Tiếp tục nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của felodipin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN THỊ HUỆ
TI
ẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ
PHÂN TÁN RẮN CỦA FELODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 2014
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
********
TRẦN THỊ HUỆ
TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ
PHÂN TÁN RẮN CỦA FELODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễ n Thị Thanh Duyên
2. DS. Lê Quố c Huy
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệ p Dư ợ c
HÀ NỘI – 2014
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Nguyễ n Thị Thanh Duyên
DS. Lê Quố c Huy
Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi những kĩ năng cần thiết và
hỗ trợ giúp đỡ tôi giải quyết những khó khăn khi thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn
Công nghiệp đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Đồng thời, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại
học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh
động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như trong thời gian tôi thực
hiện đề tài này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2014
Trần Thị Huệ
MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2
1.1. Vài nét về felodipin 2
1.1.1. Công thức 2
1.1.2. Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm 2
1.1.3. Dược động học, tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống
chỉ định 3
1.1.4. Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường 3
1.2. Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan 4
1.2.1. Điều chỉnh pH 4
1.2.2. Giảm kích thước tiểu phân 4
1.2.3. Sử dụng đồng dung môi 4
1.2.4. Sử dụng hệ phân tán rắn 4
1.2.5. Các phương pháp khác 4
1.3.Độ ổn định của thuốc 4
1.3.1. Khái niệm 4
1.3.2. Một số quy định trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc 4
1.4. Hệ phân tán rắn 6
1.4.1. Khái niệm 6

1.4.2. Phân loại 6
1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 7
1.4.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân
tán rắn 8
1.4.5. Chất mang trong hệ phân tán rắn 8
1.4.6. Các cách bào chế hệ phân tán rắn 9
1.4.7. Đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn 11
1.4.8. Độ ổn định của hệ phân tán rắn 11
1.4.9. Một số nghiên cứu hề hệ phân tán rắn chứa felodipin 12
CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU 15
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 15
2.1.1. Nguyên liệu 15
2.1.2. Thiết bị 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.3. Phương pháp thực nghiệm 16
2.3.1. Các phương pháp bào chế 16
2.3.2. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hệ phân tán
rắn 17
2.3.3. Các phương pháp khác 21
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán
rắn 23
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn theo phương pháp đo độ hấp thụ UV 23
3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC 25
3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất mang và chất diện hoạt tới độ hòa tan
của felodipin từ HPTR 27
3.2.1. Hệ phân tán rắn của felodipin bào chế theo phương pháp dung môi 27
3.2.2. Hệ phân tán rắn của felodipin bào chế theo phương pháp nóng chảy 31
3.2.3. Lựa chọn hệ phân tán rắn cho nghiên cứu tiếp theo 36

3.3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của HPTR đã chọn 37
3.4. Bước đầu đánh giá độ ổn định của HPTR bào chế được 38
3.4.1. Hình thức 38
3.4.2. Định tính 38
3.4.3. Định lượng 38
3.4.4. Độ tan 39
3.4.5. Độ hòa tan 39
3.4.6. Trạng thái vật lý 40
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42
Tài liệu tham khảo
Phụ lục
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DSC
:
Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry)
FDP
:
Felodipin
HHVL
:
Hỗn hợp vật lý
HPMC
:
Hydroxypropylmethylcellulose
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
NaLS
:
Natri laurylsulfat

PEG
:
Polyethylenglycol
PLX
:
Poloxamer
PVA
:
Polyvinyl alcohol
PVP
:
Polyvinylpyrolidon
SEM
:
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope)
USP
:
Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia)
v/p/p
:
Vòng/phút/phút
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1
Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường
3
Bảng 1.2
Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô
và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo
quản điều kiện thường

5
Bảng 1.3
Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô
và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo
quản đặc biệt
5
Bảng 2.1
Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
15
Bảng 3.1
Độ hấp thụ UV của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,4 nm
23
Bảng 3.2
Độ hấp thụ UV của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,5 nm
24
Bảng 3.3
Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ đặc hiệu
của phương pháp
25
Bảng 3.4
Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng
tuyến tính của phương pháp
25
Bảng 3.5
Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ chính
xác của phương pháp
26
Bảng 3.6
Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ đúng của
phương pháp

27
Bảng 3.7
%FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX
= 1/1,5
28
Bảng 3.8
%FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX
= 1/3
29
Bảng 3.9
%FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX
= 1/4,5
30
Bảng 3.10
%FDP giải phóng từ HPTR với chất mang là PEG 4000 và PLX
32
Bảng 3.11
%FDP giải phóng từ HPTR với chất mang là PEG 6000 và PLX
33
Bảng 3.12
%FDP giải phóng từ HPTR với PEG 4000, PVP K30 và PLX
34
Bảng 3.13
%FDP giải phóng từ HPTR với PEG 6000, PVP K30 và PLX
36
Bảng 3.14
Kết quả và yêu cầu về các chỉ tiêu đánh giá HPTR đã bào chế
37
Bảng 3.15
Hàm lượng FDP trong HPTR ban đầu và sau khi bảo quản

38
Bảng 3.16
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HHVL, HPTR ban
đầu và sau khi bảo quản
39
Bảng 3.17
%FDP giải phóng từ HHVL, HPTR ban đầu và sau thời gian
bảo quản
39
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Trang
Hình 3.1
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV
và nồng độ felodipin trong dung dịch NaLS 1% pH 6,5
23
Hình 3.2
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV
và nồng độ felodipin trong dung dịch PLX 1%
24
Hình 3.3
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ
felodipin trong dung dịch với diện tích pic tương ứng
26
Hình 3.4
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/1,5
28
Hình 3.5
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/3

29
Hình 3.6
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/4,5
30
Hình 3.7
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 4000 và PLX
32
Hình 3.8
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 6000 và PLX
33
Hình 3.9
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 4000, PVP K30 và PLX.
35
Hình 3.10
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 6000, PVP K30 và PLX
36
Hình 3.11
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HHVL,
HPTR ban đầu và sau thời gian bảo quản
40
Hình 3.13
Phổ nhiễu xạ tia X
40
1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo quan điểm sinh dược học bào chế, độ hòa tan của dược chất có ảnh hưởng
quyết định tới mức độ và tốc độ hấp thu của dược chất. Các dược chất thuộc nhóm
II theo hệ phân loại theo hệ thống phân loại của sinh dược học bào chế, tức là dược
chất tan kém, thấm tốt, thường có sinh khả dụng thấp do quá trình hấp thu của dược
chất ở đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ hòa tan của chúng. Tăng độ hòa tan của
dược chất là biện pháp hàng đầu để tăng sinh khả dụng của thuốc. Điều chế hệ phân
tán rắn của dược chất với những chất mang phù hợp là một trong những phương
pháp cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất ít tan.
Felodipin là thuộc nhóm chẹn kênh calci được dùng khá phổ biến trong điều trị
tăng huyết áp. Felodipin là dược chất thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại của
sinh dược học bào chế. Với mục đích nghiên cứu làm tăng độ hòa tan của felodipin,
chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế hệ phân tán
rắn của felodipin” với mục tiêu sau:
1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang (PVP K30, PLX, PEG) tới độ hòa tan của
felodipin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi và
phương pháp nóng chảy.
2. Bước đầu đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn chứa felodipin bào chế
được.
2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về felodipin
1.1.1 Công thức
Công thức cấu tạo
[13]
Công thức phân tử: C
18
H
19
Cl
2

NO
4.
Trọng lượng phân tử 384,26 đvC .
Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS) -4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [13].
1.1.2 Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm
- Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 145
0
C. Thực tế không tan
trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol khan, methanol và dichloromethane.
Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng,
tránh ánh sáng [13].
- Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238
nm và 361 nm trong đó A
361
/ A
238
= 0,34 – 0,36 [13].
- Định lượng:
+ Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử của felodipin, chuẩn độ với dung dịch
ceri sulfat 0,1 M, chỉ thị feroin sulfat [13].
+ Phương pháp HPLC với detector UV bước sóng 254 nm, pha động gồm dung
dịch đệm phosphat: acetonitril: methanol= 40:40:20, cột C18-4,6 mm x 15 cm nhồi
pha tĩnh 5 μm với tốc độ dòng 1,0 ml/ phút [13], [30].
1.1.3. Dược động học, tác dụng, chỉ định
3
- Dược động học: felodipin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống,
sinh khả dụng khoảng 15%, nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống đạt sau
2,5 – 5 giờ, gắn với protein huyết tương xấp xỉ 99%, chủ yếu là albumin. Felodipin
chuyển hóa phần lớn ở gan thành các chất không có hoạt tính và có độ thanh thải

trong máu cao, thải trừ chủ yếu qua thận khoảng 70%, phần còn lại qua phân, không
có sự tích lũy đáng kể khi sử dụng dài ngày. Thời gian bán thải từ 11-25 giờ [2], [3],
[4].
- Tác dụng: felodipin là thuốc chẹn kênh canxi có tính chọn lọc cao trên mạch làm
giản huyết áp động mạch, không tác dụng lên cơ trơn tĩnh mạch nên không làm
giảm huyết áp thế đứng, có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục
bộ do cải thiện sự cân bằng cung – cầu oxy tim [2], [3], [28].
- Chỉ định: tăng huyết áp và điều trị dự phòng đau thắt ngực ổn định [3], [28].
1.1.4. Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường.
Bảng 1.1. Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường
Tên chế phẩm
Hàm lượng
Dạng bào chế
Hãng sản xuất
Nước sản
xuất
Efelo 5
5 mg
Viên nén giải phóng
chậm (GPC)
Aegis Ltd
Cộng hòa
Sip
Felodipin
STADA restard
5; 10 mg
Viên nén GPC
Stadapharm
GmbM
Đức

Felodil ER
5 mg
Viên nén bao phim
GPC
Korea United
Pharm.Inc
Hàn Quốc
Felutam CR
5 mg
Viên giải phóng có
kiểm soát
Stada – VNJ.V
Việt Nam
Felodipin
STADA retard
2,5; 5; 10
mg
Viên bao phim
GPC
Stada – VNJ.V
Việt Nam
Flodicar MR
5 mg
Viên nén bao phim
giải phóng kéo dài
(GPKD)
Pymepharco
Việt Nam
Plendil
2,5; 5; 10

mg
Viên nén GPKD
Astra Zeneca
AB
Thụy
Điển
4
Plendil Plus
Felodipin
5 mg
Metoprolol
50 mg
Viên nén GPKD
Astra Zeneca
AB
Thụy
Điển
1.2. Các biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan.
1.2.1. Điều chỉnh pH
Khi sử dụng các tá dược để điều chỉnh pH trong công thức bào chế, dược chất ít
tan trong nước có thể cho hoặc nhận proton để chuyển thành dạng dễ hòa tan [14],
[15].
1.2.2. Giảm kích thước tiểu phân
Giảm kích thước tiểu phân làm tăng diện tích tiếp xúc và tăng khả năng phân bố
của tiểu phân. Sự tiếp xúc giữa các tiểu phân với dung môi được tăng lên dẫn đến
tăng độ tan [14], [15].
1.2.3. Sử dụng đồng dung môi
Đồng dung môi là hỗn hợp gồm nước và một hay nhiều dung môi có thể trộn lẫn
được với nước được sử dụng để tăng độ tan của dược chất khó tan [14], [15].
1.2.4. Sử dụng hệ phân tán rắn.

Trong phương pháp này, dược chất khó tan được phân tán trong chất mang hoặc
hệ cốt thân nước bằng các phương pháp thích hợp. Độ tan của dược chất khó tan
trong hệ phân tán rắn được cải thiện rõ rệt so với dược chất ban đầu [14], [15].
1.2.5. Các phương pháp khác: Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan, tạo tiền
thuốc, tạo muối dễ tan, sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, tạo phức dễ tan [15].
1.3. Độ ổn định
1.3.1. Khái niệm: Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc
thành phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về
vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn quy định của
tiêu chuẩn chất lượng của thuốc [1], [5].
1.3.2. Một số quy định trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc
1.3.2.1. Điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và thời gian thử
nghiệm tối thiểu
5
Bảng 1.2. Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và thời
gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo quản điều kiện thường [1], [5].
Loại thử
nghiệm
Điều kiện bảo quản
Thời gian
tối thiểu
Số lô tối thiểu
Dài hạn (trong
điều kiện
thực)
Với các nước châu Âu,
Nhật, Mỹ: 25
0
C ± 2
0

C,
60% ± 5% RH
12 tháng
3 lô
Với các nước Đông
Nam Á: 30
0
C ± 2
0
C,
75% ± 5% RH.
12 tháng
Thuốc có dược chất bền
vững: 2 lô.
Thuốc có dược chất kém bền
vững: 3 lô.
Lão hóa cấp
tốc
Quy định chung với các
nước 40
0
C ± 5
0
C, 75% ±
5% RH.
6 tháng
3 lô
Bảng 1.3. Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và
thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo quản đặc biệt [1], [5].
Loại thử nghiệm

Điều kiện bảo quản
Thời gian tối
thiểu
Số lô tối
thiểu
Dài hạn (trong điều kiện
thực)
Với thuốc yêu cầu bảo quản
ở tủ lạnh: 5
0
C ± 3
0
C
12 tháng
2 lô
Với thuốc yêu cầu bảo quản
ở tủ đá: -20
0
C ± 5
0
C
12 tháng
2 lô
Lão hóa cấp tốc
Với thuốc yêu cầu bảo quản
ở tủ lạnh: 25
0
C ±2
0
C, 60% ±

5% RH
6 tháng
2 lô
- Thử nghiệm lão hóa cấp tốc: là các thử nghiệm nghiên cứu làm tăng tốc độ
phân hủy hóa học cũng như phân hủy vật lý của thuốc bằng cách bảo quản thuốc
trong các điều kiện có tác động cao hơn mức độ bình thường ở điều kiện thực. Mục
đích của lão hóa cấp tốc là xác định các thông số động học hóa học của quá trình
phân hủy, từ đó tính toán, dự báo tuổi thọ của thuốc. Thử nghiệm lão hóa cấp tốc
thuộc về kiểu thử nghiệm nhanh, còn có mục đích nghiên cứu thiết kế công thức
(lựa chọn tá dược, bao bì, quy trình) [1], [5].
6
- Thử nghiệm dài hạn (trong điều kiện thực): là thử nghiệm bảo quản thuốc
trong điều kiện thực, toàn bộ các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn đều được đánh
giá kéo dài theo thời gian đến khi thuốc không còn đáp ứng chất lượng đề ra. Thử
nghiệm dài hạn có ý nghĩa xác định chính xác tuổi thọ, thời gian sử dụng của thuốc
[1], [5].
1.3.2.2. Khoảng thời gian đánh giá mẫu thử
Khoảng thời gian đánh giá trong thử nghiệm dài hạn là 3 tháng một lần đánh giá
ở năm đầu, 6 tháng ở năm thứ hai, 12 tháng ở các năm sau.
Trong thử nghiệm lão hóa cấp tốc tối thiểu, đánh giá ba lần ở ba thời điểm (thời
điểm đầu, tháng thứ 3, tháng 6) [1].
1.4. Hệ phân tán rắn
1.4.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân
tán trong chất mang (carriers) hoặc khung (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý,
được điều chế bằng phương pháp thích hợp [8].
1.4.2. Phân loại.
Dựa vào cách sắp xếp của các phân tử trong hệ phân tán rắn, người ta có thể chia
hệ phân tán rắn thành các loại sau [8], [16], [22], [25]:
- Hỗn hợp eutecti: một hỗn hợp eutectic đơn giản bao gồm hai thành phần có thể

trộn lẫn hoàn toàn ở trạng thái lỏng nhưng chỉ trộn lẫn rất hạn chế khi ở trạng thái
rắn. Hệ phân tán rắn có cấu trúc hỗn hợp eutectic được tạo ra bằng cách làm đông
rắn nhanh dạng chảy đồng nhất hai thành phần có tính chất như trên.
- Dung dịch rắn vô định hình: trong dung dịch rắn vô định hình, phân tử chất tan
được phân bố đều đặn hoặc không đều trong dung môi rắn vô định hình.
- Dung dịch và hỗn dịch thủy tinh: dung dịch thủy tinh là hệ đồng thể, trong đó
chất tan trong chất mang thủy tinh. Hỗn dịch thủy tinh là hệ trong đó các hạt kết tủa
lơ lửng trong dung môi thủy tinh. Năng lượng mạng lưới trong dung dịch và hỗn
dịch thủy tinh thường thấp.
7
- Dung dịch rắn: dung dịch rắn có thể xem như dung dịch lỏng, chỉ bao gồm một
pha, không phân biệt số lượng các thành phần. Đối với dung dịch rắn, kích thước
tiểu phân dược chất được giảm tới mức tối thiểu (dược chất ở dạng phân tử) và mức
độ giải phóng dược chất được xác định bằng mức độ giải phóng chất mang. Có thể
phân loại các dung dịch rắn theo sự trộn lẫn của các thành phần (dung dịch rắn liên
tục hay không liên tục) hoặc theo cách thức mà các phân tử hòa tan được phân bố
trong dung môi rắn (dung dịch rắn thay thế, kẽ hay vô định hình).
1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn.
Hệ phân tán rắn có những ưu, nhược điểm sau đây [16], [22], [25]:
1.4.3.1. Ưu điểm
- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng
hấp thu và tăng sinh khả dụng của dược chất.
- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể.
- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất.
- Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế giải
phóng kéo dài bằng cách sử dụng chất mang khác nhau.
- Che dấu mùi vị của dược chất.
1.4.3.2. Nhược điểm
- Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc, thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ.

- Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của HPTR.
- Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất công nghiệp.
- Độ ổn định của dược chất và chất mang kém.
1.4.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất của hệ phân tán rắn.
Sự tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trong HPTR có thể theo một số cơ
chế sau đây [16]:
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất: dược chất được phân bố dưới dạng cực
kì mịn, diện tích bề mặt lớn làm tăng tỉ lệ hòa tan của thuốc.
8
- Cải thiện khả năng thấm của tiểu phân: việc cải thiện độ tan của thuốc liên quan
tới việc cải thiện tính thấm của các tiểu phân trong hệ phân tán rắn.
- Tăng độ xốp: các tiểu phân trong hệ phân tán rắn có độ xốp cao thúc đẩy quá
trình giải phóng của dược chất.
- Giảm năng lượng hòa tan: dược chất tồn tại ở trạng thái vô định hình không
cần năng lượng để phá vỡ cấu trúc tinh thể trong quá trình hòa tan.
1.4.5. Chất mang trong hệ phân tán rắn
Yêu cầu của chất mang trong hệ phân tán rắn: không độc và không có tác dụng
dược lý, ổn định với nhiệt và có nhiệt độ nóng chảy thấp (đối với phương pháp
nóng chảy), có khả năng làm tăng độ tan của dược chất khó tan, không có tương tác
hóa học, không tạo thành phức bền vững với dược chất, tan nhiều trong dung môi
và có nhiệt độ chuyển kính cao (đối với phương pháp dung môi). Chất mang sử
dụng là các polymer thân nước [8].
Phân loại các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn [29].
Thế hệ 1: chất mang dạng tinh thể (Ure, các loại đường, các acid hữu cơ).
Thế hệ 2: chất mang vô định hình (Polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon
(PVP), polyvinylacetat (PVA), polymethacrylat, các dẫn xuất của cellulose).
Thế hệ 3: chất mang hoạt động bề mặt (Poloxamer, Tween 80, Gelucire 44/14).
Đặc điểm của một số chất mang điển hình:
Polyethylenglycol (PEG):
Tính chất chung: polyethylen glycol (PEG) là polyme ethylen oxit, có trọng

lượng phân tử (MW) trong khoảng 200-300.000. PEG có phân tử lượng 4000- 6000
được sử dụng nhiều để bào chế HPTR bởi vì khi khối lượng phân tử tăng nhưng độ
hòa tan vẫn cao. PEG có khả năng tan tốt trong các dung môi khác nhau. Điểm nóng
chảy của các PEG hay được quan tâm nằm dưới 65
o
C ( ví dụ PEG 1000: 30-40
o
C;
PEG 4000: 50-58
o
C; PEG 20000: 60-63
o
C) [24].
Các PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp với việc điều chế HPTR bằng
phương pháp đun chảy [8], [23].
Polyvinylpyrolidon (PVP):
9
PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 2500-
3000000. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của PVP phụ thuộc vào khối lượng phân tử
và độ ẩm. Nhìn chung nhiệt độ chuyển kính cao, ví dụ như PVP K25 có nhiệt độ
chuyển kính là 155
o
C [24]. Vì vậy, PVP ứng dụng hạn chế trong bào chế hệ phân
tán rắn bằng phương pháp đun chảy. PVP phù hợp hơn trong bào chế hệ phân tán
rắn bằng phương pháp dung môi. PVP có độ tan tốt trong nước nên có thể cải thiện
khả năng thấm của hỗn hợp phân tán. Khi tăng độ dài phân tử, khả năng tan trong
nước của PVP giảm đồng thời làm tăng độ nhớt của dung dịch, tỉ lệ PVP cao sẽ cải
thiện độ tan của dược chất tốt hơn là HPTR có tỷ lệ dược chất cao [8], [23].
Chất diện hoạt Poloxamer: Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion
hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược

trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer là đồng polymer của
polyoxyethylen (đầu ưa nước) và polyoxypropylen (đầu kỵ nước). Các Poloxamer
có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử.
Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong đó
polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là
polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23
[24].
1.4.6. Các cách bào chế hệ phân tán rắn
HPTR được bào chế theo các phương pháp sau đây [16], [22], [25]:
1.4.6.1. Phương pháp nóng chảy:
- Nguyên tắc chung: đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất vào chất mang
đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt,
làm lạnh nhanh đồng thời vẫn khấy trộn tới khi hệ đông rắn lại. Sản phẩn dược
nghiền nhỏ vào rây lấy các hạt có kích thước nhất định.
- Phạm vi ứng dụng: dược chất bền với nhiệt, chất mang có nhiệt độ nóng chảy
tương đối thấp, độ linh động của chất mang khi ở trạng thái nóng chảy đủ để thay
đổi sự kết hợp các phân tử dược chất.
- Các phương pháp:
10
+ Phương pháp đùn nóng chảy: phương pháp này bao gồm quá trình đùn dược
chất và chất mang đã được trộn trước với tốc độ đùn rất lớn ở nhiệt độ cao trong
một thời gian ngắn. Sản phẩm thu được đem làm nguội ở nhiệt độ phòng và nghiền
nhỏ.
+ Phương pháp đun chảy đông tụ: nung nóng một hỗn hợp của dược chất, chất
mang và tá dược ở nhiệt độ lớn hơn hoặc bằng nhiệt độ nóng chảy của chất mang,
sau đó làm nguội và nghiền nhỏ.
1.4.6.2. Phương pháp bay hơi dung môi:
- Nguyên tắc chung: hòa tan dược chất và chất mang trong một dung môi dễ bay
hơi sau đó bốc hơi dung môi. Trong phương pháp này, có thể hạn chế sự phân hủy
dược chất và chất mang do nhiệt độ vì quá trình bốc hơi dung môi hữu cơ xảy ra ở

nhiệt độ thấp. Sau khi loại bỏ dung môi, sản phẩm thu được đem nghiền nhỏ thành
bột.
- Phạm vi áp dụng: dược chất và chất mang không bền với nhiệt. Có dung môi
thích hợp hòa tan cả dược chất và chất mang hoặc các dung môi khác nhau nhưng
có khả năng trộn lẫn (nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung
môi).
1.4.6.3. Một số phương pháp khác: phương pháp điện quay, phương pháp sử dụng
chất lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhào, phương pháp xay ướt.
1.4.7. Đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn
- Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope – SEM): đánh giá
kích thước tiểu phân, đặc điểm hình thái bề mặt của dược chất và chất mang, cấu
trúc đa hình của dược chất, sự phân tán đồng đều của các tiểu phân dược chất trong
cốt [22].
- Đánh giá độ tan và độ hòa tan: so sánh độ hòa tan của dược chất trong hỗn hợp
vật lý dược chất – chất mang và hệ phân tán rắn dược chất – chất mang có thể cho
biết cơ chế của việc cải thiện khả năng giải phóng dược chất [22].
- Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry – DSC): nghiên cứu
sự thay đổi trạng thái vật lý của hệ phân tán rắn có thể xảy ra trong quá trình đun
11
chảy do sự có mặt của các polymer có thể ảnh hưởng đến quá trình nóng chảy của
dược chất [22].
- Nhiễu xạ tia X (X-ray): giúp đánh giá trạng thái kết tinh trong hệ. Phần kết
tinh tạo ra các đỉnh nhiễu xạ nhọn và hẹp, phần vô định hình lại cho một đỉnh rất
rộng. Tỷ lệ giữa các cường độ có thể được sử dụng để tính toán số lượng tinh thể
trong hệ [22].
1.4.8. Độ ổn định của HPTR.
Khi đưa dược chất vào HPTR, dược chất tồn tại ở trạng thái không ổn định và
mặt nhiệt động học. Dưới tác động của nhiệt, ẩm của môi trường và sự già hóa của
hệ theo thời gian bảo quản, dược chất có thể chuyển ngược trở lại dạng tinh thể ban
đầu, bền hơn và ít tan hơn. Ngoài ra, phân tử thuốc sẽ di chuyển ra khỏi hệ cốt chất

mang. Sự mất ổn định của trạng thái vật lí được xác định bằng cách xác định sự
khuếch tán và sự kết tinh của phân tử thuốc trong HPTR [8], [29].
Sự thay đổi trạng thái vật lý của hệ phân tán rắn.
Một số công trình nghiên cứu về độ ổn định của hệ phân tán rắn trong điều kiện
lão hóa cấp tốc dựa trên mức độ và tốc độ tan, mức độ kết tinh của dược chất trong
hệ theo thời gian bảo quản so với hệ khi mới điều chế đã cho thấy: Độ ổn định của
HPTR phụ thuộc vào chất mang, tỷ lệ dược chất và chất mang trong hệ [8].
1.4.9. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin
Nghiên cứ u trong nư ớ c:
Chu Quỳnh Anh (2013) đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang
(PVP K30, HPMC E5LV, PEG 4000, PEG 6000) và chất diện hoạt Poloxamer đến
độ tan và độ hòa tan của hệ phân tán rắn chứa felodipin bào chế theo phương pháp
bay hơi dung môi. Kết quả cho thấy: tất cả các loại polymer đã dùng đều có khả
Sự khuếch tán
Tạo mầm
Kết tinh
Dược chất
được phân tán
ở dạng phân tử.
Tiểu phân dược
chất ở dạng vô
định hình
Tiểu phân
thuốc ở dạng
tinh thể
Tiểu phân thuốc
chuyển một phần
sang dạng tinh thể
12
năng làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn, độ tan và

độ hòa tan của dược chất trong HPTR cao hơn hẳn so với hỗn hợp vật lý. Các mẫu
thử có chứa Poloxamer đều làm tăng độ tan và độ hòa tan cho dược chất tốt hơn các
mẫu thử không chứa PLX [6].
Mẫn Văn Hưng (2013) khảo sát ảnh hưởng của các loại chất mang tới tốc độ
hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi với
chất mang HPMC E6, PVP K30 và đun chảy kết hợp dung môi với chất mang là
PEG 4000. Tiến hành đo mức độ giải phóng của dược chất sau 5 phút, cho thấy với
hệ phân tán rắn sử dụng chất mang PVP K30 có mức độ giải phóng dược chất thấp
nhất và HPMC E6 có mức độ giải phóng dược chất cao nhất. Như vậy, khả năng ức
chế quá trình kết tinh của dược chất của PVP K30 là kém nhất [7].
Nghiên cứ u nư ớ c ngoài:
Sofia A. Papadimitriou cùng cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng
của tỉ lệ dược chất felodipin trong hệ phân tán rắn (5%, 10%, 20%), tỉ lệ của hỗn
hợp chất mang, nhiệt độ đun chảy (110
o
C và 130
o
C) và thời gian trộn (5 và 15 phút)
tới đặc tính của HPTR của felodipin với chất mang là PVP K30 và PEG 200. Kết
quả cho thấy, ở 60-70
o
C, dược chất bắt đầu phân tán vào hỗn hợp chất mang, và tới
115
o
C thì phân tán hoàn toàn tạo thành dung dịch rắn. Ở nhiệt độ càng cao, hệ phân
tán rắn đạt được sự đồng nhất hoàn toàn càng nhanh. Trong một nghiên cứu khác,
tiến hành với hỗn hợp chất mang PVP K30/PEG200 = 80/20, nhiệt độ được kiểm
soát ở 60, 80, 100
o
C, thời gian để thuốc phân tán hoàn toàn vào chất mang tương

ứng là 23 phút, 12 phút và 5 phút. HPTR có T
g
giảm từ 10-12
o
C so với hỗn hợp chất
mang, chứng tỏ felodipin đã phân tán hoàn toàn vào chất mang để tạo một pha đồng
nhất. Phần lớn các HPTR giải phóng trên 85% dược chất trong 30 phút đầu tiên,
một số ít là 67-74%, cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu ban đầu. Nghiên cứu về độ
ổn định của HPTR ở nhiệt độ 40
o
C, độ ẩm 75% trong 1 năm, phân tích X-ray và
DSC cho thấy dược chất vẫn ở dạng vô định hình [26].
Kim cùng cộng sự (2006) nghiên cứu HPTR chứa FDP cùng các chất mang là
PVP K30, HPMC 2910, mannitol, sorbitol theo phương pháp dung môi và chất
13
mang Poloxamer 407 theo phương pháp đun chảy. Kết quả đo X-ray và DSC cho
thấy ở HPTR chứa mannitol và sorbitol xuất hiện đỉnh nội nhiệt của felodipin, trong
khi HPTR chứa PVP và HPMC và PLX không thấy xuất hiện đỉnh nội nhiệt của
felodipin, như vậy, felodipin tồn tại ở trạng thái vô định hình. HPTR chứa
Poloxamer ( FDP: PLX = 1:5) có độ hòa tan cao nhất, giải phóng tới 80% sau 1 giờ
đầu tiên trong khi HPTR chứa PVP ở tỉ lệ 1:10, 1:15 có độ hòa tan tương đương
nhau, đạt 63% trong 1 giờ đầu. Đối với chất mang là HPMC độ hòa tan cao nhất đạt
70% ở tỉ lệ 1: 10. Độ tan của felodipin trong HPTR sử dụng PLX cao gấp nhiều lần
so với HPTR sử dụng PVP (12 lần). Bảo quản HPTR ở nhiệt độ phòng trong 3
tháng, hệ phân tán rắn với chất mang PVP, HPMC, PLX đều không thấy dấu hiệu
kết tinh dược chất [20].
Bhole và Patil (2009) đã nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin với chất
mang là PEG 6000 và polyvinyl alcohol (PVA) bằng phương pháp bốc hơi dung
môi ở các tỉ lệ 1:1, 1:3 và 1:6. Sản phẩm được đem phân tích DSC, X-ray và độ hòa
tan invitro. Kết quả phân tích DSC và X-ray cho thấy felodipin ở trạng thái vô định

hình trong cả hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn với cả hai loại chất mang nêu trên.
Ở tỉ lệ 1:6 với cả hai loại chất mang, tỉ lệ felodipin hòa tan là cao nhất. HPTR với
PVA giải phóng 95% lượng dược chất trong 85 phút, trong khi đó, tỉ lệ felodipin
hòa tan trong HPTR chứa PEG là 89% trong 90 phút đầu tiên. Như vậy, HPTR với
cả hai loại chất mang là PEG và PVA với tỉ lệ dược chất/chất mang là 1/6 đều cải
thiện tốt độ hòa tan của felodipin [12].
Karavas E. cùng cộng sự (2007) tiến hành nghiên cứu HPTR của felodipin với
chất mang là PVP K30 và PEG 4000. Hàm lượng dược chất chứa trong HPTR được
khảo sát là 10, 20, 30 và 50%. Trong HPTR với PVP, dược chất ở dạng tiểu phân
nano vô định hình trong khi với HPTR chứa PEG thì dược chất phân bố dưới dạng
tinh thể cỡ micro. Ngoài ra, hàm lượng dược chất càng cao thì kích thước tiểu phân
dược chất trong HPTR càng tăng. Phân tích X-ray cho thấy, với HPTR sử dụng
PVP, ở tất cả các nồng độ không thấy xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin cũng
như PVP. Trong khi đó, HPTR với PEG xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin và
14
PEG, tuy nhiên đỉnh nhiễu xạ thấp dần khi giảm tỉ lệ dược chất trong hệ. Trong
HPTR chứa PVP và PEG, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong 30 phút
đầu tiên với hệ có tỉ lệ dược chất là 10%, sau 60 phút với hệ có tỉ lệ dược chất là
20%. Khi tỉ lệ felodipin trong hệ tăng, tỉ lệ dược chất hòa tan thấp hơn với cả hai
loại chất mang [19].
15
CHNG 2
NGUYÊN LI󰗇U, THI󰖿T B󰗋 VÀ PHNG PHÁP NGHIÊN C󰗩U.
2.1. Nguyên liệu,hóa chất, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất:
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn

1
Felodipin
Supor (Trung Quốc)
EP 7.0
2
PVP K30
Trung Quốc
BP 2008
4
PEG 4000
Singapore
Nhà sản xuất
5
PEG 6000
Trung Quốc
Nhà sản xuất
6
Poloxamer 407
Sigmaaldric
(Singapore)
Nhà sản xuất
7
Dinatri hydrophosphat
dodecahydrat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
8
Natri dihydrophosphat
dihydrat
Trung Quốc

Tinh khiết hóa học
9
Natri laurylsulfat
Singapore
Nhà sản xuất
10
Ethanol tuyệt đối
Việt Nam
DĐVN IV
11
Methanol
Baker (Mỹ)
PA (dùng cho HPLC)
12
Acetonitril
Baker (Mỹ)
PA (dùng cho HPLC)
2.1.2. Thiết bị:
- Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 – Đức
- Cân phân tích SARTORIUS TE214S – Đức
- Máy khuấy từ IKA®C-MAG HS-4 – Đức
- Máy đo pH EUTECH Instrument – Thụy Điển
- Máy siêu âm đồng nhất WiseClean – Hàn Quốc
- Bể điều nhiệt SY-124H–Trung Quốc
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600 – Đức
- Máy ly tâm Rotina 46 – Đức
- Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60 – Thụy Điển
- Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 – Nhật Bản