Tính an toàn của các thuốc kháng đông thế hệ mới

Tính an toàn của các
kháng đông thế hệ mới
PGS. TS. Đinh Thị Thu Hương
Viện Tim mạch quốc gia
Nội dung

1. Biến cố với VKA
2. Độ an toàn của kháng đông mới đường uống
(NOACs)
 Trong dự phòng huyết khối thuyên tắc tính
mạch (VTE) ở BN thay khớp
 Trong dự phòng đột quị/rung nhĩ
 Trong điều trị và dự phòng tái phát huyết khối
thuyên tắc tĩnh mạch
3. Kết luận

Điểm tác động của các thuốc kháng đông
UFH
AT
ĐƯỜNG UỐNG
ỨC CHẾ TRỰC TIẾP
ĐƯỜNG TIÊM
ỨC CHẾ GIÁN TIẾP
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXa
VIIIa
Va
II

Fibrin Fibrinogen
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
LMWH
AT
Fondaparinux
AT
Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.
Ximelagatran
Dabigatran
AZD 0837
Kháng VK ức chế tổng hợp
các yếu tố đông máu tại gan
3
Hạn chế các thuốc kháng đông
• UFH
1
 Tiêm truyền
 XN theo dõi
 Chỉnh liều
 Nguy cơ giảm tiều cầu liên
quan Heparin (HIT)
• LMWH
1
 Đường tiêm
 Chỉnh liều theo cân nặng
 Không cần XN theo dõi

• VKA
2
uống

– Cửa sổ điều trị hẹp
– Tương tác với thuốc và
thức ăn
– Cần XN theo dõi và chỉnh
liều định kỳ
1. Hirsh J et al. Chest 2008;133;141S–159S; 2. Ansell J et al. Chest 2008;133;160S–198S
• NOACs

– Đường uống
– Liều cố định
– Ít tương tác với thuốc và thức ăn
– Hiệu quả kháng đông ổn định
– Không XN theo dõi

TỈ LỆ NHẬP CẤP CỨU VÌ TÁC DỤNG NGOẠI Ý NẶNG
ẹieu trũ baống KVK taờng nguy cụ
xut huyt noọi soù
(Singer DE, et al. Ann Intern Med 2009;151:297-305)
~ 30% XH nng l
XH ni s
1

88% t vong do XH
liờn quan Warfarin
l XH ni tng
50% BN ngng

thuc sau 3 nm
phn ln do XH
2

1. Fang MC, et al Am J Med. 2007; 120: 700-705
2. ATRIA cohort, Kaiser Permanente 1990s
3. Gahhagher AM, et al J Thromb Heamost. 2008;6 : 1500-1508
Tỉ lệ TTR theo vùng địa lý
J Am Heart Assoc, Feb 2013; 2(1); e000067
•*Đnh ngha TTR: tng % thi gian m INR đt mc tr liu. V d, BN th INR 10 ln, c 7 ln
trong ngưng điu tr th TTR l 70%. Theo quy đnh, > 60% l chp nhn đưc, > 70% l tt.
Nu TTR <60% nên xem xt dng NOAC. Nu TTR <50% ko di, phi thay bng NOAC.
How about NOACs ?
Các chỉ đònh dùng thuốc chống đông uống mới
Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Dabigatran

Phòng
ngừa
TTHKTM sau phẫu
thuật thay khớp


FDA

EMA

BYT VN

FDA

EMA



JPN


EMA

BYT VN
Điều
trò HKTM sâu
/thuyên tắc phổi cấp
và ngừa tái phát


FDA

EMA

BYT VN


EMA

FDA

EMA
Phòng
ngừa đột q
trong rung nhó không
do bệnh van tim


FDA

EMA

BYT VN

FDA

EMA

FDA

EMA

BYT VN
Điều
trò hội chứng
mạch vành cấp*

EMA
*ATLAS ACS 2 – TIMI 51
EMA: european monetary agreement;
Dự phòng huyết tắc
tĩnh mạch ở BN sau
phẫu thuật chỉnh hình
So sánh dữ kiện hiệu quả:
RECORD1–4 pooled
1
và XAMOS
2

Total study duration pool

1. Turpie AGG et al, 2011; 2. Turpie AGG et al, 2012
Symptomatic VTE *
Symptomatic VTE *
n=12,383
n=17,413 (rivaroxaban vs SOC)
n=15,833 (rivaroxaban vs LMWH)
*Different treatment duration in RECORD and XAMOS
Safety population
0,4
2,2
7,0
0,4
1,4

4,7
0,2
1,8
6,5
0,3
1,4
3,2
0,3
1,3
3,3
0
1
2
3
4
5
6
7
8
*Different treatment duration in RECORD and XAMOS, all events treatment emergent
Total treatment duration pool
1
,*
Major
bleeding
(RECORD)
Incidence (%)
Major
bleeding
(EMA)

Any
bleeding
Major
bleeding
(RECORD)
Major
bleeding
(EMA)
Any
bleeding
Rivaroxaban
Enoxaparin
LMWH
SOC
Safety Population *
1. Turpie AGG et al, 2011; 2. Turpie AGG et al, 2012
So sánh dữ kiện an toàn:
RECORD1–4 pooled
1
và XAMOS
2

RECORD3 RECORD4 RE-MODEL RE-MOBILIZE ADVANCE-1 ADVANCE-2
Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban Apixaban
Major
bleeding
Rivaroxaban
0.6%
Enoxaparin 0.5%
p=0.77

Rivaroxaban
0.7%
Enoxaparin 0.3%
p=0.11

Dabigatran 220 mg
1.5%
Dabigatran 150 mg
1.3%
Enoxaparin 1.3%
P-values for
difference vs
enoxaparin:
220 mg dose: 0.82
150 mg dose: 1
Dabigatran 220 mg
0.6%
Dabigatran 150 mg
0.6%
Enoxaparin 1.4%
P-values for difference
vs enoxaparin: not
reported
Apixaban 0.7%
Enoxaparin 1.4%
p=0.05

Apixaban 0.6%
Enoxaparin

0.9%
p=0.3
CRNMB
Rivaroxaban
2.7%
Enoxaparin 2.3%
Rivaroxaban
2.6%
Enoxaparin 2%
Dabigatran 220 mg
5.9%
Dabigatran 150 mg
6.8%
Enoxaparin 5.3%
Dabigatran 220 mg
2.7%
Dabigatran 150 mg
2.5%
Enoxaparin 2.4%
Apixaban 2.2%
Enoxaparin 3.0%
Apixaban 2·9%
Enoxaparin
3·8%
p=0.17
Compos
ite MB/
CRNMB
Rivaroxaban
3.3%

Enoxaparin 2.7%

Rivaroxaban
3.0%
Enoxaparin 2.3%
p=0.2
Not reported Not reported Apixaban 2.9%
Enoxaparin 4.3%
p=0.03
Apixaban 3.5%
Enoxaparin
4.8%
p=0.09
Any
bleeding
Rivaroxaban
4.9%
Enoxaparin 4.8%
p=0.93
Rivaroxaban
10.5%
Enoxaparin 9.4%
p=0.33
Not reported.

Not reported Apixaban 5.3%
Enoxaparin 6.8%
p=0.08
Apixaban 6·9%
Enoxaparin

8.4%;
p=0.14
MB= Major bleeding. CRNMB = Clinically relevant non major bleeding
References in speaker’s notes
Thuốc chống đông đường uống mới an toàn
tương đương Enoxaparin trong dự phòng
biến cố chảy máu nặng
Dự phòng HKTM sau phẫu thuật thay khớp gối : biến cố
chảy máu
Dự phòng HKTM sau phẫu thuật thay khớp háng : biến cố
chảy máu
RECORD1

RECORD2

RE-NOVATE RE-NOVATE -II ADVANCE-3
Study Drug
Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban
Major Bleeding
Rivaroxaban 0.3%
Enoxaparin 0.1%
p=0.18
Rivaroxaban <0.1%
Enoxaparin <0.1 %
Dabigatran 220 mg 2.0%
Dabigatran 150 mg 1.3%
Enoxaparin 1.6%
P-values for difference vs.
enoxaparin:
220 mg dose: 0.44

150 mg dose: 0.6
Dabigatran 220 mg
1.4%
Enoxaparin 0.9%

p=0.4
Apixaban 0.8%
Enoxaparin 0.7%

p= 0.54

CRNMB
Rivaroxaban 2.9%
Enoxaparin 2.4%

Rivaroxaban 3.3%
Enoxaparin 2.7%

Dabigatran 220 mg 4.2%
Dabigatran 150 mg 4.7%
Enoxaparin 3.5%
Dabigatran 220 mg
2.3%
Enoxaparin 2.0%

Apixaban 4.1%
Enoxaparin 4.5%
p= 0.43
Composite MB/
CRNMB

Rivaroxaban 3.2%
Enoxaparin 2.5%

Rivaroxaban 3.4%
Enoxaparin 2.8%

Not reported Dabigatran 220 mg
3.7%
Enoxaparin 2.9%
p= 0.33
Apixaban 4.8%
Enoxaparin 5.0%
p= 0.72
Any bleeding
Rivaroxaban 6%
Enoxaparin 5.9%
p=0.94

Rivaroxaban 6.6%
Enoxaparin 5.5%
p=0.25

Not reported

Dabigatran 220 mg
9.7%
Enoxaparin 8.3%
p= 0.26
Apixaban 11.7%

Enoxaparin 12.6%
p= 0.34
CRNMB = Clinically relevant non major bleeding
References in speaker’s notes
Thuốc chống đông đường uống mới an toàn
tương đương Enoxaparin trong dự phòng
biến cố chảy máu nặng
Trong dự phòng đột quị ở BN
rung nhĩ không do van tim
HIỆU QUẢ DỰ PHÒNG ĐỘT QUỊ/ HUYẾT TẮC HỆ THỐNG
ĐỘ AN TOÀN
ĐỘ AN TOÀN
CHẢY MÁU NẶNG
Axixapan
Rivaroxaban
Endoxaban
PHÂN TÍCH DƯỚI NHÓM : CHẢY MÁU NẶNG
Thuốc chống đông đường uống mới an toàn
hơn AVK trong phòng biến cố chảy máu
nặng và chảy máu nội sọ
Phân tích kết cuộc chảy máu: tử vong sau
chảy máu nặng / RELY
Dữ liệu kết hợp từ các nhóm điều trị bằng dabigatran 150 mg và 110 mg BID. Chỉ bao gồm các trường hợp chảy
máu nặng đầu tiên. Phân tích không hiệu chỉnh cho hiệp biến.

Schulman S et al. Presented at ASH December 2012, Atlanta, USA.
22
Tỉ lệ tử vong (%)
Thời gian (ngày)
0

0.1
0.2
0.3
5 10 15 20 25 30 35
Warfarin
Dabigatran
(P=0.052)
Phân tích Kaplan–Meier cho thấy nguy cơ tử
vong với dabigatran*giảm
so với warfarin trong vòng 30 ngày từ khi chảy
máu
Dự hậu sau biến cố ở nhóm dùng
rivaroxaban tốt hơn nhóm dùng Warfarin
Trong điều trị và dự phòng
tái phát huyết khối tĩnh
mạch sâu và thuyên tắc phổi
NGHIÊN CỨU ĐA PHÂN TÍCH
SO SÁNH THUỐC CHỐNG ĐÔNG MỚI ĐƯỜNG UỐNG VÀ AVK
Thuốc chống đông đường uống mới hiệu quả hơn VKA
trong điều trị và phòng tái phát HKTMSCD có triệu chứng
S.K. Kakkos et al. European Society for Vascular Surgery. 2014
RE-COVER: DABIGATRAN; EINSTEIN: RIVAROXABAN; Hokusai VTE:Edoxaban; Amplify:Axixaban