Dùng statin sớm và tích cực đến mức nào ở bệnh nhân có nguy cơ

Dùng Statin Sớm Và Tích Cực
Đến Mức Nào ở Bệnh Nhân Có Nguy Cơ
PGS TS Võ Thành Nhân
ĐH Y Dược – BV Chợ Rẫy TP HCM
Tích hợp quan điểm về các yếu tố nguy cơ
tim mạch, XVĐM và bệnh thận mạn
Bệnh
Tim mạch
Mason RP and Jacob RF
Những lợi ích của STATIN
Statins
Giảm LDL-C
Giảm
chylomicron và
VLDL tàn dư,
IDL, LDL-C
• Phục hồi chức năng nội mạc
• Duy trì chức năng SMC
• Giảm phản ứng viêm
• Giảm huyết khối
Lumen
Lõi
Lipid
Đại thực bào
Tế bào cơ trơn
Nghiên cứu PROVE IT-TIMI 22
 Điều trị statin tích cực đem lại lợi ích lâm sàng rõ
ràng, được nhận thấy sớm, chỉ sau 30 ngày
 Giảm có ý nghĩa thống kê tử vong do mọi nguyên
nhân, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn
định, tái tưới máu từ 30 ngày, và đột quị, biểu

hiện vào thời điểm 4 tháng (P=.03)
 Lợi ích càng nhiều hơn trên những bệnh nhân có
CRP giảm bên cạnh việc giảm nồng độ LDL
Adapted from Cannon et al. N Engl J Med. 2004;350:1495, with permission.
Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.
Nghiên cứu PROVE-IT, lợi ích trên biến cố tim mạch xuất
hiện sớm sau 30 ngày và có ý nghĩa sau 180 ngày
0
5
10
15
20
25
30
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Months
40 mg Pravastatin
80 mg Atorvastatin
p=0.005
Non-fatal MI. And Fatal CHD
– 16%
Cannon CP, Braunwald E, Mc Cabe GH, et al. N Engl J Med. 350:15:.
Xơ vữa động mạch: Một quá trình lũy
tiến
Tiến triển của bệnh
PHASE I: Khởi đầu PHASE II: Tiến triển PHASE III: Biến chứng
5.07mm
2

EEM area

13.2mm
2

Atheroma area 8.13mm
2

32-year-old female
Xơ vữa động mạch ở người trẻ không triệu
chứng: Nhu cầu Can thiệp sớm
EEM = external elastic membrane
17
37
60
85
71
100
80
60
40
20
0
<20 20–29 30–39 40–49 ≥50
Prevalence of atherosclerosis (%)

Age (years)
0.5mm threshold
Tuzcu EM, et al. Circulation 2001;103:2705–10
REVERSAL: Mục tiêu nghiên cứu
So sánh hiệu quả điều trị hạ lipid máu tích cực
(atorvastatin 80 mg/day) so với điều trị hạ lipid máu

trung bình (pravastatin 40 mg/day) trên sự thay đổi
thể tích mảng xơ vữa đánh giá bằng siêu âm trong
lòng mạch ở động mạch vành .
2.7*

Pravastatin
Mảng xơ vữa tiến triển
có ý nghĩa so với ban đầu
-0.4†
Atorvastatin
Thay đổi không có ý nghĩa
thống kê so với ban đầu;
mảng xơ vữa ngừng tiến triển
REVERSAL: Atorvastatin (80 mg) làm
giảm Thể tích Mảng xơ vữa
Thay đổi thể tích mảng xơ vữa (%)
-1
0
1
2
3
*Progression vs baseline (P=0.001); †No change vs baseline (P=0.98)
Nissen, S et al. JAMA. 2004;291:1071-1080
P=0.02
-36.4*
Atorvastatin
-5.2
Pravastatin

Thay đổi CRP so với ban đầu

Thay đổi (%)
*P<0.001 vs pravastatin
Nissen, S et al. JAMA. 2004;291:1071-1080

-40
-30
-20
-10
0
1.8
2.9 18 tháng
2.8 3.0 Ban đầu
Atorvastatin Pravastatin
CRP (mg/L)
Nghiên cứu ASAP: Thoái triển xơ vữa với
Atorvastatin 80 mg trên những bệnh nhân tăng
cholesterol gia đình (FH)
Atorvastatin 80 mg
Simvastatin 40 mg
-0.04 -0.02 0 0.02 0.04
Reduction
Increase
P = 0.0017
P = 0.0005
Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.
Thay đổi bề dày nội-trung mạc mạch cảnh (IMT) sau 2 năm
Thay đổi trung bình (mm)
ACCORD: Fibrate không đem lại lợi ích
• Nghiên cứu ACCORD, 5,518 bệnh nhân đái tháo đường
type 2, dùng simvastatin, phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm,

dùng fenofibrate hoặc placebo, trong 4.7 năm;

• Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm trên xuất độ hàng
năm về biến cố chính: Nhồi máu cơ tim không tử vong,
đột quị không tử vong hoặc tử vong tim mạch;

• Tử suất tim mạch là 2.2% ở nhóm fenofibrate so với
2.4% của nhóm placebo, HR 0.92 (CI 0.79-1.08, p=0.32).
N Engl J Med 2008;358:2545-2559
Tác dụng của Fibrates: Tổng hợp 18 thử
nghiệm với >45,000 đối tượng
• Không ảnh hưởng trên đột quị (−3%, p=0·69), tử vong do mọi
nguyên nhân, (0%, p=0·92), hoặc tử vong không do mạch
máu (p=0·063);

• Tăng ít nhưng không có ý nghĩa thống kê về tử vong tim
mạch (3%, p=0·59) và đột tử (11%, p=0·19);

• Giảm ít nhưng có ý nghĩa thống kê các biến cố tim mạch
quan trọng 10% (p=0·048) và giảm 13% biến cố mạch vành
(p<0·0001);

• Tăng creatinine huyết tương xấp xỉ 2 lần (1·99, p<0·0001).
Jun M, et al. The Lancet 2010;375:1875-1884.
Bệnh thận mạn (CKD) dẫn
đến biến cố tim mạch:
Vai trò của các yếu tố nguy cơ tim
mạch, stress oxy hóa và phản ứng
viêm
Mức độ nặng của bệnh thận mạn có tương

quan với tần xuất các biến cố tim mạch
Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305. CV event rate is age-standardized and represents the number of events per 100 person years).
60 45-59 30-44 15-29 15
0
5
10
15
20
25
30
35
40
No. of Events
3824880918,58034,690
eGFR
Rate of CV Events
73,108
Bệnh nhân CKD có tần xuất RLLM cao
Parikh NI et al. Arch Intern Med 2006;166:1884-1891
Yếu tố nguy cơ CKD
Không
CKD
P
HDL thấp (%) 45.2 29.4 <0.001
Tăng TG (%) 39.9 29.8 <0.001
Tăng LDL (%) 60.5 44.7 0.06
Điều trị hạ Lipid (%) 57.1 42.6 0.09
N=3258
Tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng về statin:
Hiệu quả trên bệnh nhân đái tháo đường

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, et al. Lancet. 2010;376:1670-1681
Phân nhóm
Biến cố (% mỗi năm)
Relative Risk
(95% CI)
Nhánh điều trị
(N = 84,573)
Nhánh chứng
(N = 84,565)
ĐTĐ Type 1 145 192 0.77 (0.58–1.01)
ĐTĐ Type 2 2494 2920 0.80 (0.74–0.86)
Không ĐTĐ 8272 10163 0.78 (0.75–0.81)
• Mức giảm nguy cơ trung bình các biến cố mạch máu chính trên
mỗi 1.0 mmol/L (40 mg/dL) mức giảm LDL-cholesterol
• Phân tích gộp 26 thử nghiệm với 126,138 đối tượng và 24,323
biến cố
Liệu pháp Statin Tích cực so với Trung bình:
Hiệu quả trên bệnh nhân đái tháo đường
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, et al. Lancet. 2010;376:1670-1681
Phân nhóm
Biến cố (% mỗi năm)
Relative Risk
(95% CI)
Tích cực
(N = 19,829)
Trung bình
(N = 19,783)
ĐTĐ Type 2 703 792 0.76 (0.59–0.98)
Không ĐTĐ 3126 3616 0.71 (0.63–0.80)
• Mức giảm nguy cơ trung bình các biến cố mạch máu chính trên mỗi

1.0 mmol/L (40 mg/dL) mức giảm LDL-cholesterol
• Phân tích gộp 5 thử nghiệm với 39,612 đối tượng và 8,253 biến cố
Statins và Chức năng thận:

TNT
CARDS
GREACE
SHARP
PLANET I & II
Thiết kế nghiên cứu TNT: Phân nhóm điều
trị nhằm đánh giá chức năng thận
Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139
*
Included only patients with complete renal data (baseline and follow-up assessments of eGFR).
†
Included patients with mild (Stage 2) renal impairment.
Ảnh hưởng của Atorvastatin trên sự thay đổi
độ lọc cầu thận eGFR so với ban đầu
Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:113-1139
*
P<0.0001 versus atorvastatin 10 mg.
Baseline 12 24 36 48 60 Final
0
2
4
6
8
*
*
*

*
*
*
48293635
Atorva 10 mg
4220438645824727
Study Visit (months)
LS Mean Change from Baseline eGFR
(mL/min/1.73 m
2
)
4829
Atorva 80 mg
4827 4700 4580 4400 4240 3659 4827
Atorvastatin 80 mg
Atorvastatin 10 mg
Thiết kế nghiên cứu TNT: Phân nhóm dựa theo
bệnh đái tháo đường và CKD
Shepherd J, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:870-879
*
Included only patients with complete renal data (baseline and follow-up assessments of eGFR).
†
Included patients with mild (Stage 2) renal impairment.
Thời điểm xuất hiện biến cố tim mạch quan trọng
đầu tiên trên những bệnh nhân ĐTĐ và có CKD
Shepherd J, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:870-879
0 1 2 3 4 5 6
0
5
10

15
20
25
Time (Years)
Patients with Major CV Event (%)
Atorva 10 mg 273 264 256 240 218 107 0
Relative Risk Reduction = 35%
(HR, 0.65; 95% CI, 0.43-0.98; P=0.04)
Atorva 80 mg 273 265 257 246 234 108 0
Atorvastatin
80 mg/day
Atorvastatin
10 mg/day
Tốc độ xuất hiện biến cố phụ trên nhóm bệnh
nhân CKD so với nhóm eGFR bình thường
Shepherd J, et al. J Am Coll Cardol. 2008;51:1448-1454
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6
Tấ cả các nguyên
nhân tử vong
PAD
CHF nhập viện
Mạch máu não
Bất kì biến cố
mạch vành
Mạch vành chính
Bất kì biến cố TM
7.5%
7.4%
5.6%
6.9%

28.6%
10.4%
38.1%
7.0%
7.6%
3.1%
4.6%
22.2%
6.9%
30.5%
3.7%
4.8%
2.2%
4.2%
24.9%
6.8%
30.9%
4.1%
4.6%
2.2%
3.4%
21.0%
6.1%
26.6%
Tỉ lệ biến cố
(bệnh nhân có eGFR bình thường)
Atorvastatin 10 mg tốt hơn Atorvastatin 80 mg tốt hơn
80 mg 10 mg
Tỉ lệ Hazard(95% CI)
Tỉ lệ biến cố

(bệnh nhân CKD)
80 mg 10 mg
Những phát hiện của nghiên cứu TNT trên
nhóm bệnh nhân CKD






– Những bệnh nhân bệnh mạch vành (CHD), có đái tháo
đường và CKD từ đầu, có kèm bệnh tim mạch và tổn
thương cơ quan đích nhiều hơn
– CKD làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch quan trọng
trong tương lai trên những bệnh nhân CHD có đái tháo
đường
– Trị liệu hạ lipid tích cực bằng atorvastatin 80 mg làm
giảm nguy cơ biến cố tim mạch quan trọng 35% so với
atorvastatin 10 mg trên những bệnh nhân CHD kèm đái
tháo đường/CKD
Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.