Cập nhật sử dụng kháng đông trong hội chứng vành cấp và can thiệp mạch vành qua da

CẬP NHẬT SỬ DỤNG KHÁNG ĐÔNG
TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP
VÀ CAN THIỆP MẠCH VÀNH QUA DA
PGS TS Võ Thành Nhân
Đại Học Y Dược – BV Chợ Rẫy – Tp HCM
Mục tiêu của điều trị kháng đông trong HCMVC



Tái thông trước
thủ thuật
Dự phòng thuyên
tắc ở hạ lưu và
cải thiện tưới
máu mô
Dự Phòng
tái tắc
Khởi phát triệu chứng
Thời gian chờ điều trị
Can thiệp qua da
Giảm nguy cơ tương đối trên tử vong hay NMCT
Theroux (n = 243)
RISC (n = 399)
Cohen (n = 69)
Cohen (n = 214)
Holdright (n = 185)
Gurfinkel (n = 143)
Overall (n = 1353)
0.5 1 1.5 2
ASA + UFH tốt hơn ASA tốt hơn
0

2.66
6.87
Oler A, JAMA 1996
Hội chứng mạch vành cấp không ST 
Bằng chứng lợi ích của Heparin (UFH + ASA so với ASA)
P = 0.06
CÁC NHƯỢC ĐIỂM CỦA HEPARIN KHÔNG
PHÂN ĐOẠN (UFH)
Trên 68% BN không đạt nồng độ hiệu lực trong vòng 12 giờ sau dùng UFH
1-3
(Đánh giá bằng xét nghiệm aPTT)

30.3%
69.7%
16.7%
83.3%
31.6%
68.4%
0.0%
10.0%
20.0%
30.0%
40.0%
50.0%
60.0%
70.0%
80.0%
90.0%
100.0%
Bệnh nhân (%)

ESSENCE
(n=1564)
INTERACT
(n=366)
SYNERGY
(n=4985)
Quá liều điều trị/
Dưới liều điều trị
Đạt liều điều trị
1. Cohen M et al. N Engl J Med. 1997;337:447-452.
2. Goodman SG et al. Circulation 2003;107:238-44.
3. The SYNERGY Trial Investigators. JAMA. 2004;292:45-54.
KHÓ TIÊN ĐOÁN HIỆU QUẢ KHÁNG ĐÔNG CỦA UFH
CÁC NHƯỢC ĐIỂM CỦA HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN
N=12.142
Thời gian tái nhồi máu sau khi ngừng Heparin tiêm mạch
Granger CB, et al. GUSTO IIB
Tỷ lệ tái nhồi máu (%)
0-2
2-4
4-6
6-8
8-10
10-12
12-14
14-16
16-18
18-20
20-22
22-24

0%
5%
10%
15%
20%
25%
PHẢN ỨNG DỘI NGƯỢC DO NGỪNG HEPARIN SAU 2-4 NGÀY
Ngày điều trị
ENOXAPARIN TRÊN BN HCMVC ST KHÔNG
CHÊNH LÊN
NGHIÊN CỨU ESSENCE: tiêm dưới da, 1mg/kg x 2 lần/ngày
Ngày kể từ lúc chọn ngẫu nhiên
Tỷ lệ BN gặp biến cố (%)
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
0.30
UFH
Enoxaparin
Đánh giá tỉ lệ tử vong, NMCT, đau thắt ngực tái phát
19,8%

16,6%

19,8%

23,3%

Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52
N= 3.107 BN
RRR: ↓16,6%, p=0,019
(ngày 14)
RRR: ↓15%, p=0,016
(ngày 30)
ENOXAPARIN TRÊN BN HCMVC ST KHÔNG
CHÊNH LÊN
NGHIÊN CỨU TIMI 11B: thêm liều nạp 30mg IV trước khi TDD
Antman EM et al. Circulation 1999; 100:1593-1601.
A. TV/NMCT/tái thông MM khẩn cấp: giai đọan điều trị sớm
B. TV/NMCT/tái thông MM khẩn: ngày 43
p=0,048
RRR ↓12%
UFH
Enoxaparin
19,7%
17,3%
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2

0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
44
% BN
Ngày
7,3%
5,5%
p=0,026
RRR ↓24%
UFH
Enoxaparin
0 8 16 24 32 40
48 56 64 72
% BN
Giờ kể từ lúc chọn ngẫu nhiên
0
4
5
6
7
8
9
1
2
3
Không tăng có ý nghĩa tỷ lệ XH nặng ở nhóm dùng enoxaparin ở NC ESSENCE và TIMI 11B
• ENOX: 30 mg IV bolus + 1,0
mg/kg SC mỗi 12 h
• UFH: 70 IU/kg IV bolus
15 IU/kg/h UFH IV

Phân tích tổng hợp 2 nghiên cứu TIMI 11B/ ESSENCE
Theo dõi sau 1 năm
Hazard Ratio
B
TV/NMCT/UR
Tái thông MMKC
NMCT
TV
0.5 1 2
HR
0.90
(0.75,1.08)
0.91
(0.77,1.08)
0.86
(0.76,0.98)
0.88
(0.80,0.97)
Antman EM, et al. Eur Heart J. 2002;23:308.
0
5
10
15
20
25
30
0 2 4 6 8 10 12
Tháng
BN (%)
Log-rank test, p = 0.008

Enoxaparin 23.3%
UFH 25.8%
TV/NMCT/tái thông mạch máu khẩn cấp
ENOXAPARIN TRÊN BN HCMVC ST KHÔNG
CHÊNH LÊN
p=0,008
RRR ↓9,7%
Khuyến cáo dùng Enoxaparine theo chiến lược điều trị cho BN HCMVC
không ST chênh: cập nhật phiên bản 2012 ACC/AHA guidelines
‡
Chẩn đoán ĐTNKÔĐ/NMCTK ST chênh là có khả năng hay xác định rõ
ASA (I,A)
Clopidogrel (I,A), Prasugrel (I,C) hay Ticagrelor (I,C) nếu dị ứng ASA hay không dung nạp
Điều trị bảo tồn hay không rõ
Điều trị xâm lấn
Bắt đầu dùng kháng đông (I,A)
Các lựa chọn có thể chấp nhận:
-Enoxaparine hay UFH (I, A)
-Fondaparinux (I,B)
-Enoxaparine hay Fondaparinux tốt hơn
GP IIb/IIIa (IIa, B)
Khởi đầu dùng clopidogrel hay ticagrelor (I, B)
duy trì đến 12 tháng
CABG: duy trì
ASA (I, A)
Thông tim: thêm 1 kháng TC thứ 2 (I, A)
-Clopidogrel hay ticagrelor hay prasugrel (I,B)
-GP IIb/IIIa (I,A) (eptifibatide, tirofiban)
-Bước tiếp theo tuỳ thuộc kết quả chụp MV

Chọn lựa chiến lược điều trị
Bắt đầu dùng kháng đông (I,A)
Các lựa chọn có thể chấp
nhận:
-Enoxaparine hay UFH (I, A)
-Bivalirudin (I, B)
-Fondaparinux (I,B)
PCI: Class 1
- clopidogrel (A) hay ticagrelor (B) nếu chưa dùng trước
khi chụp, hay
-Prasugrel (B)
-GP IIb/IIIa: tuỳ chọn nếu chưa dùng trước chụp MV (A)
Nội khoa: ngưng ức chế
GP IIb/IIIa và cho
clopidogrel hay
ticagrelor như điều rtị
bảo tồn
IV enoxaparin
0,5 mg/kg
n=1.070
Enoxaparin trong PCI chương trình
Nghiên cứu STEEPLE
IV enoxaparin
0,75 mg/kg
n=1.228
3.528 BN PCI chương trình
(1 hay nhiều mạch máu)
UFH chỉnh theo ACT
Đích ACT 200-300’’ nếu có GP IIb/IIIa
Đích ACT 300-350’’ nếu không GP IIb/IIIa

n=1.230
Montalescot: NEJM 2006;355:1006-1017
Tiêu chí chính: XH nặng/nh (không liên quan-CABG) giờ 48 sau PCI
Tiêu chí phụ:
- % đạt đích nồng độ kháng đông lúc bắt đầu và kết thúc PCI
- Gộp tiêu chí XH nặng (48 h), tử vong, NMCT, tái thông MV khẩn cấp
ngày 30
Nghiên cứu STEEPLE : kết quả theo tiêu chí chính
6.0%
6.6%
8.7%
0%
5%
10%
15%
20%
Enox 0.5 mg/kg Enox 0.75 mg/kg UFH
XH nặng/nh không liên quan CABG giờ 48
p=0.014
vs UFH
p=0.052
vs UFH
Montalescot: NEJM 2006;355:1006-1017
CABG: phẫu thuật bắc cầu
Nghiên cứu STEEPLE
• Enoxaparin liều thấp (0,5mg/kg) t bị XH nng hay
nh gi 48 hơn UFH
• Liều enoxaparin tiêm mạch thấp (0,5mg/kg) khi PCI
an toàn hơn là dùng UFH chnh liều theo ACT
• Nghiên cứu STEEPLE tạo ra tiền đề cho việc sử

dụng Enoxaparin liều bolus tiêm mạch trong PCI
Tóm tắt
Montalescot: NEJM 2006;355:1006-1017
Enoxaparin trong PCI cấp cứu NMCT ST↑:
nghiên cứu ATOLL
NMCT ST chênh  PCI cấp cứu
Tiêu chí chính: tử vong, biến chứng NMCT, thất bại thủ thuật, XH nặng
Tiêu chí phụ: tử vong, NMCT/HCMVC tái phát, tái thông MV khẩn cấp
30 ngày
Chia ngẫu nhiên càng sớm càng tốt (trong phòng cc hay trên xe +++)
Dân số thực (có sốc, ngừng tim)
Không dùng kháng đông và không dùng TSH trước điều trị
Điều trị kháng TC là như nhau giữa 2 nhóm
ENOXAPARIN IV
0.5 mg/kg
Có hay không có UC GPIIb/IIIa
UFH IV
50-70 IU với GP IIbIIIa
70-100 IU không GP IIbIIIa
(Chỉnh liều theo ACT)
IVRS
PCI cấp cứu
ENOXAPARIN tu chọn
UFH IV hay SC tu chọn
Lancet 2011;378:693-703
Kết quả theo tiêu chí phụ chính
(thiếu máu cục bộ)
Tử vong, NMCT/HCMVC tái phát hay tái thông mạch máu khẩn cấp
0 5 10 15 20 25 30
0.15

ngày
UFH
ENOX
Log - Rank Test
p=0.01
11.3%
6.7%
Tỷ lệ ngày 30 (%)
0.10
0.05
0.00
Lancet 2011;378:693-703
RRR 41%
Main Safety Endpoint
Non-CABG Major Bleeding (STEEPLE definition)
P = NS
% of patients
Lancet 2011;378:693-703
Kết quả theo tiêu chi an toàn chính
Tử vong, biến chứng NMCT hay XH nặng
Lợi ích thực
15
10,2
0
2
4
6
8
10
12

14
16
UFH
ENOX
RRR = 32%
P = 0.03
tỷ lệ % BN
Lancet 2011;378:693-703
Nghiên cứu ATOLL: Kết luận
Trong một nghiên cứu thuần so sánh đối đầu giữa
2 thuốc kháng đông trong PCI cấp cứu,
enoxaparin tiêm mạch:
• Không làm giảm thành công thủ thuật, đặc biệt
tái thông dòng chảy TIMI và ST về đẳng điện
• Giảm các biến cố thiếu máu cục bộ nghiêm
trọng khi kết hợp với dùng kháng TC tích cực
• Độ an toàn tốt với lợi ích thực rõ ràng

Lancet 2011;378:693-703
0.4
0.4
0.6
0.6
0.8
0.8
1.0
1.0
1.2
1.2
1.4

1.4
25
25
20
20
15 15
10
10
5
5
0
0
Mean :
Mean :
0.98 ± 0.03 IU/
0.98 ± 0.03 IU/Ml
mL
Anti
Anti
-
-
Xa activity
Xa activity
(IU/mL)
(IU/mL)
Percentage
Percentage
of patients
PCI trong vòng 8 giờ sau sau liều TDD cuối cùng:
không cần thêm gì vì 97% BN đã đạt đích điều trị

- ng/cứu không so sánh trong ACS (n= 132) điều trị trước bằng
enoxaparin TDD/12 giờ ít nhất 48 h trước PCI
- Không thêm kháng đông khác, theo dõi trong cathlab
Collet
Collet
JPh
JPh
, Montalescot G,
, Montalescot G,
Lison
Lison
L et al.
L et al.
Circulation.
Circulation.
2001;103:658
2001;103:658
97% đạt mục tiêu
1.0 mg/kg TDD/12 giờ và > 2 liều + 0.3 mg/kg iv
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8

2.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Time (h)
aXa IU/ml
Nếu liều cuối cùng TDD quá 8 giờ thì sao?
Nghiên cứu EXTRACT TIMI và SYNERGY với liều bổ sung 0,3mg/kg IV
Tiêm dưới da
Tiêm dưới da
Không nên bắt chéo điều trị
kháng đông (enoxaparin với UFH
và ngược lại)

Vì sao?
BN HCMVC ST không chênh nguy cơ cao
Ít nhất 2 trong 3 tiêu
chuẩn:
• Tuổi  60
• ST  hay ST  tạm thời
• + CK-MB hay Troponin
Tiêu chí chính: tử vong hay NMCT ngày 30
Enoxaparin
IV Heparin
Chia ngẫu nhiên
(n = 10.027)
ASA
Chiến lược can thiệp sớm và dùng khuyến khích
UC GP IIb/IIIa
Các điều trị nội khoa khác là theo hướng dẫn
của AHA/ACC
(-Blocker, ACE-I, clopidogrel, etc.)

60 IU/kg  12 IU/kg/hr
(PTT 1,5–2x giá trị trên
hay aPTT 50-70 sec)
1 mg/kg SC Q12H
Nếu PCI
<8 giờ kể từ liều sc cuối
 không cần thêm liều
IV
 8 giờ kể từ liều sc cuối
 thêm 0.3 mg/kg IV
SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.
Nghiên cứu SYNERGY
The Synergy Investigators: JAMA 2004; 292: 45-54
SYNERGY: có 2 nhóm BN
Consistent Therapy
(Nhóm kiên định)
6.138 BN

Dùng cùng 1 loại
thuốc kháng đông
như trước khi chia
ngẫu nhiên period
Non Consistent
therapy
(Nhóm không kiên
định)

Chuyển đổi kháng
đông qua lại so với
trước chia ngẫu

nhiên (VD:
Enoxaparin  UFH
hoặc ngược lại)
0
2
4
6
8
10
12
14
CABG NON CABG TIMI MINOR GUSTO
Chỉ số xuất huyết
% BN
Biến chứng xuất huyết
Rokos I. Drugs 2005;65(10)1313-1316
P = NS
P = NS P = NS
P = NS
NHÓM ĐIỀU TRỊ KIÊN ĐỊNH*
ENOX
UFH
(*)Consistent therapy: là tập hợp các BN dùng cùng 1 loại kháng đông trước và sau khi chia ngẫu nhiên . VD: BN dùng Enoxaparin thì vẫn dùng
Enoxaparin sau chia ngẫu nhiên mà không đổi qua dùng UFH (không bắt chéo, stack-on)
Bắt chéo giữa Enoxaparin và UFH làm
gia tăng nguy cơ xuất huyết
• Tỷ lệ xuất huyết khi có bắt chéo (so sánh với không
bắt chéo)
Xuất huyết nng tăng khi bắt chéo từ enoxaparin sang UFH
(từ 3,7% lên 7,8%) và khi bắt chéo từ UFH sang enoxaparin

(từ 2,5% lên 8,6%).
Khảo sát dược động học khi thêm UFH trên BN
dùng Enoxaparin: nghiên cứu STACKENOX
Ngày 1
Enoxaparin
1 mg/kg SC
Enoxaparin
1 mg/kg SC
Ngày 3
Hour 4
UFH 70 U/Kg
N = 72
n = 24
n = 24
n = 24
Chia ngẫu nhiên
Hoạt tính kháng IIa và kháng Xa, ACT, TGT
PRP, PPP
, PFA
100
)
Baseline PK/PD = D2
Stack-on effect PK/PD = D3
Tuổi 40 – 60 t.
CrCl > 50 mL/min
Ngày 3
Ngày 3
Ngày 2
Enoxaparin
1 mg/kg SC

Enoxaparin
1 mg/kg SC
Hour 6
UFH 70 U/Kg
Hour 10
UFH 70 U/Kg
Enoxaparin
1 mg/kg SC
Enoxaparin
1 mg/kg SC
Enoxaparin
1 mg/kg SC
Ludovic Drouet. Am Heart J 2009;158:177-84