Nghiên cứu tổng hợp và thăm dò tác dụng sinh học của một số hợp chất azometin

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
SV: HÀ THỊ BÍCH HẠNH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỌP VÀ THĂM DÒ TÁC DỤNG
■ ■
SINH HỌC CỦA MỘT số HỢP CHẤT A20METIN
KHOẢ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩKHOÁ 1997 - 2002
Người hướng dẫn: TS. Giang Thị Sơn
ThS. Văn Thị Mỹ Huệ
Nơi thực hiện: Bộ môn Hoá hữu cơ
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thòi gian thực hiện; 3/2002 - 512002
S ữ ỉ í c ẳ m ứ n !
íñíM 3 lỉiả n ỹ Íàn í mêe tícÁ eưCf ẳ ỉi^ t ŨưcPrt^y dư ẻi ^¿úỷi. đ õ ta n ũrtÁ của cdc
tỉvầ^y cê ỹíẵ ũ tm ía/yi /4 /lũàn tAà/ytÁ Ề ìw d ũíâ/n \J\r^Uêrt cứu tểrtyỹ ìvỢ^t im tỉtm n {/è
ỉá c d u r t ỹ ^ ¿ riỉt A(W c ủ a m ê t ^ ỈI ^ I e ỉ m ĩ a Z ữ m € Íln \
'Với ím tỹ ể í ê ĩ <ĩri ế đ u e m x in e ỉm r i tỉv à n ỉi cảm . ứri Cũ ỹ iá ũ & SP, ^Ẽ!Ì€Ị4^t^ & ÏÙ
& ĩíS P . 'V ă r t ễ ĩ ỉ d tẨ íỹ^ ^ ^ ũ iê - n ỉv ữ r tỹ ì^ íỹừ ờ i đ ã t u t c ù ejfi d ẩ ĩ i e m ủ ìư ii^
ỉdê^t ỉwàn tỉiề^iầ ềỉwú íuSn tù riỹìd^i.
ề n t. x in ú ¿ cả /n i tĩn tơ i tỉ íầ ^ 9 3 ^. J \T ỹ ^ & ĩư if iỉi (ễ P ỉiề r iỹ t ỉ i í n ỹ k iê m lu i/y iỹ
tâ m . lu ^ P rtỹ đ a i ỉư }c ^Ềitổc ă ù i J V è i) Ị e ỗ ỹ iắ o 3SP. ẽ ĩỉd 9 iê e c ầ r iỹ ùìùriy t ỉí ẻ C€ÍC í ỉ tầ ^ ^ cỗ
ỹ iắ o tu)4^tỹ ếâ m Srt ^^ ù ) ẩ ỉtữ a cứy /m m m i 'V i ^¿riỉi ỉw e đ ã ^ ¿ ẩ fi đ õ ùm đ iề u ề i ể ĩt eỉm en t
//w/rtỹ {Ịud lửnỉt Ift/iCc ỈUềyt /cẬwú ỉađrt,
jV ïi^ t d íft nàỹy em x in íà/^ tũ lè/ĩíỹ ũ ể t ứrt tớ i eác ỈÂ ầỹ eô ỹ^iấũ ùìàn
r t ữ riỹ n ^ ì ^ i t ỉ t ^ i im íữ ^ i tó đ ã ỹ iíí^ v đõy đ ê r t ỹ m ê r i e m h ữ r tỹ U íế t {j^aấ t ù n ỉí ỉưx'. tă ^ i i ß ä
tfu/t. A iên ếfw ắ lu â n eủa m ìn /i,
jVülf ^7 tỉư ín ỹ 5 ì^tănt 2002
Sinh viên
Hà Thi Bích Hanh
M ục lục Trang
Lời cảm ơn

Đặt vấn đề 1
Phần 1 : Tổng quan 2
1.1. Sơ lược về lịch sử nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất azometin

2
1.2. Tính chất chung của các azometin 3
1.2.1. Tính chất vật lý
3
1.2.2. Tính chất hoá học 4
1.3. Các phương pháp tổng họfp azometin 8
1.3.1. Các phương pháp tổng họp 8
1.3.2. Phản ứng ngưng tụ giữa aldehyd thơm và amin thom bậc 1

9
Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 16
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu 16
2.1.1 .Hoá chất, phương tiện 16
2.1.2. Phưoíig pháp thực nghiệm 17
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 18
2.2.1. Tổng hợp các azometin từ p-dimethylaminobenzaldehyd và các amin 18
thơm
2.2.2. Kiểm tra cấu trúc các chất tổng hợp được 24
2.2.3. Sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học của các chất azometin dẫn chất của 31
p-dimethylaminobenzaldehyd

2.3. Nhận xét và bàn luận 35
2.3.1. Tổng hợp hoá học 35
2.3.2. Thăm dò tác dụng sinh học 36
Phần 3: Kết luận và đề xuất 38
Tài liệu tham khảo 39

Phụ lục
ĐẶT VẤN ĐỂ
Ngày nay, sự phát triển về mọi mặt trong xã hội đã làm cho đcd sống con
người ngày một nâng cao. Mặt khác, có nhiều căn bệnh xuất hiện vói diễn biến phức
tạp và nguy hiểm. Chính vì vậy, vấn đề chăm sóc và bảo vệ sức khoẻ càng trở nên
quan trọng, đòi hỏi thế giới phải không ngừng nghiên cứu để tìm ra thuốc mới.
Xuất phát từ cơ sở: Giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dược lý của một chất
thường có mối quan hệ mật thiết với nhau, các nhà khoa học đã tìm cách thayđổi,
tìm tòi để xây dựng công thức thuốc mói.
Theo nhiều tài liệu đã công bố, azometin (hay base Schiff) là những chất có
vai trò quan trọng trong nhiều quá trình hóa học và sinh hoá khác nhau. Chúng được
sử dụng làm chất trung gian để tổng hợp nhiều chất có tác dụng sinh học (ví dụ : ß-
aminoceton). Bản thân azometin cũng có những tác dụng đáng kể như kháng khuẩn,
kháng nấm, chống viêm , kháng lao, ức chế quá trình ăn mòn kim loại Nhiều chất
đã được dùng làm thuốc (phụ lục 1 ).
Có nhiều phưong pháp để điều chế azometin, Trong khoá luận này, chúng
tôi nghiên cứu phản ứng tổng hợp một số azometin từ aldehyd và các dẫn chất của
anilin nhằm hy vọng tìm ra chất mód có tác dụng sinh học và có thể được ứng dụng
vào thực tế lâm sàng.
Khoá luận được tiến hành vói mục tiêu cụ thể như sau;
- Nghiên cứu điều chế 7 hợp chất Azometin từ p-dỉmethylamỉnobenzaldehyd
và các amin thơm là dẫn chất của anỉlỉn.
Sơ bộ thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các chất tổng hợp
đươc.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. sơ Lược VỀ LỊCH SỬ NGHIÊN cú u VÀ ữ íG DỤNG CÁC HỢP CHAT
AZOMETIN [19]
Azometin (hay base Schiff) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có nhóm
imin (-CH = N-). Có nhiều công trình nghiên cứu về hợp chất này, vì nhóm imin có
khả năng phản ứng cao nên azometin được sử dụng như là sản phẩm trung gian để

tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (ví dụ: ß-aminoceton), các hợp chất
dị vòng có chứa nitơ như quinolin, pyrazol, thiazid mà bản thân chúng cũng có
những hoạt tính sinh học. Nhiều hợp chất azometin đã được dùng làm thuốc, [14,
18].
Vào năm 1850, khi trộn một hỗn hợp đồng phân tử benzalaldehyd và anilin
thì Laurent và Gerhard thu được một hợp chất có công thức CjsHiiN gọi là
benzoylanilid. Sau này ngưòd ta tìm ra công thức cấu tạo của benzoylanilid là QH5-
CH=N-QH5 và gọi tên là benzylidenanilin hay benzalanilin. Đây là chất đầu tiên
người ta tìm thấy thuộc dãy anilin thế.
Năm 1857, khi đun nóng chảy đồng thể tích anilin với 2-hydroxy
benzaldehyd, Schiff đã thu được chất có công thức Ci3Hi]0 N dưới dạng tinh thể
màu vàng sáng.
C7H6O2 + QH7N = Ci3H „0N + H2O
Ông cho rằng đây là đồng phân của benzalanilin, nhưng hoàn toàn khác nhau
về tính chất. Mười hai năm sau ông đã đưa ra công thức của chất này như sau:
OH
CéH4(
CH=N-C6H5
Và gọi tên là Salicylanilid hay là Salicydenlanilin, tên này phù hợp với danh
pháp các imin. Đó là hai chất đầu tiên được Schiff nghiên cứu, chúng có tính base
tưomg đối mạnh. Từ đó những hợp chất có nhóm chức imin đều được gọi là các base
Schiff hay azometin.
Từ năm 1984 đến nay, nhiều tác giả trên thế giói đã tiếp tục nghiên cứu một
cách có hệ thống phản ứng của các aldehyd vói các amin bậc 1 , bậc 2 thuộc các dãy
béo, thofm và dị vòng, về nguyên tắc chung các azometin thuộc các kiểu sau:
N H -R ' / C H = N - R ’
ĨỊ^—CU R— C H = N -R ' R—CH R
V h - R ' ^ C H = N -R '
( I ) (II) (III) (IV)
Ngày nay, hợp chất (IV) được dùng để tổng hợp một số polyme, hợp chất (I)

và (III) rất ít dùng, hợp chất (II) hay dùng trong lĩnh vực y học cũng như kỹ nghệ.
ớ Việt Nam cũng đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này. GS
Đặng Như Tại và các cộng sự tại trưòìig ĐH KHTN - ĐH Quốc gia HN đã nghiên
cứu quá trình tổng hợp và tính chất của các azometin chứa nhân indol và thiadiazol.
Tại trường ĐH Dược Hà Nội, TS Giang Thị Sơn và TS Nguyễn Minh Khỏi đã
nghiên cứu tổng hợp các azometin từ aldehyd thom và amin thơm là chất trung gian
để tổng hợp các dẫn chất thuộc dãy p-aminoceton.
1.2. TÍNH CHẤT CHUNG CỦA CÁC AZOMETIN;
1.2.1. Tính chất vật lý:[19]
- Độ ổn định của azometin:
Các azometin được tạo thành từ aldehyd thofm và amin thơm là bền vững,
còn azometin tạo thành từ aldehyd và amin mạch hở thưòfng không bền, dễ bị trùng
hiệp hoá (đặc biệt nhiều chất dễ bị trimer hoá). Khuynh hướng trùng hiệp hoá phụ
thuộc vào bản chất và phân tử lượng của các aldehyd và amin tạo azometin: phân tử
lượng của các aldehyd và amin càng nhỏ thì khả năng trùng hiệp hoá càng cao.
+ Các azometin mạch hở thường là những chất lỏng kém bền, không thể
tách được thành dạng tự do.
+ Các azometin thofm tương đối bền vững, chúng là những chất rắn kết tinh,
thường tồn tại dưói dạng phân tử, có tính kiềm, ít tan trong nước, tan trong alcol,
cloroform, benzen, DMF, acid acetic không tan trong ether. Đặc biệt bền vững khi
gốc R' (thế trên N) có cấu trúc thom.
- Hiện tượng hỗ biến :
Các bazơ azometin có thể tồn tại dưới hai dạng đồng phân hình học Syn và
Anti. Ngoài ra có sự hỗ biến cho nhau:
R-CH=N-CH2-R' <=> R-CH2-N=CH-R'
- Phổ hấp thụ :
Grammatikakis đã đo phổ hấp thụ tử ngoại u v của các imin N-benzyl hoá
dẫn chất của p-methoxy benzaldehyd và p-methyl benzaldehyd thấy phổ thể hiện
dạng gần giống với oxim của các aldehyd (R-CH=N-OH).
- Hiệu ứng Raman :

A.Kirrmann và p.Laurent đã khảo sát một dãy gồm 9 imin mạch hở và thơm
dạng N- thế và thấy các imin này có một đỉnh hấp thụ của liên kết đôi -C=N- mà tần
số đặc trưng gần với các hợp chất trans-ethylenic.
1.2.2. Tính chất hoá học : [19]
a. Tính bazơ.
- Tác dụng với acid tạo muối
Cho một luồng khí HCl khô vào dung dịch imin trong benzen cho đến bão
hoà sẽ thu được muối clohydrat:
R — C H = N - R + HCl
©
R — C H = N -
i
C1
H
+ Với acid picric bão hoà trong ethanol tuyệt đối sẽ cho muối picrat.
b. Phản ứng cộng:
- Cộng hợp hydro:
Phản ứng được thực hiện bỏd các tác nhân hydro hoá.
+ Natri/alcol isoamylic: sẽ phá huỷ trùng hiệp các dimer của imin N-aryl
hoá tạo ra các imin monomer và các monomer này cộng hydro tạo amin bậc 2 tưofng
ứng.
+ Ngoài ra có thể dùng hỗn hống HgiNaJ/CHjCOOH làm tác nhân hydro
hoá.
+ Phản ứng cộng hợp hydro còn có thể tiến hành trong pha lỏng hoặc pha
khí. Cho một dòng hydro và chất lỏng ở 170°c chứa Ni phân tán ở nhiệt độ 220°c,
tuy nhiên hiệu suất không cao do phân huỷ một phần sản phẩm.
+ Phản ứng còn có thể được thực hiện bằng cách khử hoá trong hỗn hợp
H2SO4 và CH3COOH chứa 78% H2SO4
Sơ đồ phản ứng:
R-CH=N-R’ + H2 -> R-CH2-NH-R' Amin bậc 2

R-CH=NH + H2 ^ R-CH2-NH2 Amin bậc 1
- Cộng hợp halogen:
Có 2 quan điểm về kết quả của phản ứng:
+ Sản phẩm là một muối amoni mà nitơ có hoá trị 5.
R—CH=NH-R + CI2
-
► R—CH=N-R’
/ \
C1 C1
+ Sản phẩm là hợp chất cộng hợp vào azometin làm bão hoà dây nối đôi,
trong đó Nitơ có hoá trị 3.
R-CH=N-R' + CI2 -> R-CHCl-NCl-R'
- Cộng hợp các acid sulfurơ và các sulfit kiềm:
C6 H5—CH=N-CéH5 + H2 SO4

► C6H5-C H -N -C 6H5
H SO3H
- Cộng hợp với các acid cyanhydric:
R—C H =N -R + HCN ► R—CH-NH—R
I
CN
Cộng hợp với các acid sulfuahydric (H2 S) khan tạo hợp chất vòng thiazin:
(CH2=N -CH 3 )3 + 3 H2 S

► (CH2 )3 S2N-CH3 + 2 (CH3NH2
- Cộng hợp với cấc hợp chất cơ magiê:
Theo Busch và cộng sự, các hợp chất cơ magiê có thể tham gia phản ứng
cộng hợp vói các azometin là dẫn chất của aldehyd thơm và amin thơm:
Ari-CH=N-AT2 + RMgX

► A ri-C H -N -A r2
R MgX
- Cộng hợp với các ceton:
R -C H = N - R + H3C -C O -C 6H5

► R - C H -N H -r ’
CH2-C0 —CéHs
Các ceton có hydro linh động ở vị trí a, sẽ cộng hợp được vói các azometin
tạo hợp chất ß-aminoceton. Phản ứng thưcmg cần xúc tác acid hoặc base yếu.
c. Phản ứng cắt mạch:
- Phản ứng thuỷ phân các azometin N-thế
Các azometin N-alkyl bị thuỷ phân bỏd dung dịch NaOH 30%, trong khi đó
các azometin N-arylcetimin thì bền vững trong kiềm và bị thuỷ phân dễ dàng ở nhiệt
độ lạnh với sự có mặt của acid vô cơ tạo aldehyd và amin tưofng ứng.
R-CH=N-R' + H2O ^ R-CHO + H2N-R'
Các azometin N-aryl còn có thể bị thuỷ phân dễ dàng dưới tác dụng của
nước và alcol, được xúc tác bởi các chất xúc tác dehydrat hoá như alumin AI2O3 và
Thorin, tạo ra aldehyd và amin. Ví dụ:
C6H5-C H = N -C 6H5 + 2CH3OH C6H5CHO + ( CH3)2N - C 6H5 + H2O
400°c
- Sự cắt mạch bởi HgCl-,:
Các azometin N-alkyl là dẫn chất của benzaldehyd khi tác dụng với dung
dịch HgCl2 trong ether tuyệt đối sẽ cho phức hợp có công thức:
2 C6H5 - CH = N - R.3HgCl2
Với ether ẩm, chất này sẽ bị thuỷ phân tạo aldehyd benzoic và cloro
mercurat amin:
2 QH5 - CH = N - R.3 HgCl2 + 2 H2O ^ 2 C6H5 - CHO + 2R - NH2.HgCl2+ HgCl2
Các base azometin N-aryl không cho phản ứng này nhưng có khả năng tạo
hợp chất chứa thuỷ ngân có thành phần Ci5H]3 0 2 NHg.
QH5 - CH = N - CéHs + Hg(CH3COO)2 ^ CisHisOaNHg + 2 H2O

- Sự phân huỷ có xúc tác:
Dùng Ni ở 400”C- 440”c sẽ phân huỷ azometin tạo thành amin và nitril
(- c ^ N).
d. Phản ứng ngưng tụ:
- Ngưng tụ với một sô'azometin N-aryl hoá với nhau tạo dẩn chất vòng 4 cạnh.
Ví dụ:
HO - C6H4 - CH = N - CôHs + CeHg - CH = N - C6H4CI
HO— C6H4 — CH — N— C6H5
C1— C6H4 — N

CH—CéHs
- Ngưng tụ azometin vén các ceten:
Các bazơ azometin thơm N-aryl hoá ngưng tụ với một phân tử ceten ( =c=0)
tạo vòng P-lactam.
H5C6— CH -N — C6H5
C6H5— C H = N — CôHs + CH2 = C = 0

► I
C H 2 - C = 0
Các azometin thơm N-aryl hoá ngưng tụ vói hai phân tử ceten tạo vòng
piperidon:
CeỢs /CH2-C 6H5
-N
C óH ^ ch = n — CH2- C 6H5 + 2(CH3)2C = c = 0 — ► Y y=o
H3C
o C H 3
e. Sự đồng phân hoá:
- Dưới tác dụng của Na2CƠ3 / alcol thì 2, 4, 6 - trinitro benzyliden anilin sẽ
chuyển toàn bộ thành 4, 6 - dinitro N-oxo-2phenyl indazolone ở dạng muối Na và
tác dụng với acid sẽ tạo ra dạng acid indazolonic.

- Sự đồng phân hoá tăng lên khi có nhiều nhóm nitro. Nếu phân tử chỉ có
một nhóm nitro thì sự đồng phân hoá không xảy ra.
/. Các phẩn ứng khác:
- Tác dụng với peroxỉd Nitơ:
CéHs - CH = N - QHs + N2O4 ^ QH5 - CHO + CéHg - N = N - NO3
- Tác dụng với clorua nỉtrosyl NOCl và Sulfat acid nitrosyl SO4HNO:
Hai chất này tưofng tự như một peroxyd nitơ, nó có thể cắt đứt phân tử
azometin N-aryl giải phóng aldehyd và hợp chất diazoic.
Với NOCl môi trưòỉng phản ứng là benzen khan ở 0°c, còn SO4 HNO môi
trường lại là ether khan ở -5°C:
R - CH = N - R' + NOCl -> R - CHO + Ar - N = N - C1
- Tác dụng với anhydrid maleỉc tạo ra acid maleỉnamỉc N-thế:
c
A r-N = C H -A r i +
C
H— CO
^0 + H2O — ► A r - N H - C O - C H = C H - C O O H + Atj-CHO
_ /
ñ— có
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP AZOMETIN.
1.3.1. Các phương pháp tổng hợp.
Về nguyên tắc, để tổng hợp các azometin có các phương pháp cơ bản sau:
a. Ngưng tụ aldehyd với amin bậc / :[19]
Các amin hở cũng như amin thofm khi ngưng tụ với aldehyd thì tạo ra
azometin theo phản ứng:
R - CHO + H2N - R' ^ R - CH = N - R’ + H2O
R, R': alkyl, aryl (đơn, đa vòng), vòng no, dị vòng.
Phản ứng có thể xảy ra trong dung môi alcol hoặc ether với xúc tác acid hoặc
base theo tỷ lệ mol giữa aldehyd và amin là 1:1, phản ứng toả nhiệt nhẹ. Trong một
số trường hợp để phản ứng xảy ra phải đun cách thuỷ.

b. Ngưng tụ amin bậc 1 với ceton mạch hở [10]
Rk Rk
ỳ c = 0 + H2N

R3

► ) C = N — R3 + H2O
Phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ cao trong dung môi trơ, phân cực có nhiệt
độ cao hơn ceton, với xúc tác iod hoặc ZnCl2.
c. Khử hoá các amid thế
At]— CO— N H — At2
-
► Ari— Ç = N — A ĩ2
-
^ Ari — C H = N — At2 + HCl
PCI5
Sn/HCl
C1
Hạn chế của phương pháp này là không có tính chọn lọc cao và sản phẩm
trung gian dễ bị phân huỷ.
d. Cho KOH tác dụng lên dẫn chất N-Clo hoá của các amin thơm bậc 2 trong môi
trường alcol. [19].
A r,-N -C H 2-Ar2 + KOH

► A ri-N = C H -A r2 + KCl + H2O
C1
e. Đi từ hợp chất thơm có nhóm methyl hoạt động và hợp chất azo ị-N=N-)
Ari - N = N - Aĩ2 + H3C - Aĩ3 ^ Aĩi - N = c h - Aĩ3 + H2N - Aĩ2
Phản ứng cần nhiệt độ cao nhưng cho hiệu suất thấp.
/. Ngưng tụ hợp chất nitroso thơm với hợp chất thơm có nhóm methyl hoạt động

Ar, - N = o + H3C - Ai2 ^ Ar, - N = CH - Aĩ2 + H2O
g. Khử hoá nitril có xúc tác (Ni, Pt) [10]
H2/Ni,Pt „
R -C = N

õ - ^ R — C H = N H > R — CH2 — NH2
(I)
lOO^C (II) (III)
R— CH = N — CH2 — R ( R—CH2INH
- NH3 ^
Nhược điểm là dễ tạo ra sản phẩm phụ là amin bậc 2, bậc 3.
* Trong các phưofng pháp trên, phưomg pháp tổng hợp azometin bằng cách
ngưng tụ aldehyd với amin bậc 1 được chúng tôi chọn lựa vì có những ưu điểm là
nguyên liệu dễ kiếm, phản ứng xảy ra tương đối đơn giản và cho hiệu suất cao.
Các azometin tạo ra từ aldehyd thơm và amin thơm tương đối bền vững nên
nguyên liệu được lựa chọn là aldehyd thom và amin thơm.
1.3.2. Phản ứng ngưng tụ giữa aldehyd thơm và aiĩiin thơm bậc 1 [10,15,18].
Ari - CH = N - Aĩ2 + H2O
- Phương trình tổng quát:
Ari-CH = 0 + H2N -A ĩ2 —►
- Cơ chế của phản ứng:
Phản ứng xảy ra qua 2 giai đoạn:
+ Giai đoạn i: Tác nhân ái nhân tấn công vào phân tử aldehyd theo cơ chế cộng hợp
ái nhân (A[vj).
+ Giai đoạn 2: Phản ứng tách loại một phân tử H2O theo cơ chế tách loại E].
Có thể biểu diễn như sau:
Arr
H
H
ísí

AT2
H
©
0 H
Ari— C — N -A T 2
X I
H H
OH
Ari—C— N— At2
H H
-H 2O
-*► At]— CH=N — At2
- Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng:
Vì phản ứng xảy ra qua 2 giai đoạn với cơ chế khác nhau nên việc nghiên cứu
các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng là rất phức tạp. Có thể nêu một số yếu tố chính
sau:
a. Yếu tố điện tử [10]; [11]
Ta xem xét phản ứng cộng hợp ái nhân giữa nhóm carbonyl trong phân tử
aldehyd vói một tác nhân ái nhân (trưòfng hợp này là một phân tử amin thofm)
Q _ o
B— C—o I
B là tác nhân ái nhân, nó có khả năng cung cấp cho phản ứng một đôi điện tử, sản
phẩm cộng hợp được bền hoá trong các bước tiếp theo để thành sản phẩm cuối.
Rõ ràng là khả năng phản ứng càng lớn nếu mật độ điện tử của tác nhân ái
nhân càng lófn và điện tích dưofng riêng phần của nguyên tử carbon trong nhóm
carbonyl càng lớn.
* ảnh hưởng của gốc AĩỊ đến khả năng phân cực của liên kết carbonyl trong
phân tử aldehyd: Ta có thể mô tả nhóm carbonyl như sau:
\ 5 + rx^-

^ C — o
Liên kết >c = o luôn phân cực về phía oxy do oxy có độ âm điện lớn hofn
carbon. Nguyên tử c trở thành trung tâm điện tích dương và là trung tâm của phản
ứng cộng hợp ái nhân. Do vậy, nếu điện tích dương riêng phần 0© ở nguyên tử c
càng lófn thì phản ứng càng dễ xảy ra và ngược lại (do ảnh hưởng của hiệu ứng liên
hợp của gốc aryl vói nhóm aldehyd nên sản phẩm tạo ra bền hofn so với aldehyd
mạch hở).
Nếu trên nhân thơm của aldehyd có các nhóm thế thì bản chất, vị trí các
nhóm thế cũng ảnh hưởng đến khả năng phản ứng:
+ Nếu trên nhân thơm của aldehyd có các nhóm thế loại I (-NH2, -OH, -
alkyl, -OCH3, ) gây hiệu ứng đẩy điện tử (+M) làm tăng mật độ điện tử trong nhân
thơm và làm giảm 0 © trên nguyên tử c của nhóm carbonyl, do đó làm giảm khả
năng phản ứng của hợp chất.
+ Nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại II (-NO2, -COOH, ) gây hiệu ứng
hút điện tử (-M) sẽ làm giảm mật độ điện tử trên nhân thơm và làm tăng 0© trên
nguyên tử c của nhóm carbonyl, làm tăng khả năng phản ứng cộng hợp ái nhân.
Mức độ hút điện tử của nhóm thế càng lớn (-NO2 > - COOH) thì phản ứng càng dễ
xảy ra.
+ Nhóm thế ở vị trí para và ortho gây ảnh hưcmg lớn hơn ở vị trí meta.
* ỵẻt ảnh hưởng của gốc Aĩ2 đến mật độ điện tử trên N của amin.
Trong phân tử amin, nguyên tử nitơ có đôi điện tử tự do nên N là tác nhân ái
nhân. Khả năng phản ứng cộng ái nhân An của phân tử amin càng lófn nếu mật độ
điện tử trên N của amin càng lớn (càng ái nhân). Nhân thơm Aĩ2 sẽ kéo cặp điện tử
tự do của nitơ vào hệ thống liên hợp của nhân thom (liên hợp p, 7ĩ) do vậy làm giảm
mật độ điện tử trên N, vì thế làm giảm khả năng phản ứng của hợp chất.
Sự có mặt và vị trí các nhóm thế trên nhân thơm sẽ ảnh hưỏỉng tới khả năng
phản ứng.
+ Nếu trên nhân thơm có các nhóm thế loại I (-alkyl, -OH, -OCH3) gây hiệu
ứng đẩy điện tử (+M), làm tăng mật độ điện tử trên N, làm cho hợp chất tham gia
phản ứng An dễ hofn anilin.

+ Ngược lại, nếu trên nhân thơm có các nhóm thế loại II (-COOH, -NO2, )
gây hiệu ứng hút điện tử (-M) sẽ làm giảm khả năng phản ứng của hợp chất. Mức độ
hút điện tử của nhóm thế càng lớn (-NO2 > -COOH, ) thì khả năng phản ứng càng
giảm.
< CH3O
Vị trí nhóm thế ở para hay ortho gây ảnh hưởng rõ hơn ở vị trí meta.
- Ngoài ra yếu tố dung môi cũng ảnh hưởng đến khả năng phản ứng vì dung môi
còn làm tăng (hoặc giảm) mật độ điện tử trên nguyên tử N của phân tử amin, làm
tăng hoặc giảm sự phân cực của liên kết (>c=0 ) làm phản ứng thuận lợi (hoặc khó
khăn) hơn.
Ví dụ như các alcol (ethanol, methanol) sẽ làm tăng sự phân cực của liên
kết >c=0 , giúp cho phản ứng thuận lợi hơn.
b. Yếu tố không gian [15]
Ngoài hiệu ứng điện tử thì hiệu ứng không gian gây ra bỏi các nhóm thế cũng
gây ảnh hưởng không nhỏ tói phản ứng. Trong phản ứng cộng hợp ái nhân, gốc Aiị
của phân tử aldehyd và amin càng lớn, càng "cồng kềnh" sẽ ngăn cản các tác nhân ái
nhân tấn công vào nhóm carbonyl làm cho phản ứng khó xảy ra hơn.
Mặt khác, chính yếu tố không gian của phân tử amin cũng gây ảnh hưởng là vì
trong bước cộng hợp, từ hợp chất carbonyl có cấu trúc tam giác phẳng, khi cộng hợp
sẽ tạo ra một sản phẩm có cấu trúc tứ diện, dẫn đến các nhóm thế phải thu lại gần
nhau, như vậy nếu các gốc của phân tử tham gia phản ứng càng cồng kềnh thì phản
ứng cộng họfp càng khó khăn hơn.
c. Yếu tố xúc tóc. [10]
Phản ứng tổng hợp azometin từ aldehyd và amin bậc 1 có thể dùng xúc tác
acid , base yếu hoặc không cần xúc tác, điều này một phần phụ thuộc vào tính ái
nhân của tác nhân ái nhân.
- Nếu môi trường là acid, cơ chế sẽ như sau:
\ TT+ - \ ® ®
+ H ^ c = 0 — H
► ^ C — o — H

\ © ® -HọO^
— o — H + H2N -A r ^ — NH2— Ar
OH
\ 0 r \ -H
r-i-M
— Ar — NH— Ar

C = N —Ar
- Nếu môi trường là bazơ, cơ chế sẽ là:
HaN-Ar + 0 1?

► H Í ^ A r + H2O
\ © \ 0 H2O \
\ ^ 0 . H N -A r

/ C - 0 ^ C - O H . OH
N H -A r NH— Ar
\ -H2O \ _
ỵC-OH C =N — Ar
N H -A r
Tốc độ của phản ứng có thể do giai đoạn cộng hợp hoặc giai đoạn tách loại
quyết định. Nếu nâng cao độ acid của môi trường thì phản ứng loại H2O dễ dàng xảy
ra nhưng giai đoạn đầu lại bị chậm lại vì Aĩ2 - NH2 bị chuyển thành dạng acid liên
hợp [Aĩ2 - N'^H3] ; trong điều kiện này giai đoạn tấn công đầu tiên vào nhóm
carbonyl ( >c=0) của phân tử amin Aĩ2 - NH2 sẽ gặp khó khăn.
Trong môi trưòfng trung tính hoặc bazơ thì giai đoạn cộng hợp xảy ra nhanh,
nghĩa là tốc độ toàn bộ phản ứng chủ yếu phụ thuộc vào giai đoạn loại nước. Nếu
giai đoạn này có xúc tác acid sẽ làm thuận lợi cho toàn bộ quá trình phản ứng. Tuy
nhiên, xúc tác acid cũng tác dụng lên tác nhân ái nhân của phản ứng gây nên hiện
tượng tạo muối và điều này ít nhiều gây phong toả đôi điện tử tự do của nitơ.

Vi thế giai đoạn cộng hçfp có thể bị chậm lại và có thể thấp tói mức trở thành
quyết định tốc độ phản ứng. Do vậy, phản ứng sẽ thuận lọd nhất tại một pH nhất định
chứ không phải là môi trường acid mạnh hay bazơ mạnh, ở trị số pH tối ưu này,
aldehyd được hoạt hoá mạnh, còn amin phần lớn ở dạng tự do.
Có thể biểu diễn sự phụ thuộc tốc độ phản ứng vào pH như sau:
V
a. Nồng độ aldehyd được proton hoá theo pH
b. Nồng độ amin tự do theo pH
d. Các yếu tố ảnh hưởng khác:
* Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng:
Đây là phản ứng đồng mol giữa aldehyd và amin, do đó sẽ có 2 trường hợp:
+ Khi dư aldehyd sẽ bị oxy hoá tạo ra acid tương ứng. Đặc biệt các aldehyd
thofm rất dễ bị oxy hoá.
Ar— CHO » Ar— COOH
+ Khi dư amin sẽ cho ra các sản phẩm phụ khác.
-H.0
At2— NH-
r/
At2— NH— H
+ 0 = C H — Ari
At2— NH— H
* Nhiệt độ, thời gian phẩn ứng:
- Nhiệt độ tăng sẽ làm cho tốc độ phản ứng tăng, tuy nhiên chỉ nên duy trì ở
một nhiệt độ thích hợp vì nếu nhiệt độ quá cao có thể dẫn đến phân huỷ ngay sản
phẩm azometin vốn không bền với nhiệt độ.
- Tưofng tự ta cũng nên lựa chọn thòi gian phản ứng cho thích hợp vì sau một
thời gian nhất định, khi phản ứng đã đạt đến trạng thái cân bằng, nếu kéo dài thòi
gian phản ứng là không cần thiết và có thể sẽ làm phân huỷ sản phẩm Azometin, do
đó làm giảm hiệu suất phản ứng.
Bên cạnh đó khâu tinh chế cũng là một bước quan trọng quyết định hiệu

suất của sản phẩm.
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm
2.1.1. Hoá chất, phương tiện:
a. Hoá chất:
- p-dimethylaminobenzaldehyd
- Amin thơm:
anilin
acid p- aminobenzoic
p- bromoanilin
p- toluidin (p- methylanilin)
o- toluidin (o- methylanilin)
sulfanilamid
acid o- aminobenzoic
- Acid acetic đặc
- Etanol tuyệt đối, cloroform, methanol, dimethylformamid (DMF).
- Thạch, cao thịt, cao men, glucose, pepton, nước cất
b. Phương tiện:
- Bình cầu 3 cổ dung tích 250ml
- Sinh hàn hồi lưu
- Máy khuấy từ có bộ phận cung cấp nhiệt
- Nồi đun cách thuỷ, nhiệt kế
- Cốc có mỏ dung tích lOOml, 250ml. ống đong lOml, lOOml
- Pipet chính xác Iml, 2ml, lOml, pipet Paster
- Máy đo nhiệt độ nóng chảy Gallenkamp.
- Máy ghi phổ hồng ngoại FT- IR Spectrophometer Perkin - Elmer (USA).
- Máy đo phổ tử ngoại Cary lE uv - Varian spectrophometer (Australia).
- Bình nón, hộp petri
- Tủ sấy, máy hút chân không
- Bản mỏng sắc ký Silicagel Kieselgel 60 F 254 (MERCK), mao quản, bình chạy sắc

ký.
- Đèn tử ngoại, bình chứa hơi iod bão hoà.
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
a. Tổng hợp hoá học:
- Nguyên tắc phản ứng:
Tổng hợp các azometin bằng cách thực hiện phản ứng ngưng tụ loại nước giữa
p- dimethylaminobenzaldehyd và một số amin thơm bậc 1 .
* Sơ đồ phản ứng:
HsC,
V— CHO + H2N— —R
H3C
H3C,
H3C'
N-
* Điều kiện phản ứng:
+ Phản ứng tiến hành trong môi trường khan vód dung môi là ethanol tuyệt
đối.
+ Nhiệt độ phản ứng duy trì ở nhiêt độ sôi của dung mội^4?iưíỉ^hiên bằng
cách đun hồi lưu cách thuỷ có theo dõi bằng nhiệt kế.
+ Chất xúc tác phản ứng là acid acetic đặc.
+ Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lóp mỏng, hệ dung môi khai triển là
cloroíorm : methanol với tỷ lệ thích họfp.
b. Tinh chế sản phẩm:
- Sản phẩm được tinh chế bằng phưofng pháp kết tinh lại, dùng dung môi là
ethanol tuyệt đối.
- Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung
môi khai triển thích hợp .
- Xác định nhiệt độ nóng chảy .
d. Xác định cấu trúc:
- Xác định cấu trúc sản phẩm dựa trên phân tích phổ hồng ngoại và phổ tử

ngoại.
e. Thử tác dụng sinh học:
Tiến hành thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm theo phưomg pháp khuy ếch
tán trên thạch được qui định trong Dược điển Việt Nam II, tập 3. Thử với 9 chủng vi
khuẩn kiểm định và 1 chủng nấm gây bệnh Candỉda albicans.
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét:
2.2.1. Tổng hợp các azometỉn từ p- dimethylaminoben/aldehyd và các amin
thơm:
a. Tổng hợp p- dimethylamino benzal anỉlỉn:
- Nguyên tắc:
H3C
C9H11NO
M= 149,19
CéHyN
M= 93
^—CH=N— ^ + ^2©
H3C
Ci5H,6N2
M= 224,19
- Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 250ml (có lắp sinh hàn, nhiệt kế) cho vào đó
2,98g p- dimethylaminobenzaldehyd (0,02 mol) và 50ml alcol ethylic tuyệt đối. Đun
hồi lưu cách thuỷ có khuấy từ cho tan hoàn toàn. Cho tiếp l,8 ml anilin (0,02mol;
d= 1,022) và 0,5 ml acid acetic đặc làm xúc tác vào bình phản ứng (pH = 6 ). Tiếp tục
đun hồi lưu cách thuỷ duy trì ở nhiệt độ sôi của dung môi, có khuấy từ trong vòng
45 phút, theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng, Làm lạnh, lọc lấy tủa bằng phễu
Buchner. Kết tinh lại sản phẩm trong alcol ethylic tuyệt đối. Sấy tủa ở nhiệt độ 50 -
60°c trong 6 -8 giờ.
Tủa thu được có dạng tinh thể hình kim, màu vàng nhạt
- Kết quả:

+ Khối lượng tủa thu được sau khi sấy khô: 2,28g
+ Hiệu suất; 50,9%
+ rnc: 100,6- 101,6"c
+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng, hệ dung môi
khai triển là cloroform : methanol vói tỷ lệ 90 : 10, được một vết gọn, rõ. Rf = 0,75
b. Tổng hợp p- dimethyl amino benzal p- aminobenzoic:
- Nguyên tắc;
^ C H O + H zN -^ ^ C Q O H
C9H11NO C7H7NO2
M= 149,19 M=137
— ể \ — C H = N — / \ — CCOH + H2O
C,6Hi6N202
M= 268,19
- Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml (có lắp sinh hàn, nhiệt kễ) cho vào đó
2,98g p- dimethylaminobenzaldehyd (0,02 mol) và 80ml alcol ethylic tuyệt đối. Đun
hồi lưu cách thuỷ có khuấy từ cho hoàn toàn. Cho tiếp 2,74g acid p- amino benzoic
(0,02mol) và 1 ml acid acetic đặc làm xúc tác (pH=5) vào bình phản ứng. Tiếp tục
đun hồi lưu cách thuỷ duy trì ở nhiệt độ sôi của dung môi, có khuấy từ trong vòng 1
giờ 30 phút, theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Làm lạnh, lọc lấy tủa bằng
phễu Buchner. Kết tinh lại sản phẩm trong alcol ethylic tuyệt đối. Sấy tủa
ở nhiệt độ
50 - 60°c trong 6 giờ.
Tủa thu được có dạng bột, màu vàng đậm.
- Kết quả:
+ Khối lượng tủa thu được sau khi sấy khô : 2,27 g
+ Hiệu suất: 42,38 %
+ Vnc: 271,5°C-273,0'’C
+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lófp mỏng, hệ dung môi
khai triển là cloroform ; methanol vói tỷ lệ 80 : 20, được một vết gọn, rõ. Rf = 0,52

c. Tổng hợp p- dimethyl amino benzal p- bromoanỉlỉn:
- Nguyên tắc:
C9H11NO CóHóBrN
M= 149,19 M= 171,92
-Br
C,5Hi5BrN2
M= 303,11
- Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 250ml (có lắp sinh hàn, nhiệt kế) cho vào đó
2,98g p- dimethylaminobenzaldehyd (0,02 mol) và lOOml alcol ethylic tuyệt đối.
Đun hồi lưu cách thuỷ có khuấy từ cho tan hoàn toàn. Cho tiếp 3,44g p- bromoanilin
(0,02mol) và Iml acid acetic đặc làm xúc tác (pH = 5 ) vào bình phản ứng. Tiếp tục
đun hồi lưu cách thuỷ duy trì ở nhiệt độ sôi của dung môi, có khuấy từ trong vòng 1
giờ, theo dõi phản ứng bằng sắc ký lófp mỏng. Làm lạnh, lọc lấy tủa bằng phễu
Buchner. Kết tinh lại sản phẩm trong alcol ethylic tuyệt đối. Sấy tủa
ở nhiệt độ 50 -
60”c trong 6 giờ.
Tủa thu được có dạng tinh thể hình kim dài, màu vàng tươi.
- Kết quả:
+ Khối lưọng tủa thu được sau khi sấy khô: 4,8g
+ Hiệu suất: 53,2%
+ T®nc: 161,5°c- 163,0°c
+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lófp mỏng, hệ dung môi
khai triển là cloroform : methanol với tỷ lệ 90 : 10, được một vết gọn, rõ. Rf = 0,88
d. Tổng hợp p- dimethyl amino benzal p-methyl anỉlin:
- Nguyên tắc:
H3C,
H3C'
'^ C H O + H2N — <f \-CH2
C9H11NO C7H9N

M=149,19 M = 107,15
^ + H2O
C16H18N2
M= 238^4
- Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml (có mắc sinh hàn, nhiệt kế) cho vào
đó 2,23g p- dimethylaminobenzaldehyd (0,015 mol) và 30 ml alcol ethylic tuyệt đối.
Đun hồi lưu cách thuỷ có khuấy từ cho tan hoàn toàn. Cho tiếp l,6 g p- toluidin
(0,015 mol) và 0,5 ml acid acetic đặc làm xúc tác (pH=6 ) vào bình phản ứng. Tiếp
tục đun hồi lưu cách thuỷ duy trì ở nhiệt độ sôi của dung môi, có khuấy từ trong
vòng 45 phút, theo dõi phản ứng bằng sắc ký ỉớp mỏng. Làm lạnh, lọc lấy tủa bằng
phễu Buchner. Kết tinh lại sản phẩm trong alcol ethylic tuyệt đối. Sấy tủa ở nhiệt độ
50 - 60*^C trong 6 giờ.
Tủa thu được có dạng tinh thể hình kim dài, mảnh, màu vàng chanh lấp lánh.
- Kết quả:
+ Khối lượng tủa thu được sau khi sấy khô: 1, 6 8 g
+ Hiệu suất: 47,0%
+ Tnc: 122,5^c - Ỉ24,4^c
+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lóp mỏng, hệ dung môi
khai triển là cloroform : methanol vód tỷ lệ 90 : 10 được một vết gọn, rõ. Rf = 0,77
e. Tổng hợp p - dimethyl amino benzal o - methyl anỉlin:
- Nguyên tắc;
H3C
C9H11N0 H3C C7H9N
M=149,19 M= 107,15
H3C
H3C
C16H18N2
M= 238,34
- Tiến hành;

Trong bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml (có lắp sinh hàn, nhiệt kế) cho vào đó
2,98g p- dimethylaminobenzaldehyd (0 , 0 2 mol) và 50 ml alcol ethylic tuyệt đối.
Đun hồi lưu cách thuỷ có khuấy từ cho tan hoàn toàn. Cho tiếp 2,12 ml o- toluidin
(0,02mol; d= 1,008) và Iml acid acetic đặc làm xúc tác vào bình phản ứng. Tiếp tục
đun hồi lưu cách thuỷ duy trì ở nhiệt độ sôi của dung môi, có khuấy từ trong 1 giờ,
theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Làm lạnh, lọc lấy kết tủa bằng phễu
Buchner. Kết tinh lại sản phẩm trong alcol ethylic tuyệt đối. Sấy tủa ở nhiệt độ 50 -
60”c trong 6 giờ.
Tủa thu được có dạng tinh thể hình kim rất dài, to, màu trắng đục.
- Kết quả:
+ Khối lượng tủa thu được sau khi tinh chế và sấy khô: 2,48g
+ Hiệu suất: 52,1%
+ rn c: 108,3°c- 109,5"c
+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng, hệ dung môi
khai triển là cloroform : methanol với tỷ lệ 90 : 10, được một vết gọn, rõ. Rf = 0,75
/. Tổng hợp p - dimethyl amino benzal sulfanilamid: