Nghiên cứu chế thử pellet propranol hydroclorid tác dụng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THU HIỂN
NGHIÊN CỨU CHÊ THỬ
PELLET PROPRANOLOL HYDROCLORID
TÁC DỤNG KÉO DÀI
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC
Khoá 1999-2004
Người hướng dẫn : DsCKII. Ngụy Quế
Ths. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện : Bộ Môn Công Nghiệp Dược.
Thời gian thực hiện : Tháng 2 đến tháng 5 năm 2004
HÀ NỘI, 5-2004.
X Ui
Ẩ L Ờ 3 V c /u u ( ỷ ì i
Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới:
DSCKII. Nguỵ Quế
ThS. Nguyễn Văn Hân
ThS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
là những người thầy đã hết lòng giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy Nguyễn Đình Luyện, cô Nguyễn Thị Trinh
Lan cùng toàn thể các thầy cô giáo, các kỹ thuật viên bộ môn Công Nghiệp Dược đã tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khoá luận này.
Em xin chân thành cảm ơn nhà trường cùng gia đình và bạn bè đã động viên và tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập và thực hiện khoá luận này.
Hà nội, tháng 5 năm 2004
Nguyễn Thị Thu Hiền
M Ụ C LỤ C
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ lược về thuốc TDKD 2

1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. ư u nhược điểm của thuốc TDKD 2
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của
thuốc TDKD dùng qua đường uống
3
1.1.4. Một số hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược chất

4
1.1.5. Hệ màng bao khuếch tán
5
1.2. Sơ lược về pellet 7
1.2.1. Khái niệm 7
1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet 7
1.2.3. Các phương pháp bào chế pellet 8
1.2.4. Một số công trình nghiên cứu bào chế pellet
Propranolol hydroclorid TDKD
.
10
1.3. Vài nét về Propranolol hydroclorìd
10
1.3.1 Công thức và tên khoa học 10
1.3.2. Tính chất lý hoá 11
1.3.3. Dược động học 11
1.3.4. Tác dụng dược lý 11
1.3.5. Chỉ định và liều dùng 12
1.3.6. Chống chỉ đ ịnh 12
1.3.7. Tác dụng khống mong muốn và thận trọng khi dùng thuốc

13
1.4. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá công thức

bào chế 13
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
15
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiêm 15
2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu

15
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm

.
16
2.2. Kết quả và nhận xét 20
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn Propranolol hydroclorid

20
2.2.2. Khảo sát sự giải phóng Propranolol hydroclorid của viên
Avlocardyl đối chiếu 21
2.2.3. Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid

22
2.2.4. Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD

.24
2.2. Bàn luận
.

34
2.2.1. Bào chế pellet Propranolol hydroclorid

34

2.2.2. Ảnh hưởng của thành phần màng bao

36
2.2.3. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm 37
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 39
3.1. Kết luận 39
3.2. Đề xuất . 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC CHỮVIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN
AMG : Acetylat monoglycerid.
ATB : Acetyl tributyl citrate.
BP 2003 : Dược Điển Anh 2003.
CMC : Carboxy methyl cellulose.
DBP : Dibutyl Phtalat.
DĐVN : Dược Điển Việt Nam.
EC : Ethylcellulose.
HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose.
HSPB (D/N): Hệ số phân bố dầu nước.
PEG : Polyethylen glycol.
PVP : Polyvinyl pyrrolidon.
SKD : Sinh khả dụng.
TDKD : Tác dụng kéo dài.
USP 24 : Dược Điển Mỹ 24.
(ĐcẠ3<VJfìL(ĩ>ê
Từ những năm 50, thuốc TDKD đã được đưa vào sản xuất ở nhiều nước
trên thế giới, Tuy nhiên ở Việt Nam việc nghiên cứu và sản xuất các dạng
thuốc TDKD chưa được quan tâm đúng mức. Do đó, phần lớn dạng thuốc này
đều phải nhập từ nước ngoài dẫn đến chi phí điều trị rất cao. Chính vì vậy, việc
nghiên cứu và đưa vào sản xuất các dạng thuốc TDKD là một hướng mới rất
quan trọng trong Công Nghiệp Bào Chế của Việt Nam.

Propranolol hydroclorid là thuốc chẹn p - adrenergic được sử dụng phổ
biến để điều trị cao huyết áp, loạn nhịp và đau thắt ngực Tuy nhiên, thuốc
có thời gian bán thải ngắn nên điều trị bằng các dạng thuốc quy ước của
Propranolol hydroclorid có nhược điểm là phải dùng nhiều lần trong ngày gây
bất lợi cho việc điều trị. Hiện nay, trên thị trường Việt Nam đã có các chế
phẩm TDKD của Propranolol hydroclorid .nhưng chưa có cơ sở sản xuất nào
ở Việt Nam cho ra đời dạng thuốc mới này.
Đã có một số công trình nghiên cứu bào chế viên nén Propranolol
hydroclorid TDKD ở trong nước và đã thu được những kết quả nhất định [4].
Mặc dù vậy dạng thuốc viên nén TDKD có sự giải phóng dược chất không
đồng đều và biến động theo vị trí của viên trong đường tiêu hoá. Đối với dạng
pellet TDKD khả năng kiểm soát mức độ và tốc độ giải phóng dược chất tốt
hơn dạng viên nén do pellet phân bố đồng đều và có thời gian vận chuyển
thuốc qua đường tiêu hoá ít thay đổi mang lại kết quả điều trị khả quan hơn.
Trên cơ sở góp phần nghiên cứu bào chế dạng thuốc mới này chúng tôi
tiến hành thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu chế thử pellet Propranolol hydroclorid TDKD” với 2
mục tiêu chính như sau:
■ Bào chế pellet Propranolol hydroclorid
■ Bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD bằng mô hình giải
phóng dược chất từ hệ màng bao khuếch tán
1
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về thuốc TDKD [1], [9]
1.1.1. Khái niệm
Thuốc uống TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất
liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị trong
khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bót tác dụng phụ
của thuốc và số lần dùng thuốc cho người bệnh.
Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho

người bệnh so với dạng thuốc quy ước.
1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc TDKD
- Ưu điểm:
+ Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm
được dao động nồng độ thuốc trong máu ( tránh được hiện tượng đỉnh - đáy ).
Do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
+ Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc,
đảm bảo sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định. Do đó
nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt với những người bị bệnh mãn tính phải
điều trị dài ngày.
+ Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn.
+ Giảm tổng liều điều trị, giảm giá thành cho cả đợt điều trị [19].
- Nhược điểm:
+ Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì
không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể.
+ Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Khi uống quá trình giải
phóng dược chất trong đường tiêu hoá phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó,
nếu sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở từng cá thể
người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý
* đồ thiết kế ban đầu.
+ Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng thuốc TDKD.
2
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của thuốc
TDKD dùng qua đường uống
1.13.1. Các yếu tố lý hóa của dược chất liên quan đến chế phẩm
thuốc TDKD [23]
- Độ tan: Để được hấp thu vào máu,dược chất phải hoà tan trong môi
trường hấp thu, do đó độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình
hấp thu của dược chất.
Dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, vì vậy

khồng cần chế dạng TDKD. Dược chất dễ tan khó chế dưới dạng TDKD vì
khó điều tiết tốc độ hấp thu. Dược chất có độ tan trong nước > o.lmg/ml thích
hợp chế dưới dạng TDKD.
- Hệ số phân bô' Dầu/ Nước ( HSPB D/N ): Khi thuốc vào cơ thể, dược
chất phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh học khác nhau. Phần lớn các
màng sinh học này có bản chất là Lipoprotein, do đó dược chất phải có HSPB
D/N thích hợp mới dễ thấm qua màng. Các chất cỏ HSPB D/N quá cao hay
quá thấp đều không thích hợp để chế tác dụng kéo dài do có thể bị giữ lại
trong màng hoặc không qua được màng. Các chất có HSPB D/N ~ 1000 thì dễ
khuếch tán qua màng.
- Độ ổn định: Dạng thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ dược
chất, hạn chế sự giảm tác dụng trong đường tiêu hóa. Ví dụ: Dược chất dễ
phân hủy ờ dạ dày chế dưới dạng tan trong ruột, dược chất bị phá hủy bcíi hệ
men có thể chế dạng cốt trao đổi ion.
1.1.3.2.Các yếu tố sình học liên quan đến chế phẩm thuốc TDKD
- Hấp thu: Mức độ và tốc độ hấp thu quyết định SKD của chế phẩm
thuốc [3]. Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu, muốn vậy phải
kéo dài sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. Cho nên, với thuốc TDKD
thì hằmg số tốc độ giải phóng của dược chất phải nhỏ hơn rất nhiều so với
hằng số tốc độ hấp thu.
3
- Phân bố: Sau khi hấp thu vào máu, thuốc được phân bố đều đến các tổ
chức để phát huy tác dụng điều trị. Đặc tính phân bố của thuốc là một trong
những thông số dược động học quan trọng cần được xem xét khi xây dựng
dạng thuốc TDKD.
- Chuyển hóa: Một số dược chất bị chuyển hóa bởi hệ men ở thành ruột
hoặc bị chuyển hóa qua gan lần đầu. Nếu chế dạng TDKD thì SKD của thuốc
bị giảm nhiều do thuốc được giải phóng từ từ, khi đi qua ruột sẽ bị men
chuyển hóa thành các chất không có tác dụng dược lý ở tỷ lệ cao ( Như Nitro
glycerin, Lidocain ), do đó nồng độ thuốc trong máu không ổn định. Với

các dược chất này, tốt nhất là dùng dưới dạng tiền thuốc, sau khi đi qua ruột
hoặc gan, dưới tác dụng của hệ men sẽ giải phóng trở lại dược chất ban đầu,
hoặc chế dạng cốt trao đổi ion.
- Liên kết protein huyết tương: Thuốc tồn tại trong máu dưới hai dạng:
Dạng tự do và dạng liên kết với protein huyết tương. Chỉ ở dạng tự do thuốc
mới có tác dụng. Do vậy, hiệu quả tác dụng của thuốc có liên quan nhiều đến
đặc tính liên kết protein của dược chất.
- Thải trừ: Mục đích của thuốc TDKD là duy trì nồng độ dược chất trong
máu trong phạm vi điều trị trong một thời gian dài. Muốn vậy tốc độ hấp thu
dược chất từ dạng TDKD phải bằng tốc độ thải trừ khỏi cơ thể. Thuốc có t1/2 từ
4-6 thì thích hợp để chế dạng TDKD.
- Cỡ liều và sự an toàn: Hàm lượng dược chất chứa trong một đơn vị liều
thuốc TDKD thường lớn hơn liều của dạng thuốc quy ước. Để đảm bảo an
toàn cho người bệnh, các dược chất có chỉ số điều trị thấp, liều tác dụng gần
với liều độc không nến chế dạng TDKD [19].
1.1.4. Một số hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược chất
Thuốc uống TDKD thường được trình bày dưới dạng pellet, cốm đóng
vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. Tuy vậy, về cấu tạo và cơ chế giải
phóng dược chất thì có nhiều loại khác nhau.
4
1.14.1. Hệ cốt ( matrix):
- Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn.
- Cốt trơ khuếch tán.
- Cốt trao đổi ion.
1.1.42. Hệ màng bao
- Hệ màng bao khuếch tán.
- Hệ màng bao hoà tan.
- Hệ thẩm thấu.
1.1.5. Hệ màng bao khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo:

Dược chất được bao bỏi một màng polyme không tan trong đường tiêu
hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược
chất.
Cơ chế giải phóng: gồm 3 giai đoạn [15]
- Nước từ môi trường thấm vào màng, màng hút nước và trương nở.
- Hoà tan dược chất trong hệ.
- Khuếch tán dược chất qua màng vào môi trường hoà tan.
Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng có thể được xác định một cách
đơn giản theo định luật Fick:
ỉ ị = s.cc cy (1)
dt e
Trong đó:
— : Tốc đô khuếch tán dược chất qua màng.
dt
D : Hệ số khuếch tán dược chất qua màng,
s : Diện tích bề mặt màng khuếch tán.
e : Bề dày màng.
Cj : Nồng độ dược chất trong màng.
C2 : Nồng độ dược chất ngoài màng.
5
Như vậy, tốc độ giải phóng của dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số
khuếch tán của dược chất qua màng, nghĩa là phụ thuộc vào:
- Bản chất của dược chất: đường kính phân tử, ái lực, độ tan
- Bản chất của màng: polyme, chất phụ gia, diện tích bề mặt khuếch tán,
bề dày màng.
Việc thiết kế công thức và áp dụng kỹ thuật bào chế thích hợp, như việc
lựa chọn polyme, sử dụng đúng loại và tỷ lệ chất hoá dẻo sẽ tạo ra hệ có sự
giải phóng dược chất như mong muốn.
Ở giai đoạn đầu của quá trình, nồng độ C2 có thể coi là không đáng kể.
Nếu tốc độ hoà tan lớn hơn nhiều tốc độ khuếch tán, nghĩa là Cj ~ c 0

và — = — .s .Co = hằng số (2 )
dt e
( C0: độ tan của dược chất).
Như vậy, động học của quá trình giải phóng sẽ là bậc không ở những giai
đoạn đầu. Tốc độ giải phóng dược chất là tương đối hằng định theo thời gian.
Đến giai đoạn cuối của quá trình, khi nồng độ dược chất trong hệ giảm đáng
kể, tốc độ khuếch tán sẽ tuân theo động học bậc nhất.
Hệ màng bao khuếch tán được bào chế bằng kỹ thuật vi nang hoặc kỹ
thuật bao film.
Nguyên liệu tạo màng: Các polyme không tan trong nước như Ethyl
cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragid ngoài ra có thể thêm chất làm
dẻo (PEG, Glycerin, Acid stearic ) để màng đỡ bị rách vỡ. Khi cần điều
chỉnh tốc độ khuếch tán của dược chất người ta cho vào màng các chất tan
trong nước ( CMC, bột đường, natri clorid ) để khi các chất này hoà tan sẽ
tạo ra các kênh khuếch tán mới. Để tăng khả năng thấm nước của màng cũng
có thể cho thêm vào một số chất hoạt động bề mặt (natri lauryl sulfat,
tween ).
6
Dược chất có thể ở dạng bột, tinh thể hoặc được bào chế dưới dạng hạt,
viên nén sau đó đem bao màng. Hạt bao xong có thể dập thành viên nén hoặc
đóng vào nang cứng. Khi đóng nang có thể phối hợp hạt bao với các hạt không
bao hoặc phối hợp các hạt có độ dày màng bao khác nhau để tạo ra các dạng
thuốc điều khiển quá trình giải phóng dược chất theo ý muốn.
ưu điểm: Tốc độ giải phóng dược chất gần với động học bậc không.
Nhược điểm: Đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, giá thành cao, một sự sai
sót nhỏ trong quá trình bào chế đều có thể dẫn đến thất bại. Vì vậy đối với các
dược chất có phạm vi điều trị hẹp hoặc độc tính cao hay dược chất ít tan đều
không thích hợp chế dạng này [16].
1.2. Sơ lược về pellet
1.2.1. Khái niệm [5], [18]

Pellet là một dạng bào chế được tạo thành do quá trình kết tụ của các tiểu
phân dược chất và các tá dược thành các “hạt thuốc nhỏ” có hình cầu hoặc gần
với hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 - 1,5mm. Tuy nhiên, pellet cũng
có thể có đường kính to hơn tuỳ theo yêu cầu của từng chế phẩm.
Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là
những chế phẩm trung gian được đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén.
Một vài năm gần đây, pellet đã phát triển rộng rãi trong công nghiệp bào
chế và trong phạm vi rộng của sản xuất [25].
1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet
-Ưu điểm:
+ SKD cao vì: pellet sau khi giải phóng ra khỏi dạng thuốc ( nang cứng
hoặc viên nén) có khả năng phân bố rất đều trong đường tiêu hoá, nhanh
chóng đi tới ruột non - vùng hấp thu tối ưu của hấu hết các dược chất, giảm
sự dao động tốc độ hấp thu thuốc cũng như nồng độ thuốc trong máu [17].
7
+ Các dược chất tương kị nhau vẫn có thể phối hợp trong cùng dạng
thuốc. Đồng thời cũng có thể phối hợp các pellet có màu sắc khác nhau để làm
tăng sự hấp dẫn của chế phẩm thuốc.
+ Là dạng thuốc lý tưởng để bao màng bảo vệ, bao tan ở ruột, bao điều
khiển quá trình giải phóng dược chất.
+ Nang cứng và viên nén được bào chế từ pellet có độ đồng đều về hàm
lượng dược chất cao.
- Nhược điểm:
+ Pellet chỉ là một chế phẩm trung gian phải được đóng vào nang cứng
hoặc dập thành viên nén trước khi đưa đến tay người sử dụng.
+ Sản xuất pellet đòi hỏi các thiết bị chuyên dụng ở mức độ cao.
+ Mức độ đồng đều của sản phẩm phụ thuộc vào mức độ đồng đều của
pellet.
1.2.3. Các phương pháp bào chế pellet
• Phương pháp đùn - tạo cầu: Gồm 5 giai đoạn kế tiếp nhau.

+ Tạo hỗn hợp bột kép dược chất và tá dược đồng nhất.
+ Tạo khối bột ẩm đủ dẻo để đùn sọi.
+ Đùn thành sợi.
+ Cắt đoạn và tạo cầu.
+ Làm khô pellet.
- Ưu điểm’. Tạo được pellet tròn đều, chắc, hiệu suất cao.
- Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng.
• Phương pháp bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch:
Phun dung dịch hoặc hỗn dịch có chứa dược chất hoặc tá dược lên trên bề
mặt các nhân có sẵn. Các nhân này có thể là pellet trơ ( pellet không chứa
dược chất) hoặc là tinh thể thô của dược chất.
Sau khi dung môi bay hơi để lại lớp màng mỏng chứa dược chất hoặc tá
dược bao quanh nhân.
8
ư u điểm: Phương pháp này cho phép tạo ra các pellet có độ đồng nhất về
đường kính và tính chất bề mặt.
• Phương pháp bồi dần trong nồi bao:
Phương pháp này gồm 2 giai đoạn:
Gây nhân: Hỗn hợp bột kép được đưa vào trong nồi bao đang quay. Phun
dung dịch tá dược dính vào khối bột. Nhân con được hình thành trong quá
trình quay của nồi bao.
Bồi dần: Nhân con cho vào nồi bao đang quay, phun dung dịch tá dược
dính đều lên khắp bề mặt của nhân, ngay sau đó là bột mịn sẽ được thêm vào
khối nhân đã thấm ẩm. Khi tiếp xúc với không khí nóng thổi liên tục vào thiết
bị, dung môi sẽ bay hơi, các cầu nối rắn sẽ thay thế các cầu nối lỏng. Chính
các cầu nối rắn giúp cho lớp bột gắn chắc vào nhân. Quá trình được lặp lại liên
tục cho đến khi thu được các pellet có đường kính mong muốn.
Trong một vài trường hợp có thể dùng nhân con có sẵn.
Ưu điểm: Thiết bị đơn giản, dễ áp dụng.
Nhược điểm: Tốn thời gian, hiệu suất tạo pellet thấp, đòi hỏi nhiều kinh

nghiệm.
• Phun sấy và phun kết tụ:
Nguyên tắc: Pellet được hình thành một cách trực tiếp từ pha lỏng thông
qua sự bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng
chuyển động hoặc do sự đông rắn của dung dịch ở trạng thái nóng chảy khi
phun vào luồng không khí lạnh chuyển động.
Ưu điểm: Nhanh, thời gian dược chất tiếp xúc với nhiệt và ẩm giảm.
Nhược điểm’. Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, đường kính pellet nhỏ,
không đều, hiệu suất không cao.
• Phương pháp tạo hạt trong thiết bị tầng sôi cải tiến:
Nguyên tắc: Tương tự như phương pháp bồi dần trong nồi bao nhưng các
quá trình đã được tự động hoá.
9
ưu điểm: Tạo được pellet tròn đều, chắc, hiệu suất cao.
Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng.
1.2.4. Một số công trình nghiên cứu bào chế pellet Propranolol
hydroclorid TDKD
Trên cơ sở bao màng kiểm soát tốc độ giải phóng, với kỹ thuật và phương
pháp bao khác nhau, một số công trình nghiên cứu bào chế pellet Propranolol
hydroclorid TDKD cho thấy ưu điểm của bao pellet trong việc kiểm soát tốc
độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc TDKD điển hình:
1) Bao pellet với EC siêu mịn bằng kỹ thuật bao bột khô ( Dry powder
coating technique) [2 0 ]
Nguyên liệu bao: EC, AMG, ATB, Triacetyl citrat, PEG 400, Talc,
HPMC.
Thiết bị sử dụng: Máy tầng sôi.
2) úhg dụng sáp trong điều khiển giải phóng của pellet Propranolol
hydroclorid bằng kỹ thuật bao nóng chảy [2 1 ].
Nguyên liệu bao: Polyglycolysed glycerides (Gelucire® 50/02), Glycerol
palmitostearate (Precirol® AT05)

Phương pháp bao: sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến, bao phủ lớp sáp được
làm nóng chảy và bao phủ bề mặt pellet, sau đó pellet được đem sấy khô ở
nhiệt độ thích hợp.
1.3. Vài nét về Propranolol hydroclorid [2], [10]
1.3.1. Công thức và tên khoa học:
ỌH
Tên khoa học: 1- (isopropylamino)-3- (l-Naphthyloxy)-2-propanol
hydroclorid.
Công thức phân tử: C16H21N 02. HC1.
Khối lượng phân tử: 295, 81.
1.3.2. Tính chất lý hoá:
Propranolol là một hỗn hợp racemic của 2 đồng phân isome là d-isome và
1-isome. Chỉ có đồng phân 1-isome có tác dụng chẹn P" adrenergic.
Propranolol hydroclorid là tinh thể rắn màu trắng, tan trong nước, không tan
trong các dung môi hữu cơ.
1.3.3. Dược động học
Hấp thu .‘Propranolol được hấp thu hoàn toàn ở đường tiêu hoá. Sau khi
uống 30 phút xuất hiện trong huyết tương, 60-90 phút đạt nồng độ tối đa.
Tiêm tĩnh mạch liều 0,5mg Propranolol có tác dụng ngay lập tức.
Phân bố: Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể như gan, phổi,
tim, thận, qua được hàng rào máu não, nhau thai và phân bố vào trong cả sữa
7 mẹ.
Thải trừ: Trên 90% Propranolol liên kết với protein huyết tương, chuyển
hoá gần như hoàn toàn ở gan. Có ít nhất 8 chất chuyển hoá được tìm thấy
trong nước tiểu. Chỉ có 1 - 4% liều dùng được thải qua phân dưới dạng không
chuyển hoá và dạng chuyển hoá. Thời gian bán thải của Propranolol
hydroclorid (t1/2) từ 2 - 6 giờ.
1.3.4. Tác dụng dược lý
- Chống tăng huyết áp.
- Chống đau thắt ngực.

- Chống loạn nhịp.
- Giảm và chặn đứng cơn đau nửa đầu.
. - Gây co thắt phế quản.
11
1.3.5. Chỉ định và liều dùng:
-Tăng huyết áp: Liều ban đầu 80mg/ngày, liều duy trì 120-160mg/ngày
có thể phối hợp với một thuốc lợi tiểu như Hydroclorothiazid.
-Đau thắt ngực: Liều ban đầu 80mg/ngày, liều dùng mỗi ngày 80-
120mg/ngày chia làm 2 lần trong ngày. Cũng có thể dùng phối hợp với
Nitroglycerin.
- Hội chứng đau nửa đầu: Liều dùng tuỳ thuộc vào từng cá thể. Liều uống
ban đầu 80mg/ngày, liều tác dụng thông thường từ 160-240mg/ngày.
- Nhồi máu cơ tim: Liều dùng 180-240mg/ngàỵ chia làm nhiều lần.
- Loạn nhịp: 10-30mg/lần, 3-4 lần /ngày, uống trước khi ăn và trước khi
đi ngủ.
1.3.5. Chống chỉ định
- Di ứng vói Propranolol.
- Sốc tim.
- Hội chứng Raynaud.
<-> - Nhịp xoang chậm và block nhĩ thất độ 2-3.
- Hen phế quản.
- Nhược cơ.
-Suy tim xung huyết, trừ suy tim thứ phát do loạn nhịp nhanh
12
1.3.6. Tác không mong muốn và thận trọng khi dùng thuốc
+ Tim mạch: Nhịp chậm, suy tim xung huyết, block nhĩ thất, hạ huyết áp.
+ Thần kinh: Dùng điều trị kéo dài và liều cao có thể gặp: Đau đầu nhẹ.
chóng mặt, mất điều hoà, dễ bị kích thích, rối loạn thị giác, giảm thính giác,
ảo giác.
+ Dị ứng: Viêm họng, ban đỏ, suy hô hấp cấp.

+ Hô hấp: Co thắt phế quản.
+ Máu: Giảm bạch cầu hạt, ban xuất huyết giảm tiểu cầu.
+ Tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầy hơi, đau thượng vị.
Thận trọng khi dùng P" adrenergic với thuốc chẹn kinh Calci, đặc biệt
với Verapamil vì cả hai đều làm ức chế co cơ tim, giảm dẫn truyền nhĩ thất.
Dùng đồng thời Propranolol vói Haloperidol dẫn đến giảm huyết áp và
ngừng tim.
Một số chế phẩm Propranolol hydroclorid TDKD trên thị trường [22],
[26]
<> 1) Viên nang Inderal LA, hàm lượng 60, 80, 120, 160mg (Wyeth-
Ayerst).
2) Viên nang Avlocardyl® L.p. 160mg (Zeneca - Pharma).
3) Viên nang Propranolol - Ratiopharm® LP, hàm lượng 80mg, 160mg
(Laboratories LAFON- RATTOPHARM).
4)Viên nang Inderide LA, hàm lượng 40mg/25mg, 80mg/25mg (Wyeth
- Ayerst), (Propranolol hydroclorid + hydroclorothiazid).
5) Tuýp gel Adrexan LP , hàm lượng 80,160mg (Laboratorise MAYOLY
- SPINDLER).
1.4. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá công thức

bào chế [14]
Khi nghiên cứu mối quan hệ phụ thuộc các yếu tố với nhau, thường chưa
rõ quy luật hoạt động của các mối quan hệ bên trong giữa các yếu tố. Ví dụ
13
khả năng giải phóng dược chất từ một dạng bào chế chịu ảnh hưởng bởi nhiều
yếu tố: dược chất, tá dược, các điều kiện sản xuất .Nhưng không rõ các yếu
tố đó tác động như thế nào đến đặc tính giải phóng dược chất của dạng thuốc.
Ta chỉ biết với một công thức bào chế xác định, trong điều kiện sản xuất nhất
định, dạng bào chế chế thu được có đặc tính nhất định về khả năng giải phóng
dược chất.

Quy hoạch thực nghiệm là bài toán làm thực nghiệm theo một kế hoạch
định trước nhằm xác định ảnh hưởng của các yếu tố đầu vào theo các yếu tố
đầu ra. Như vậy cần có chiến lược tác động lên các yếu tố đầu vào, xây dựng
được bộ thí nghiệm sao cho số thí nghiệm không nhiều nhưng vẫn đạt được độ
tin cậy đặt ra, đủ thông tin cần thiết, thuận tiện cho sử lý số liệu và tìm thông
số tối ưu.
Phương pháp này gồm các bước cơ bản sau:
- Xác định các yếu tố đầu ra ( Các biến phụ thuộc cần tối ư u).
- Xác định các yếu tố đầu vào ( Các biến độc lập ) ảnh hưởng đến yếu tố
đầu ra.
- Thiết kế và tiến hành các thí nghiệm.
- Phân tích, xử lý tập số liệu thực nghiệm nhằm xác định ảnh hưởng của
các biến độc lập lên các biến phụ thuộc.
- Tối ưu hoá các biên phụ thuộc để tìm giá tn tối ưu của các biến độc lập.
- Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến độc lập vừa tìm
được để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần.
14
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm
2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu
2.1.1.1.Nguyên vật liệu - hoá chất: nguyên liệu và hoá chất được sử
dụng trong quá trình thực nghiệm được trình bày tai bảng 2 .1 .
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu và hoá chất
stt
Nguyên vât liệu và hoá
chất
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Propranolol

hydrolorid
Trung Quốc
BP2003
2
Ethyl cellulose
Pháp
BP2003
3 Polyvinyl pyrrolidon
Việt Nam
BP2003
4
Avicel PH 101
Pháp
BP2003
5 Talc
Trung Quốc
DĐVN
6 Dibutyl phtalat
Trung Quốc
7 Lactose
Pháp
DĐVN
8
Ethanol tuyệt đối
Trung Quốc
DĐVN
9 Methanol
Trung Quốc
DĐVN
1 0 k h 2po 4

Trung Quốc
DĐVN
1 1 NaCl
Việt Nam
DĐVN
1 2 NaOH
Trung Quốc
DĐVN
13 HC1 đậm đặc
Trung Quốc
DĐVN
15
2.1.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Nồi bao viên (Việt Nam) - Đường kính nồi bao: 49cm.
- Máy thử hoà tan ERWEKA DT 60 (Đức).
- Bình ổn nhiệt LAUDA E200 (Đức).
- Máy đo quang phổ u v - VIS CARY100 - VARIAN (Úc/Mỹ).
- Cân kỹ thuật SATORIUS (Đức).
- Cân phân tích METTLER TOLEDO (Thuỵ Sĩ).
- Máy đo pH INOLAB LEVER 1 - WTW (Đức).
- Tủ sấy SHALLAB MODEL - 1390 FX (Trung Quốc).
- Máy đo thể tích biểu kiến ERWEKA (Đức).
- Máy đo độ mài mòn ERWEKA (Đức).
- Cân xác định độ ẩm Chyo - IB (Nhật).
2.1.2 Phương pháp thực nghiệm
2.1.2.1. Phương pháp bào chế pellet Propranolol hydroclorid
Bào chế pellet Propranolol hydrocloiid bằng phương pháp bồi dần từ bột,
thiết bị sử dụng là nồi bao truyền thống. Quy trình bào chế gồm 2 giai đoạn:
Gây nhârt : Nhân con được bào chế từ hỗn hợp bột kép Avicel, Lactose và
tá dược dính lỏng cồn PVP 5%. Cho hỗn hợp bột kép vào nồi bao và quay ở

tốc độ thích hợp, phun tá dược dính vào khối bột rồi đảo đều. Nhân con được
hình thành trong quá trình nồi bao quay. Sấy khô ở nhiệt độ 50°c trong 2 giờ.
Rây lấy hạt có đường kính 0,3 - 0,5mm.
Bồi dần: Nhân con được đưa vào nồi bao, cho nồi bao quay, phun tá
dược dính, thêm hỗn hợp bột kép (propranolol hydroclorid và tá dược) đảo
đều. Quá trình phun tá dược dính và thêm bột được lặp lại nhiều lần cho đến
khi pellet có đường kính cần thiết. Pellet thu được đem rây lấy hạt có đường
kính từ 1,25 - l,5mm. Hạt nhỏ hơn tiếp tục bồi tới đường kính mong muốn.
2.1.2.2. Chế tạo pellet Propranolol hydrocloridTDKD
Pellet có đường kính thích hợp được cho vào nồi bao, quay nồi bao, phun
dịch bao (có chứa tá dược TDKD) vào khối pellet, đồng thời thổi gió nóng liên
tục vào nồi. Sau khi đã phun hết dịch bao gió nóng vẫn được thổi vào và cho
nồi bao quay trong 15 phút, sấy pellet bao ở 50°c trong lgiờ để ổn định màng
bao.
16
2.1.2.3. Khảo sát một số đặc tính của pellet
• Định lượng [12]
Định lượng bằng phương pháp đo quang, theo chuyên luận trong dược
điển Anh 2003.
Mẫu thử: Cân 5g pellet bao hoặc chưa bao, nghiền thành bột. Cân chính
xác lượng bột có chứa khoảng 80mg Propranolol hudroclorid cho vào bình
định mức 200ml, thêm 150ml Methanol. Đun sôi cách thuỷ trong 2 phút, làm
nguội đến 20 °c, siêu âm trong 20 phút, thêm Methanol đủ 200ml. Lọc, bỏ
20ml dịch lọc đầu. Lấy 10ml dịch lọc cho vào bình định mức 200ml, thêm
Methanol đến vạch (dung dịch thử).
Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 80mg Propranolol hydroclorid cho
vào bình định mức 200ml.Sau đó làm tương tự như mẫu thử (dung dịch
chuẩn).
Mẫu trắng: Methanol.
Đo mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn trên tại bước sóng

Ằ,=290nm.
Hàm lượng Propranolol hydroclorid có trong lOOg pellet được tính toán
theo công thức:
mc: khối lượng bột Propranolol hydroclorid mẫu chuẩn (mg).
• Khảo sát sự giải phóng Propranolol hydroclorid từ pellet [24]
Tiến hành theo chuyên luận viên nang tác dụng kéo dài của dược điển
D đ ĩk .io o (%) (3)
Dcĩrit
Trong đ ó :
Dt: là mật độ quang của dung dịch thử.
Dc: là mật độ quang của dung dịch chuẩn.
mt: khối lượng bột pellet mẫu thử (mg).
Thiết bị 1 (Giỏ quay):
Tốc độ quay: 50 ± 1 vòng / phút.
Môi trường: 900ml dung dịch đệm pH 1,2 trong giờ đầu và 900ml dung
dịch đệm pH 7,5 trong các giờ tiếp theo (Dược Điển Mỹ 24).
Nhiệt độ: 37 ± 0,5°c.
Thời điểm lấy mẫu: 1 ,2, 3, 8 giờ. Tại thời điểm lấy mẫu hút 10ml
dịch hoà tan, lọc qua giấy lọc, bổ sung 1 0 ml môi trường sau khi hút mẫu.
Đo quang các mẫu tại bước sóng A,=320nm, mẫu trắng là nước cất.
Nồng độ của Propranolol hydroclorid trong mẫu thử ở lần hút thứ n được
tính theo công thức Nelson.
c« = cm + ¥ f.c ^ , (4)
Trong đó:
Cn: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|Lig/ml).
Cn0: Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (ng/ml).
v 0: Thể tích dịch hoà tan đã hút (ml).
V: Thể tích dịch môi trường hoà tan (ml).
Với
c no= ^ . c o (5)

JLSo
Trong đó:
Dn0: Mật độ quang của dung dịch thử.
D0: Mật độ quang của dung dịch chuẩn.
C0: Nồng độ của dung dịch chuẩn.
Từ đó có thể tính ra được phần trăm Propranolol hydroclorid giải phóng
ra khỏi pellet.
18
• Phương pháp đo tỷ trọng biểu kiến
Tiến hành trên máy đo ERWEKA SVM. Khối lượng riêng biểu kiến
được tính theo công thức:
d = m /v (6 )
Trong đó:
d: tỷ trọng biểu kiến (g/cm3).
m: Khối lượng pellet hoặc pellet TDKD (g).
V: Thể tích biểu kiến của pellet (cm3).
• Phương pháp đo độ ẩm
Tiến hành trên máy đo xác định độ ẩm Chyo IB-30. Cân chính xác
khoảng 5 g pellet nghiền thành bột, đặt vào cân xác định độ ẩm ở nhiệt độ
100°c trong thời gian khoảng 10 phút (đến giá trị thay đ ổ i). Đọc kết quả và
ghi lại.
• Phương pháp đo độ mài mòn (áp dụng cho pellet chưa bao)
Được tiến hành trên máy đo Erweka TA 10. Độ mài mòn được tính theo
công thức:
x%= ^ -'~ ^ - l 00% (7)
mx
Trong đó:
x: Độ mài mòn (%).
mf. Khối lượng pellet trước khi bị mài mòn (g).
m2: Khối lượng pellet sau khi bị mài mòn (g).

2.12.4. Phương pháp so sánh 2 đường cong hoà tan
Test f2 được quy định bởi cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ
FDA [13]. Chỉ số f2 thể hiện sự giống nhau của hai đường cong hoà tan được
tính bởi công thức:
f2 =50.1g{[l+ì. ỵ (R ,-T 1)2]-°'5 .100} (8 )
n “
19
Hai đồ thị được coi là giống nhau nếu f2 nằm trong khoảng từ 50-100, giá
trị f2 càng lớn thì hai đồ thị càng giống nhau.
n: số điểm lấy mẫu.
Rt: Phần trăm dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu.
Tt: Phần trăm dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu thử.
2.2. Kết quả và nhận xét
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn Propranolol hydroclorid biểu thị mối
tương quan giữa nồng độ và mật độ quang trong môi trường nước cất
Tiến hành:
- Quét phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch Propranolol hydroclorid cho
kết quả bước sóng hấp thụ cực đại tại là 320nm.
- Pha dung dịch Propranolol hydroclorid trong môi trường nước cất với
6 nồng độ khác nhau, đo mật độ quang tại bước sóng A-=320nm. Kết quả thu
được thể hiện ở bảng 2 .2 và hình 2 .1 .
Bảng 2.2: Mật độ quang của dung dịch Propranolol hydroclorid.
Nồng độ
(ng/ml)
5
1 0
2 0 40
80
1 0 0
Mật độ

quang
0,0378 0,0711
0,1357 0,2622 0,5159
0,6497
D
Hình 2.1: Đường chuẩn Propranolol hydroclorid biểu thị mối tương
quan tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ trong môi trường nước cất.
20