Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemether ứng dụng vào dạng thuốc đạn

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
0080
Cữ
0308
NGUYỄN THỊ HÀ
NGHIÊN CỨU HỆ PHẲN TÁN RẮN
CỦA ẪRTEMETHER,
Ứ^G DUNG VÀO DANG THUỐC ĐẪN
* • •
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ KHÓA 1997-2002
CÁN BỘ HƯÓNG DẪN:
TS NGUYỄN VÃN LONG
DS HÀ MINH TOẢN
NƠI THỰC HIỆN:
Bộ Môn Bào chế, Phòng Thí Nghiệm GMP,
Trường Đại Học Dược Hà Nội.
Công Ty Dược Liệu Trung ương I.
THỜI GIAN THỰC HIỆN:
5/2001 - 5/2002
7ỗà Qlội, 5 - 2002
£ Ờ 3 ^ ^ A m . ơ r ì l
'1/<ớí iòrtỹ 'ìnủ ể iế t (Pn ếdu ếắc, em. oom. đưtíc ếà/ỵ^ lũ
ũ ĩ ì c ả m đ n ữ ỉ t đ í t l ỉiù f ì Ắ đ ê n :
T Ỗ V ã / y t . ỉ£ < m ^
D S r A Ù / y t Ắ ỉ ĩ o ả / y i
Œ à ' n Ẩ ừ ử t^ đ ã d à n Á ^ lâ t ' y ì ì ề u ỉ ^ ừ ĩ i ỹ Ì € m , c m i y ^ ế ứ c lâ / y t .
ũ n Ẩ i ữ ỉd ế ẳ ũ ^ ỹ i ú f ì . đ t í e m . h ( m < ^ ế u ế t < j ^ u á l ù n J t l à m 't m ể i ũ c m S v à / y t Á
M w a ¿ u m i. i ổ t n ^ d ệ ỷ i
ã m c ì i / n ỹ c c i/ n r J m m I f t c m J t c ủ m ổ n T S . J V ' ^ M / ỵ ẻ n % ă r t ^
'tm c á c c ê ^ c d n ể ê l ỉ m ê c ể ũ n v ê / n 0 ^ à o c Ẩ i ê , ỷ iJ w m ^ n ỹ ể d ê m

Q ì) ư t íc l i ê u & u m ^ ^ ^ lổ ứ n ^ đ ' đ ã ỹ i ú ^ đ S ' ỉm ù m m ũ i
đ i ề a á i ê y t S m đ ^ i ¿ ( ỉ i c J ư ì e m . đ ơ Ắ đ ư ơ c k ế t ( j ^ u Ầ { j^ u á Ỉ À i /y t Â
làw i Ui/VỞ'. n ^ iìê m 'ìP-à ^ưmfì. íỉiàrtẮ áểưm ũiđ/yi.
nm, 20 Ổ ư m ^ 5 rệyãm 2002
>9^mÁ m ê n tAfỹaỹ€/n &ÏÙ
MỤC LỤC
Phần I. Đặt vấn đề 1
Phần II. Tổng quan 2
1. Thuốc chống sốt rét nhóm sesquinterpenlacton 2
1.1. Artemisinin và dãn chất 2
1.2. Vài nét về aitemether 3
1.2.1. Điều chế 3
1.2.2. Cấu trúc hoá học và tính chất 3
1.2.3. Đặc điểm dược động học 4
1.2.4. Tác dụng dược lực 5
1.2.5. Độc tính và tác dụng phụ 5
1.2.6. Một số chế phẩm trên thị trường 5
2. Hệ phân tán rắn (ỉ
2.1. Khái niệm 6
2.2. Cấu trúc lý hoá của hệ phân tán rắn 6
2.3. Cơ chế làm tăng độ tan dược chất trong HPTR 6
2.4. Các phương pháp chế tạo HPTR 7
2.4.1. Phương pháp đun chảy 7
2.4.2. Phương pháp dung môi 7
2.4.3. Phương pháp nghiền 8
2.5.Các chất mang dùng trong HPTR 8
2.5.1. Yêu cầu đối với chất mang 8
2.5.2. Một số chất mang thường dùng 8
2.6. Một số kết quả ứng dụng HPTR 9
3.Thuốc đạn 10

3 .1. ưu nhược điểm của thuốc đạn 10
3.1.1.ư u điểm 10
3.1.2. Nhươc điểm 10
3.2.Các yếu tố dược học ảnh hưởng tới sự hấp thu của thuốc đạn qua
đường trực tràng 11
3.2.1. Ảnh hưỏmg của dược chất 11
3.2.2.Ảnh hưcmg của tá dược 11
3.2.3.Ảnh hưởng của chất diện hoạt 12
3.3. Một số công trình nghiên cứu về thuốc đạn gần đây. 13
III. Thực nghiệm 15
1. Nguyên vật liệu 15
1.1.Nguyên liệu. 15
1.2. Máy móc thiết bị 15
2. Phương pháp thực nghiệm 16
2.1.ChếtạoHPTR 16
2.1.1. Phương pháp đun chảy 16
2.1.2. Phương pháp dung môi 16
2.2. Chế tạo thuốc đạn 16
2.3. Nghiên cứu tính đúng và độ lặp lại của phương pháp định lượng. 17
2.3.1. Phương pháp định lượng artemether trong thuốc đạn, HPTR,
dịch hoà tan. 17
2.3.2. Xác định tính đúng của phương pháp. Ị8
2.3.3. Xác định độ lặp lại của phương pháp. 18
2.4. Nghiên cứu độ tan và tốc độ tan của artemether trong HPTR và
trong thuốc đạn 18
2.5. Theo dõi độ ổn định của thuốc đạn 20
IV.Kết quả và bàn luận 21
4.1. Xác định tính đúng và độ lặp lại của phương pháp định lượng 21
4.1.1. Nguyên cứu độ lặp lại của phương pháp định lượng 21
4.1.2. Nguyên cứu tính đúng của phương pháp 21

4.2. Nghiên cứu điều chế HPTR 23
4.2.1. Khả năng hoà tan của artemether nguyên liệu 23
4.2.2. So sánh khả năng hoà tan của artemether ra khỏi HPTR với
chất mang là PEG 4000 bằng 2 phương pháp đun chảy và dung môi 24
4.2.3. So sánh khả năng hoà tan của artemether ra khỏi HPTR và
HHVL với chất mang là PEG 4000 ở tỷ lệ 1:15 26
4.2.4. Nghiên cứu khả năng hoà tan của aitemether ra khỏi HPTR
với chất mang là PEG 4000 ở tỷ lệ 1:15 và các chất diện hoạt tween 20,
40. 27
4.2.5. Nghiên cứu khả năng hoà tan của artemether ra khỏi HPTR
với chất mang là PEG 4000 ở tỷ lệ 1:15 và các chất diện hoạt glycerol
stearat, PEG 400 monostearat, cremophor RH 29
4.2.6. Nghiên cứu khả năng hoà tan của artemether ra khỏi HĨTR
với chất mang là hỗn hợp PEG 1500-PEG 4000 (95:5) và hỗn hợp PEG
400 - PEG 4000 (3:7) ở tỷ lệ 1:34 có hay không 10% cremophor RH 31
4.2.7. So sánh khả năng hoà tan của aitemether từ thuốc đạn chế với
tá dược Suppocire CM và đạn chế từ HPTR 33
4.3. Theo dõi độ ổn định của thuốc đạn thực nghiệm chế từ HPTR. 35
4.3.1. Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện lão hoa cấp tốc. 35
4.3.2. Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bình thường. 37
V. Kết luận và đề xuất 40
5.1.Kết luận 40
5.1.1. Về phương pháp định lượng artemether 40
5.1.2. Nghiên cứu xây dựng công thức 40
5.1.3. Độ ổn định của thuốc đạn artemether 40 mg 40
5.2.Đề xuất 40
Tài liêu tham khảo
CHÚ GIẢI VÀ CHỮ VIẾT TẮT
AM Artemether
CDH Chất diện hoạt

KST
Ký sinh trùng
HHVL
Hỗn hợp vật lý
HPTR
Hệ phân tán rắn
MĐ
Mức độ
MTHT Môi trường hoà tan
NLS
Natrilauryl Sulfat
PEG
Polyethylen glycol
SKD Sinh khả dụng
TĐ
Tốc độ
'i'ĐT
Tốc độ tan
USP XXIII
Dược điển Mỹ 23,1995
PHẦN I: ĐẶT VẤN ĐỂ
•
Sốt rét là một bệnh xã hội do KST Plasmodium gây ra. Khoảng 40% dân
số thế giới nằm trong vùng có nguy cơ bị sốt rét. Hàng năm, có từ 300 - 500 triệu
người trên thế giới mắc, nhiều khi ở thể nặng và có 1,5 - 2.7 triệu người chết vì
sốt rét. Có trên 1 triệu là trẻ em dưới 5 tuổi, phụ nữ có mang, khách du lịch
không được miễn dịch Phần lớn các trường hợp trên xảy ra ở châu Phi và các
nước nghèo, nơi có điều kiện sống khó khăn thì bệnh cũng phát triển mạnh
nhất.[12].
ở Việt nam, năm 1996 theo thông báo của Bộ Y tế có hơn 30 triệu người

dân sống trong vùng muỗi truyền bệnh sốt rét. Hàng năm vẫn có hcfn 450 nghìn
người mắc sốt rét, hơn 65 nghìn bệnh nhân mang ký sinh trùng, trên 150 người
chết do sốt rét. [5]
Chính vì vậy, việc phòng chống sốt rét là công việc của mọi người, đòi hỏi
sự tham gia không chỉ của ngành y tế mà của tất cả các ngành, các địa phương.
Trong số các thuốc sốt rét đang sử dụng, Artemisinin và dẫn chất của
artemether dành được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu dược phẩm do có
hiệu lực điều trị cao, ngay cả những trưcmg hợp KST đã kháng lại thuốc sốt rét
thông thường khác, kể cả p.íalciparum.
Artemether được nhiều nước trên thế giới như Trung Quốc, Bỉ, Thái Lan
nghiên cứu. Tổ chức y tế thế giới công nhận và cho phép sử dụng Artemether làm
thuốc chữa sốt rét. ở Việt nam, đã bán tổng hợp được AM ở quy mô công
nghiệp. Tuy nhiên, cũng như các dẫn chất khác, Artemether rất ít tan trong nước,
vì vậy thưòỉng khó khăn khi bào chế các dạng thuốc có sinh khả dụng cao. Mặt
khác, chưa có tác giả nào trong nước nghiên cứu SKD của AM dưói dạng thuốc
đạn. Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn chúng tôi tiến hành nghiên cứu khoá luận này
với mục tiêu:
Nghiên cứu sử dụng HPTR của Artemether với chất mang PEG nhằm làm tăng
độ tan và tốc độ tan của Artemether và ứng dụng vào dạng thuốc đạn.
PHẦN n. TỔNG QUAN
1. Thuốc chống sốt rét nhóm sesquinterpenlacton
Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L. Arteaceae) đã được sử dụng trên
20 00 năm trong y học cổ truyền phương đông để chữa bệnh sốt.
Năm 1977, Quinghaosu chính thức được đề cập trong Chemical Abstract
với tên gọi khác nữa là artemisinine, arteannuin có mã số 63968 - 64 - 9. Có
thể nói rằng cloroquin là thuốc chống sốt rét công hiệu nhất vào thập kỷ 60 -
70 thì artemisinin và một vài dẫn chất của nó như artesunat, artemether,
arteether đã trở thành một trong những thuốc sốt rét công dụng nhất vào thập
kỷ 90 và còn xa hơn nữa. [11]
1.1. Artemisinin và dẫn chất

Công thức cấu tạo của artemisinin và dẫn xuất:
R
CH3
H !
H3C
-H
-CH3
-C2H5
-CÒCH2CH2COOH
-CH2Q H 4CÒONa
Dẫn xuất
Artemisinin
DHA
Artemether
Arteether
Acid artesunic
Natri arteliat
Cơ chế tác dụng của artemisinin và dẫn xuất mới được Meshnick và cộng sự
nghiên cứu [17], [29]. Cầu peroxid nội phân tử trong cấu trúc quyết định tác dụng
sinh học của artemether và các dẫn xuất khác. Nguyên tố sắt ở trong Hem (và có
thể cả sắt tự do) xúc tác quá trình phá vỡ cầu peroxid, tạo ra các gốc tự do. Gốc
tự do gắn vào màng protein của ký sinh trùng, alkyl hoá các phân tử protein của
tế bào ký sinh trùng vì vậy cấu trúc của ký sinh trùng sẽ bị phá huỷ. Một số công
trình nghiên cứu in vitro khác cho thấy artemisinin và dẫn xuất còn làm giảm
tổng hợp acid nucleic.
1.2. Vài nét vê Artemether
1.2.1. Điều chế
Bán tổng hợp AM từ artemisinin qua hai giai đoạn: [4]
+ Khử hoá artemisinin thành dihydroartemisinin với chất khử là
NaBHVCHgOH ở 0 - 5°c.

+ Ether hoá dihydroartemisinin với CH3OH tạo aitemether với chất xúc tác
là BF3 0 (C2H5)2.
Phương trình:
artemisinin
BF 30(C2H5)2
►
CH3 0 H
dihydroartemisinin
CH3
Artemether
Hình la: Sơ đồ nguyên tắc bán tổng hợp artemeter
1.2.2. Cấu trúc hoá học và tính chất
> CTCT: như trên.
> Tên khoa học: [3R - (3R, 5aS, 6 S, 8á, 9R, lOR, 12S, 12aR)] - decahydro - 10 -
methoxy - 3, 6 , 9 - trimethyl - 3, 12 - epoxy - 12H - pyranol [4, 3 - j] - 1, 2 -
benzodioxepin .
> Công thức phân tử:
> Khối lượng phân tử: 298,4
> Nhiệt độ nóng chảy: 86,0 - 90,0°c
> Năng suất quay cực: [a]j3^° = +168 ± +173° (C = lOmg/ml trong ethanol
tuyệt đối)
> Tính chất: Artemether có dạng tinh thể màu trắng hoặc bột kết tinh màu
trắng, không tan trong nước, tan trong ethanol, ethylacetat, rất dễ tan trong
dichloromethan và aceton,
1.23. Đặc điểm dược động học
Kết quả nghiên cứu của P.T.Isavadharm và cộng sự về dược động học của
artemether theo đường trực tràng cho thấy[17], [22
- Hấp thu: chậm hơn đường uống, tác dụng chống sốt rét cũng thấp hơn có thể do
artemether ít chuyển thành chất có hoạt tính là dihydroartemisinin, của
artemether là 32-84 ng/ml, của dạng chuyển hoá dihydroartemisinin là 13-

84 ng/ml, tưcíng ứng là 3,lh và 3,5h.
- Phân bố: Mức độ liên kết protein huyết tưcmg phụ thuộc vào đối tượng nghiên
cứu: 58% ở chuột, 61% ở khỉ, 77% ở người. Phân bố AM trong và ngoài tế bào
bằng nhau, thuốc có thể qua hàng rào rau thai và hàng rào máu não.[17]
- Chuyển hoá: Chỉ một phần artemether bị chuyển hoá lần đầu qua gan thành
dihydroartemisinin. Nồng độ AM trong máu lớn hơn nồng độ dihydroartemisinin
- Thải trừ: Thuốc thải trừ chậm hơn khi dùng đường uống nhưng nhanh hơn
đường tiêm bắp, iịị2 khoảng 4h.
Nhìn chung, artemether hấp thu qua đường tiêm bắp và đường trực tràng
tương đương nhau nhưng có phần dao động hơn so với đường uống. Kết quả
tương tự khi dùng theo đường trực tràng cho thấy có thể dùng thuốc đặt để thay
thế thuốc tiêm artemether ở nông thôn và những nơi không có điều kiện tiêm.
1.2.4. Tác dụng dược lực.
Artemether có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của các chủng
Plasmodium gây bệnh, đặc biệt là sốt rét ác tính, kể cả với p.falciparum đã kháng
lại các thuốc sốt rét thông thường khác. Thuốc có tác dụng mạnh gấp 2-3 lần
artemisinin, nồng độ artemether ức chế sự phát triển của 50% KST là 0,57-6,1
nmol/L trong khi đó với artemisinin là 10-100 nmol/L. Các nghiên cứu in vivo
sử dụng mô hình động vật là chuột nhiễm p.bergei và khỉ nhiễm p.falciparum
cho thấy với liều sử dụng artemther là 55 mg/kg và 7,1 mg/kg có thể cứu 50%
lượng súc vật nghiên cứu [29].
1.2.5. Độc tinh và tác dụng phụ
- Nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cho thấy độc tính của artemether
thấp hơn nhiều so với các thuốc cùng nhóm khác, ở liều cao thuốc có thể gây
tan huyết, độc với tim, với tế bào thần kinh.
- Nghiên cứu trên người tình nguyện khoẻ mạnh thì thấy thuốc không gây
tác dụng phụ ở liều điều tiị. Liều cao thuốc có thể gây đau bụng thoáng qua, ù
tai, ỉa chảy, độc với tim thể hiện ở sự kéo dài của đoạn QT trên điện tâm đồ.
[29]. Nên tránh dùng artemether cho phụ nữ có thai đặc biệt trong 3 tháng đầu
vì có rất ít nghiên cứu về sử dụng artemisinin và dẫn xuất trên phụ nữ có thai

1.2.6. Một số chế phẩm [18].
* Dang thuốc tiêm:
Artemether 80 (artemether 80 mg/ml)
Artemether 20 Paedriac (artemether 20 mg/ml dùng cho trẻ em)
Artenam injection (artemether 100 mg/ml)
* Dang viên nén:
Artenam 50 mg (artemether 50 mg)
Artemether 40 mg
* Dang viên nén kết hcfp: Coartem / Riamtet (20 mg artemether và 120 mg
lumefantrin).
* Dang thuốc cốm: Artesiane oral drink (lọ 300 mg artemther)
* Dang viên nang cứng 40 mg
* Dang viên nang mềm: artmnos Softgel capsules (artemether 40 mg)
2. Hệ phân tán rắn
2.1. Khái niêm
Sử dụng HPTR đã và đang là một biện pháp nhằm làm tăng ĐT và TĐT của
nhiều loại dược chất ít tan trên cơ sở đó làm tăng SKD của thuốc. Khái niệm về
HPTR được Sekiguchi và Obi đề cập lần đầu tiên khi nghiên cứu hỗn hợp eutecti
của sulfathiazol với ure năm 1961.
HPTR là hệ một pha rắn trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán
trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về tác dụng dược lý, được điều chế
bằng phương pháp thích hợp [9].
2.2. Cấu trúc /ý hoá của hê phân tán rắn
Dựa vào sự tương tác giữa dược chất và chất mang người ta chia ra 6 loại
cấu trúc : [9]
> Hỗn hợp eutecti đơn giản
> Các dung dịch rắn
> Các dung dịch và hỗn dịch kiểu thuỷ tinh
> Các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh
> Tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới

> TỔ hợp dược chất và chất mang
2.3. Cơ chế làm tăns đô tan dươc chất.
Có nhiều cơ chế đã được dùng để giải thích khả năng làm tăng ĐT và IDT
của dược chất ít tan khi đưa vào HPTR [9]
^ Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, chuyển từ dạng kết tinh sang
dạng vô định hình
> Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất
> Làm tăng mức độ thấm của môi trưòỉng hoà tan dược chất do sự có mặt chất
mang thân nước và đặc biệt khi trong hệ có chất diện hoạt
> Làm giảm năng lượng của sự hoà tan
2.4. Các vhươns pháp chế tao HPTR
Dựa trên các tính chất vật lý, hoá học của dược chất và chất mang, các
HPTR có thể được điều chế theo một trong các phương pháp sau:
2.4.1. Phương pháp đun chảy
Áp dụng khi dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy
tưoỉng đối thấp như PEG hay ure. Nguyên tắc chung là đun chảy chất mang, rồi
phối hợp dược chất vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn
tới khi thu được dịch trong suốt, làm lạnh nhanh bằng nước đá, đồng thời khuấy
liên tục đến khi hệ đông rắn lại. Sản phẩm được nghiền và rây lấy các hạt cố kích
thước xác định.
2.4.2. Phương pháp dung môi
Áp dụng khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt đồng thời tìm
được một dung môi chung cho cả dược chất và chất mang. Dược chất và chất
mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi, sau đó loại dung môi
theo một trong các cách sau:
• Để dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng kết hợp với thổi khí
• Bốc hơi dung môi trên nồi cách thuỷ
• Cất dưới áp suất giảm
• Đông khô bằng máy đông khô thích hợp
• Phun sấy bằng máy phun sấy

Sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa - chất mang, nghiền và rây
lấy các hạt có kích thước nhất định
2.4.3. Phương pháp nghiền
Áp dụng khi không thể đun chảy hoặc không chọn được dung môi để hoà
tan dược chất và chất mang. Tiến hành nghiền trộn dược chất và chất mang với 1
lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp để tạo thành bột nhão sau đó làm khô và tán
thành các hạt có kích thước xác định.
2.5. Các chất mans dùns trons HPTR
2.5.1. Yêu cầu đối với chất mang
• Không độc, trơ về mặt dược lý, dễ tan trong nước hay thân nước
• Có thấp, bền về mặt hoá lỷ, nhiệt động học
• Dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ bốc hơi (phương pháp dung môi)
• Cố khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan
• Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản
2.5.2. Một số chất mang thường dùng
+ Các polyethylen glycol (PEG) hay Carbowax, Macrogol
Các PEG là sản phẩm trùng hợp các phân tử oxyethylen với sự có mặt của
nước: H0 -CH,-(CH2-0 -CH2)-CH2-0 H. PEG có TLPT khác nhau được dùng rất
phổ biến làm chất mang trong của nhiều dược chất ít tan đặc biệt khi dùng PEG
làm tá dược thuốc đạn có rất nhiều các ưu điểm như:
> Khắc phục được những vấn đề kỹ thuật khi áp dụng phương pháp đổ khuôn
(khoảng cách nóng chảy - đông đặc)
> Phân tán dược chất đồng đều vì PEG có khả năng hoà tan nhiều dược chất
khác, mặt khác chúng có độ nhớt cao khi đun chảy nên đảm bảo dược chất
phân tán đều, ít bị tách lắng.
> Dễ điều chỉnh thể chất do có thể thay đổi tỷ lệ các PEG
> Có nhiệt độ nóng chảy cao thích hợp với các nước có khí hậu nhiệt đới
Tuy nhiên dùng PEG cũng có một số nhược điểm như:
> PEG tương kỵ với nhiều chất do các phản ứng tạo phức, kết tủa, làm mất hoạt
tính của các chất sát khuẩn, dược chất có nhóm phenol

> Có thể gây kích ứng trực tràng khi đặt thuốc vì PEG hút dịch trực tràng, đặc
biệt là các PEG có TLPT thấp. Có thể khắc phục bằng cách nhúng nước trước
khi đặt.
+ Ure là chất chuyển hoá sinh lý bình thường của cơ thể, không độc, trơ về mặt
tác dụng dược lý, độ chảy thấp, dễ tan trong nước và tan tốt trong dung môi hữu
cơ, thích hợp với phương pháp đun chảy và dung môi
+ Các loại đường: nhìn chung không bền ở điểm chảy, chỉ thích hợp với phương
pháp dung môi hoặc phương pháp nghiền như mannitol, fructose, lactose. Đặc
biệt, khi dùng p-cyclodextrin làm tăng ĐT và IĐT của dược chất ít tan. T.Imail
và cộng sự khi so sánh ĐT của flurbiprofen dạng nguyên liệu với p-cyclodextrin
và heptakis (2,3,6-tri-o-methyl- P-cyclodextrin) cho thấy ĐT của flurbiprofen
tăng lên khoảng 3 lần khi có mặt P-cyclodextrin. [10 .
+ Các acid hữu cơ như acid citric, succinic dùng làm chất mang trong HPTR sủi
bọt với sự có mặt của NaHCOj
+ Các CDH: ít khi dùng một mình làm chất mang trong HPTR mà thường dòng
phối hợp với các chất mang khác. Các chất hay sử dụng là tween, natri
laurylsulfat
+Ngoài ra còn các chất mang khác như: dẫn xuất bán tổng hợp của cellulose, các
polymethacrylic este
2,6. Môt số kết quả ứns duri2 HPTR
Trong bào chế, bằng kỹ thuật chế HPTR với các chất mang khác nhau đã
có rất nhiều các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước với mục đích chủ yếu
là làm tăng ĐT, TĐT của dược chất ít tan . Ngoài ra, nhiều khía cạnh khác của
HPTR cũng đang được các tác giả trên thế giới nghiên cứu (điều khiển quá trình
giải phóng hoạt chất).
- Chiou và Riegelman đã chứng minh griseofulvin được hấp thu 100% từ viên
nang chế từ HPTR với chất mang là PEG 6000 theo tỷ lệ 1:9, còn viên nang
griseofulvin thương mại dùng dạng bột siêu mịn chỉ có 45% lượng dược chất
được hấp thu [8 ].
- E.M .Samy và cộng sự đã làm tăng khả năng hoà tan của Allopurinol bằng cách

sử dụng HPTR với chất mang là ure, sodium salicylat hoặc betadex (ß-
cyclodextrin). Kết quả nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ Allopurinol giải phóng từ pha dầu
cao hơn từ pha nước [24]
- J.W.Wong đã dùng ß-cyclodextrin và y-cyclodexin để làm tăng SKD của
artemisinin dùng qua đường uống. Kết quả nghiên cứu trên người tình nguyện
cho thấy không có sự khác nhau khi dùng ß-cyclodextrin và Ỵ-cyclodexin làm
chất mang. Thuốc đạt nồng độ trong huyết tương cao hơn khoảng 2 lần so với
viên qui ước. [32]
Trường Đại học Dược Hà nội, khoa Dược - Tiarờng Đại học Y Dược Thành
phố Hồ Chí Minh đã có một số đề tài ứng dụng kỹ thuật HPTR vào các dạng
thuốc khác nhau và đã thu được một số kết quả bước đầu. [2], [7], [8 ], [3], [10].
3. Thuốc đạn
3.1. ưu nhươc điểm của thuốc đan ílì, Í20Ì.
3.1.1. ưu điểm
- Sự hấp thu ở trực tràng khá thuận lợi do có nhiều mao mạch và hệ bạch mạch,
do vậy nhanh chóng gây được tác dụng điều trị.
- Thích hợp cho các dược chất dễ bị phân huỷ bởi dịch vị hoặc kích ứng đường
tiêu hoá hoặc bị chuyển hoá cao khi qua gan lần đầu, dược chất có mùi vị khó
chịu
- Sử dụng thuận tiện cho người bệnh là phụ nữ có thai, trẻ nhỏ, người già, người
bệnh đang mê man bất tỉnh hoặc sau phẫu thuật đường tiêu hoá.
3.1.2. Nhược điểm
- Sử dụng không thuận tiện, gây cảm giác khó chịu khi dùng
- SKD của dược chất đôi khi không được ổn định
- Điều kiện bảo quản dạng thuốc này đặc biệt hơn dạng thuốc khác
3.2. Các yếu tô'dươc hoc ảnh hưởns tới sư hấv thu của thuốc đan qua đườne
trưc tràne Í1 /.
3.2.1. Ảnh hưởng của dược chất
+ Độ tan của dược chất: Theo quan điểm sinh dược học thì ĐT của dược chất
là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới SKD của thuốc, đặc biệt là các dược chất

ít tan. Về mặt bào chế có thể tác động trong một giới hạn nào đó để làm tăng ĐT
của dược chất ít tan. Theo Riegelman và cộng sự thì các dược chất tan được trong
bơ ca cao, ít tan trong nước nhìn chung chuyển sang niêm dịch một cách chậm
chạp và do đó chỉ được hấp thu ở một mức độ hạn chế và ngược lại.
Ngoài ĐT còn có các yếu tố khác của dược chất ảnh hưởng đến sự hấp thu
như: mức độ ion hoá, kích thước tiểu phân, các dang đồng phân hoá học
Với mục đích làm tăng ĐT của dược chất ít tan, nâng cao SKD của thuốc đạn
,đã có nhiều công trình nghiên cứu chế tạo HPTR với chất mang là hỗn hợp các
PEG, phối hợp với các CDH, beta- cyclodextrin với vai trò làm đồng chất mang.
3.2.2. Ảnh hưởng của tá dược
• Tá dược thân dầu: Loại tá dược này tan chảy ở thân nhiệt để giải phóng hoạt
chất, điển hình là bơ cacao và các triglycerid bán tổng hợp.
- Bơ ca cao: là một triglycerid tự nhiên, có độ chảy là 34 - 35°c, không tan trong
niêm dịch nhưng chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng hoạt chất. Tuy nhiên, bơ
cacao có nhiều nhược điểm như: nhiệt độ nóng chảy thấp, tính đa hình, khả năng
nhũ hoá kém do vậy hiện nay sử dụng bơ cacao làm tá dược thuốc đạn có phần
hạn chế.
- Triglicerid bán tổng hợp: khắc phục được một số nhược điểm của bơ cacao và
được dùng khá rộng rãi. Chúng được gọi tên chung là Adeps solidus (mỡ rắn), đó
là các trigliceiid của các acid béo no (12-18C), ngoài ra còn có một lượng nhỏ
mono và diglycerid. Tuỳ theo hãng sản xuất mà các chất này mang tên khác nhau
như Witepsol, Suppocire, Massa estarium, Meruso
• Tá dược thân nước: Các chất thuộc nhóm này có khả năng hoà tan vào dịch trực
tràng để giải phóng dược chất. Chất hay được dùng nhất làm tá dược trong thuốc
đạn là PEG. Tên của mỗi PEG thường kèm theo con số biểu thị TLPT của nó.
Thể chất, độ chảy, độ hoà tan của các chất này phụ thuộc vào TLPT. Đó là các
chất lỏng, sánh, trong hoặc chất rắn màu trắng, hút ẩm, tan trong nước và nhiều
dung môi hữu cơ, không tan trong ether, dầu béo.
Trong bào chế, PEG được sử dụng với nhiều mục đích khác nhau như làm
dung môi chế một số dung dịch, chất gây thấm - nhũ hoá trong hỗn dịch - nhũ

tương thuốc, tá dược rã, dính, trơn trong viên nén. Đối với dạng thuốc đặt người
ta dùng hỗn hợp các PEG có TLPT khác nhau để đạt được yêu cầu về kỹ thuật và
sinh dược học, thông thường hay dùng PEG có TLPT từ 400 - 6000. Theo AFP
(Australian Phannacy Foimulary 14, 1998), thuốc đạn cho trẻ em được chế với
hỗn hợp tá dược PEG 300 và PEG 4000 theo tỷ lệ 1:3.
3.2.2. Ảnh hưởng của chất diện hoạt.
Chất diện hoạt có trong thành phần tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến sự
giải phóng và hấp thu dược chất từ thuốc đạn.Theo Riegelman, CDH làm tăng
mức độ giải phóng và hấp thu dược chất theo các cơ chế sau đây:
> Tăng khả năng hoà tan của các dược chất ít tan
^ Thay đổi hệ số phân bố tá dược / nước của các dược chất
> Làm giảm sức căng bề mặt và làm sạch màng nhày bao phủ niêm mạc trực
tràng và làm tăng diện tích hấp thu
^ Tăng khả năng thấm của niêm mạc
Để tăng mức độ giải phóng và hấp thu dược chất người ta sử dụng các CDH
không ion hoá như tween, span, Mirj, Brij vì những CDH này chịu được nhiệt độ,
bền vững về hoá học và không độc. Mỗi CDH được đặc trưng bởi bản chất, giá trị
HLB và tỷ lệ sử dụng. Do vậy việc cho thêm CDH vào thành phần tá dược cần
được cân nhắc cẩn thận sau khi đã được nghiên cứu đầy đủ.
3.3. Mot số côns trình nshỉên cứu về thuốc đan sần đây.
- c. Kawasaki và cộng sự khi nghiên cứu khả năng hoà tan in vitro của
Omeprazol chế dưới dạng thuốc đạn với tá dược là Witepsol H15, Witepsol S55,
Witepsol E75 và PEG cho thấy: đạn chế với tá dược Witepsol H I5 ổn định và
dược chất được hoà tan nhanh hcfn từ thuốc đạn chế với các tá dược còn lại. Mặt
khác, nghiên cứu in vivo cũng chỉ ra rằng thuốc đạn Omeprazol có hiệu quả điều
trị tương đưoỉng với viên nén . [15
- M. Urban và cộng sự đã nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của một số CDH ở
những nồng độ khác nhau đến ĐT, TĐT của Clomipramin từ thuốc đạn chế với tá
dược béo bán tổng hợp Suppocire. Kết quả nghiên cứu in vitro trong nước cho
thấy một số CDH sử dụng không làm tăng khả năng hoà tan của Clomipramin.

HCl nhưng làm thay đổi một số thông số dược động học. Tuy nhiên, kết quả in
vivo cho thấy Brij 35 (1%) và tween 80 (2%) làm tăng SKD của dược chất lên
60%. [28]
- C.De Muynck và J.P.Remon nghiên cứu dùng PEG, Suppocire AP, Witepsol
H I5 và este lauric triglycerid làm chất mang điều chế thuốc đạn Indomethacin
100 mg. Kết quả thử khả năng hoà tan in vitro cho thấy sau 8 giờ Indomethacin
hoà tan từ đạn chế với Suppocire AP cao hơn từ đạn chế vód PEG và chế với
Witepsol (43,77% so với 41,28% và 32%) [21]
- Chicco và cộng sự nghiên cứu tương quan in vivo và in vitro của 2 công thức
thuốc đạn Paracetamol chế với tá dược giải phóng nhanh Witepsol H15 và tá
dược giải phóng chậm Witepsol W35 trên
8 người tình nguyện khoẻ mạnh tuổi từ
2 4 -3 8 cho thấy lượng thuốc trong huyết tương và lượng thuốc thải trừ qua nước
tiểu tăng lên chứng tỏ hấp thu thuốc đã tăng lên. Nghiên cứu cũng chỉ ra thời
gian hấp thụ Paracetamol chậm lại khi dùng tá dược giải phóng chậm Witepsol
W35 [14].
- S.I.Saleh và cộng sự đã nghiên cứu đạn Metformin 500 mg với chất mang là
PEG 1500 và 400 theo tỷ lệ 9:1. Kết quả thử in vitro cho thấy sau 30 phút thì
100% hoạt chất đã được hoà tan trong khi đó đối với viên nén thì sau 60 phút mới
có 99% Metformin hoà tan [25].
- Hosny và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của CDH không ion hoá tói tác dụng
chống tiểu đường của Insulin từ dạng thuốc đạn chế với tá dược Witepsol-35 [16]
- Berco và cộng sự nghiên cứu sử dụng Cremoform RH 40, Cremoform RH 60,
Solutol HS 15 với các nồng độ 1, 3, 5, 10% để làm tăng khả năng giải phóng và
hấp thu của acid ethacrynic qua đường trực tràng. [13]
- Onyeji và cộng sự nghiên cứu sử dụng các CDH không ion hoá và natri
salicylate để làm tăng khả năng hoà tan của cloroquin từ thuốc đạn chế với tá
dược PEG 1000 và PEG 4000 (tỷ lệ 3:1). Kết quả cho thấy cloroquin giải phóng
từ thuốc đạn có tween 20, 80 và Brij 35 là 100% trong khi chỉ có 88 % từ công
thức không có CDH. Tuy nhiên , tween 20 ở nồng độ 4% có hiệu quả cao hơn

tween 80 và Brij 35. [23]
- J.Sallai và cộng sự nghiên cứu khả năng hoà tan Trimethoprim từ thuốc đạn 50-
200 mg. Kết quả in vivo cho thấy: khi dùng Witepsol W35 có thêm 10% tween
20 và 10% tween 60 thì tỷ lệ hoà tan của Trimethoprim là cao nhất (SKD đạt
63,8%). Trong khi đó, SKD của Trimethoprim từ đạn chế với Macrogol 1540 và
Macrogol 400 (tỷ lệ 95:5) chỉ có 52,9% [26]
- Yun, M.O., và cộng sự nghiên cứu thuốc đạn insullin chế bằng tá dược gel có
thêm CDH natri salicylate (insullin / polyxamers 407, 188, polycarbophil /
sodium salicylate (100 Ul/g / 15 / 20 / 0,2 / 10%) cho thấy các tính chất lý hoá
của thuốc vẫn giữ được và tác dụng an toàn trên chuột. Lượng glucose trong
huyết tương thấp hơn so với thuốc đạn không có salicylate [32].
PHẦN III. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
1. Nguyên vật liệu
1.1. Nsuvên liêu.(bảns 1)
Bảng 1: Một số nguyên liệu dùng trong nghiên cứu.
STT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
01
Artemether (AM)
Công ty dược liệu
Trung Ư0fng I
TCCS
02
Polyethylen glycol
(PEG) 400, 1500, 4000
Mecrk - Đức
USP24
03

Tween 20, 40, 60, 80
Nhật
04
Glycerol monostearat,
PEG 400 stearat,
Cremophor RH
USP24
USP24
USP24
Suppocire CM
Bỉ
DĐ Pháp X
05
Natri hydroxyd, kali
dihydro phosphat,
hydro chloride, Ethanol
tuyệt đối, ethylacetat,
aceton, ether dầu hoả
Việt nam
Tinh khiết hóa
học
1.2. M á\ móc thiết bi
Máy thử độ hoà tan ERWEKA - DT (Đức)
Máy thử độ rã ERWEKA - ZT4 (Đức)
Máy đo quang phổ tử ngoại VARIAN - CARRY, HELIOS - (Anh)
Máy đo nhiệt độ nóng chảy BOJTUS HMK
Nồi đun cách thuỷ BUCHI (Thụy Sỹ)
Khuôn thuốc đạn 1 g
- Bản mỏng sắc ký Silicagel G - Merck (Đức)
- Tủ vi khí hậu Galenkamp model PSC 019, Sanyo - Nhật Bản

2. Phương pháp thực nghiệm
2.1. Chế tao HPTR
HPTR có tỷ lệ dược chất, chất mang đã chọn được điều chế theo 1
hoặc 2 phương pháp sau: [9]
2.1.1. Phương pháp đun chảy
+ Cân dược chất và chất mang theo tỷ lệ đã chọn
+ Đun chảy PEG trên cách thuỷ, thêm lần lượt các chất mang khác, sau đó
cho AM vào hỗn hợp chất mang đã đun chảy, tiếp tục đun, vừa đun vừa khuâý cho
đến khi AM tan hết, thu được dung dịch trong suốt.
+ Làm lạnh nhanh bằng nước đá, đồng thời khuấy liên tục tới khi hỗn hợp
đông đặc trở lại. Để ổn định và làm khô trong bĩnh hút ẩm 24 h
2.1.2. Phương pháp dung môi
+ Hoà tan lần lượt chất mang, AM trong ethanol tuyệt đối để thu được một dung
dịch (cứ 50 g hỗn hợp dược chất và chất mang cần 100 ml ethanol)
+ Cất thu hồi dung môi trên cách thuỷ cho tới khi thu được khối dẻo
+ Làm khô sản phẩm trong tủ sấy chân không ở nhiệt độ khoảng 60°c
+ Để cho hệ ổn định trong bình hút ẩm 24 h
2.2. Chế tạo thuốc đạn: dùng phưoỉng pháp đun chảy đổ khuôn [1]
+ Với tá dược béo (Suppocire), thuốc đạn Artemether 40 mg được điều chế
như sau: Nghiền mịn AM trong cối sứ, thêm đồng lượng tá dược, tiếp tục nghiền
trộn kỹ thành khối bột nhão đồng nhất, đun chảy lượng tá dược còn lại trên cách
thuỷ, cho hỗn hợp bột nhão trên vào khuấy trộn sau đó chờ hỗn hợp nguội gần
nhiệt độ đống đặc rồi đổ khuôn.
+ Với tá dược là PEG: tiTíớc hết điều chế HPTR của AM với hỗn hợp chất
mang theo công thức đã tính toán bằng phương pháp đun chảy như mục 2 .1.1
(III), sau đó để hỗn hợp đến gần nhiệt độ đông đặc rồi đổ khuôn.
2.3. Nưhiên cứu tính đúĩi£ và đô lăp lai của vhươm pháp đỉnh lươne.
2.3.1. Phương pháp định lượng artemether.
- Dung dịch thử: cân 10 viên đạn, xác định khối lượng trung bình viên, cắt,
nghiền nhỏ. Cân chính xác một lượng bột viên hoặc một lượng bột HPTR tương

ứng khoảng 13 mg artemether vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm khoảng
70 ml ethanol tuyệt đối, lắc 15 phút, pha loãng tới vừa đủ bằng ethanol tuyệt đối.
Lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu. Hút chính xác 5 ml dịch lọc vào bình định mức dung
tích 50 ml, pha loãng tới vừa đủ bằng dung dịch HCl IM / ethanol tuyệt đối, đem
cách thuỷ ở 55°c ± l°c trong 5 giờ. Sau đó lấy ra để nguội ở nhiệt độ phòng.
- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 65 mg AM chuẩn vào hình định mức
dung tích 100 ml hoà tan với ethanol tuyệt đối cho đến thể tích, lắc đều (A). Hút
chính xác 5 ml dung dịch A, cho vào bình định mức dung tích 25 ml, thêm dung
dịch ethanol tuyệt đối tới vạch, lắc đều (B). Hút chính xác 5 ml dung dịch B, cho
vào bình định mức dung tích 50 ml và pha loãng bằng dung dịch HCl IM
/ethanol tuyệt đối, cách thuỷ và tiến hành như đối với dung dịch thử.
- Đo mật độ quang của dung dịch thử và dung dịch chuẩn trong cóng đo dày 1
cm ở bước sóng 254 nm. Mẫu trắng gồm 5 ml ethanol tuyệt đối và 45 ml dung
dịch HCl IM /ethanol tuyệt đối.
- Lượng AM (mg) trong viên đạn được tính theo công thức:
D C.M
D,.5.p
Trong đó: - D( và D^.: Mật độ quang của dung dịch thử và dung dịch chuẩn.
- C: Khối lượng chất chuẩn đã quy về 100% (mg).
- M: Khối lượng trung bình viên (g).
- P: Lượng mẫu thử đã cân (g).
Định lượng AM trong dịch hoà tan tiến hành như phương pháp 2.4 (phần III).
2.3.2. Xác định tính đúng
Tiến hành pha một dung dịch AM đã biết trước nồng độ trong dung dịch
HCl/ ethanol tuyệt đối. Lần lượt thêm vào dung dịch chuẩn này một lượng chính
xác AM, sau đó tiến hành định lượng theo phương pháp ghi trong mục 2.3.1 (phần
III) để xác định lượng AM tìm lại được. Trên cơ sở đó tính tỷ lệ phục hồi theo
công thức:
Hàm lượng tìm thấy
Tỷ lệ phục hồi (%)=

100%
Hàm lươna thêm vào
2.3.3. Xác định độ lặp lại
Tiến hành xác định hàm lượng AM trong mỗi viên đạn Artemethe 40 mg
theo phương pháp ghi trong mục 2.3.1 (phần III). Dựa trên phép phân tích toán
thống kê để tìm ra các thông số như độ lệnh chuẩn, sai số tương đối, khoảng tin
cậy, hệ số biến thiên [6 ].
2.4. Nshỉên cứu dô tan và tốc đô tan của Artemether tron2 HPTR và trons
thuốc đan.
Mức độ và tốc độ hoà tan của AM nguyên liệu, của AM từ các HPTR đã điều
chế và từ thuốc đạn được tiến hành dựa theo nguyên tắc thử nghiệm hoà tan áp
dụng đối với các dạng thuốc rắn của USP 23 [115, 1791-1792] với các điều kiện
thí nghiệm cụ thể như sau:
- Sử dụng máy thử độ hoà tan ERWEKA - DT, cánh khuấy, tốc độ quay 100
vòng/phút. Thể tích môi trường hoà tan là 900 ml dung dịch natrilauryl suníat
0,04% trong đệm phosphat pH 7,2, nhiệt độ môi trưòỉng hoà tan là 37°c ± 0,5°c.
- Tiến hành: Cho một lượng HPTR tương ứng 40 mg AM (hay một viên đạn AM
40 mg) vào cốc chứa 900 ml môi trường hoà tan (MTHT), cho máy hoạt động.
Sau từng khoảng thời gian 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75 phút, hút chính xác 10 ml
dung dịch trong cốc. Lọc. Bổ xung trở lại 10 ml môi tixrờng mới. Hút chính xác 4
ml dịch lọc cho vào bình định mức 10 ml, bổ xung dung dịch HCl IM /ethanol
tuyệt đối cho đến vạch. Đem cách thuỷ ở 55°±1®C trong 5 giờ. Để nguội ở nhiệt
độ phòng, xác định mật độ quang của dung dịch ở bước sóng 254 nm. Mẫu trắng
được tiến hành với cùng điều kiện mẫu thử.
Song song pha mẫu chuẩn AM để tính kết quả [30^.
Nồng độ AM trong dịch hoà tan được xác định theo công thức:
C x= A
Do
C^: Nồng độ AM trong dịch lọc ở thời điểm t

Cq: Nồng độ AM chuẩn (ụg/ml)
D^: Độ hấp thụ của dung dịch X
DqI Độ hấp thụ của dung dịch AM chuẩn
A : Hệ số pha loãng bằng 2,5
- Hàm lượng AM đã hoà tan ở lần lấy mẫu thứ n được hiệu chỉnh theo công
thức Nelson [8 ].
c„ = c„„ + ỵ C„.1
V
c„ : Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (ụg/ml)
: Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (ụg/ml)
Vq : Thể tích dịch hoà tan đã hút (Vq = lOml)
v„ ; Thể tích môi trường hoà tan (V„ = 900ml)
Q _1 : Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n-1 (fjg/ml)