
HCTZ 25 mg
47
68
25
Kết hợp Irbesartan và HCTZ tạo ra tác
dụng hiệp lực làm giảm HA
Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805
HCTZ đơn liệu
pháp
HATTh (mmHg)
300mg Irbesartan
+HCTZ
HATTh (mmHg)
12,5mg HCTZ
-8,9
-15,9
25mg HCTZ -11,5 -23,1
-2,6
-7,2
So sánh làm giảm HA bằng HCTZ và irbesartan/HCTZ