Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc bột pha hỗn hợp dịch artemether

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
ĐẶNG THỊ THƯ DỊU
MGHIẼN CỬU XÂY DƯMG còm THỬC
THUỐC 3ỘT ĨUA HỗM ĐỊCH A\RTEMETHER
^ í
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 1997 - 2002)
Người hướng dẫn:
Nơi thực hiện:
Thời gian thực hiện:
TS Nguyễn Văn Long
DS Nguyễn Hương Liên
Bộ môn Bào chê
Cty TRAPHACO
5/2001 - 5/2002
Hà Nội, 05 - 2002
õằnạ cẵ tâm \òn0, em xin bày tỏ tình cảm chân thành và ỗự
biềt ơn ỡâu ôắc tớ\:
T5, N^uyấti Văn ior\0
T5. N^uyấn Hoà
Dô. N^uyấn hươnạ Liền
nhữn^ nạườì âầ tận tâm chỉ bảo giúp í^ỡem hoàn thành khoá luận
cữn0 như áp dụn^ kiến thức, kỹ năng cho công việc và tươH0 lai của
mình.
Em cữn0 xin chân thành clm ơn cấc thầy 0iáo, cô 0iáo, cấc cồ
kỹ thuật viền tron^ bọ mổn 5ào chê", cmq toàn thẩcác thây q\ào,
cồ ^iáo tron^ trường ảầ dạy dỗ, ^iúp đỡ am tron^ 0uốt thời 0Ìati học
tập, côn^ tác tại trường.
Hà Nội tháng 5 / 2002.
Sinh viên:
Đặng Thị Thu Dịu.

MỤC LỤC
Trang
Đặt vấn đ ề 1
Phần 1. Tổng quan 2
1.1. Nhóm nhóm thuốc sesquiterpen - lacton và artemether 2
1.1.1. Nhóm thuốc sesquiterpen - lacton 2
1.1.2. Artemether
3
1.2. Hệ phân tán rắn
8
1.2.1. Khái niệm 8
1.2.2. Phương pháp tiến hành
9
1.2.3. Chất mang trong hệ phân tán rắn 9
1.3. |3 - cyclodextrin 10
1.3.1. Cấu trúc 10
1.3.2. Tính chất lý hoá 11
1.3.3. Một số ứng dụng của cyclodextrin trong bào chế

11
1.4. Hỗn dịch thuốc và bột pha hỗn dịch 13
1.4.1. Hỗn dịch thuốc 13
1.4.2. Thuốc bột pha hỗn dịch 13
Phần 2. Thực nghiệm và kết quả
15
2.1. Nguyên vật liệu và phưofng pháp
15
2.1.1. Nguyên vật liệu 15
2.1.2. Thiết bị và phương tiện nghiên cứu 15
2.2. Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 16
2.2.2. Phưoíng pháp chế tạo hỗn hợp vật lý 16
2.2.3. Phương pháp chế tạo thuốc bột pha hỗn dịch

17
2.2.4. Phương pháp đo độ hoà tan của artemether

17
2.2.5. Phương pháp kiểm tra độ ổn định của hệ phân tán rắn

17
2.2.6. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của hỗn dịch

18
2.3. Kết quả thực nghiệm và nhận xét

19
2.3.1. Khảo sát mức độ tan, tốc độ tan của artemether nguyên liệu và hỗn
hợp vật lý với |3 - cyclodextrin
19
2.3.2. Khảo sát mức độ và tốc độ tan của artemether trong hệ phân tán rắn
với chất mang PEG 6000 và ß - cyclodextrin

20
2.3.3. Khảo sát mức độ và tốc độ tan của artemether trong hệ phân tán rắn
với chất mang PEG 6000 và ß - cyclodextrin có chất diện hoạt 24
2.3.4. Nghiên cứu độ ổn định của hệ phân tán rắn

26
2.3.5. Bào chế thuốc bột pha hỗn dịch artemether

28
2.3.6. Đánh giá chất lượng thuốc bột và hỗn dịch

29
Phần 3. Kết luận và đê xuất 35
3.1. Kết luận 35
3.2. Đề xuất 36
Tài liệu tham khảo
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
AM
ART
CT
c„
^max
Cyd
DHA
HHVL
HPTR
KST
PEG
SKD
T,/2
Artemether
Artemisinin
Công thức
Nồng độ cực đại
Cyclodextrin
Dihydroartemisinin
Hỗn hợp vật lý

Hệ phân tán rắn
Ký sinh trùng
Polyethylen glycol
Sinh khả dụng
Thời gian bán thải
Thời gian đạt nồng độ cực đại
ĐẬT VÂN ĐỂ
Hiện nay, trên thế giới, nhất là các nước châu Á và châu Phi, sốt rét vẫn
là căn bệnh gây tỷ lệ tử vong cao. Hiện tượng kháng thuốc của các chủng
Plasmodium gây ảnh hưỏfng rất lófn đến kết quả điều trị. Yêu cầu nghiên cứu
tìm kiếm thuốc mới đã và đang là vấn đề được các nhà nghiên cứu quan tâm
hàng đầu. Tuy nhiên, chi phí cho việc tìm kiếm thuốc mới rất lớn. Thời gian
nghiên cứu một thuốc mới trung bình khoảng mười năm, chi phí khoảng 250-
300 triệu USD, xác suất thành công từ 1:10000 đến 1: 1000. Bởi vậy, một
trong những xu hướng hiện nay là đi vào tìm kiếm dạng bào chế mới nhằm
nâng cao hiệu lực điều trị của thuốc.
Trong các dạng điuốc hiện có (ửiuốc tiêm, thuốc uống, thuốc hấp thu qua da ),
dạng thuốc uống với ưu điểm nổi bật là dễ sử dụng nên vẫn chiếm một vị trí quan
trọng.
Artemether là dẫn chất bán tổng hợp từ artemisinin, có hoạt tính chống
sốt rét gấp hai lần artemisinin, độc tính thấp. Do artemether ít tan trong nước
nên có thể điều chế thuốc dưới dạng hỗn dịch, thuận tiện cho việc sử dụng,
nhất là đối với trẻ em. Nhưng hỗn dịch thuốc có nhược điểm là cồng kềnh, khả
năng bền vững kém. Vì vậy, để khắc phục được nhược điểm này, chúng tôi
thực hiện khoá luận với mục tiêu;
Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc bột artemether để pha hỗn dịch
đạt yêu cầu về độ ổn định, cải thiện được độ tan của dược chất.
PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. Nhóm thuốc chống sốt rét sesQuiterpen - lacton và artemether
1.1.1 Nhóm thuốc sesquiterpen - lacton

Từ cổ xưa, các thầy thuốc Trung Quốc đã điều trị sốt rét bằng nước sắc
của cây Qinghao ( Cây Thanh hao hoa vàng Artemisia annua L., Arteraceae ).
Năm 1971, giáo sư You - You - Tu của Viện Dược liệu Trung Quốc đã sử
dụng ether ethylic chiết Thanh hao hoa vàng ở nhiệt độ thấp, thu được một
hỗn họp có hoạt tính chống sốt rét ở chuột và khỉ bị nhiễm Plasmodium
berghei. Artemisinin (ART) được phân lập vào năm 1972 và được gọi bằng
nhiều tên khác nhau như qinghaosu, arteannuin, artemisinine ) [5].
Năm 1979, người ta đã xác định được cấu trúc sesquiterpen - lacton có
cầu peroxyd nội phân tử. Chính cầu nối peroxyd này quyết định hoạt tính sinh
học của artemisinin và dẫn chất.
Do có nhóm chức ceton trong phân tử, người ta đã tổng hợp ra các dẫn
chất bán acetal của ART như DHA, các dẫn chất ether như arteether,
artemether (AM), các dẫn chất ester như natri artersunat, natri arterlinat có
hoạt tính chống sốt rét mạnh hơn ART.
Cơ chế tác dụng chung của nhóm là do cầu peroxyd nội phân tử tạo ra
các gốc tự do. Bằng phương pháp đánh dấu Triti ( ) các nhà khoa học nhận
thấy nồng độ thuốc ở hồng cầu bị nhiễm Plasmodium cao hofn hẳn so với hồng
cầu bình thường. Các nhà khoa học Trung Quốc cho rằng ART và dẫn chất tác
dụng vào màng của Plasmodium, làm biến đổi ribosom, lưới nội bào, ty lạp
thể của ký sinh trùng sốt rét [3].
Nhóm thuốc chống sốt rét sesquiteipen - lacton có đặc điểm chung là hấp
thu nhanh, thải trừ nhanh, ít tác dụng phụ và độc tính rất thấp, tỷ lệ tái phát
thấp và là nhóm thuốc ưa dùng nhất hiện nay.
Artemisinin đã được chiết xuất lần đầu tiên ở Việt Nam năm 1986 và
được sử dụng từ năm 1991 [9]. Dihydroartemisinin (DHA) được bán tổng hợp
từ natri borohydrid và artemisinin. Dihydroartemisinin tác dụng mạnh hơn
ART từ 3,8 đến 5,2 lần [21]. Tuy nhiên, do DHA ít tan trong nước và trong
dầu nên người ta chỉ chế tạo dạng thuốc uống và làm ngyên liệu bán tổng họp
ra chế phẩm tan trong dầu (artemether và arteether) hoặc chế phẩm tan trong
nước (natri artesunat và natri artelinat).

Artemether và arteether có hiệu lực chống sốt rét mạnh hơn ART khoảng
2 lần [17], [29]. Acid artesunic và acid artelinic (dạng muối natri) có hiệu lực
mạnh hơn ART khoảng 5 lần.
1.1.2. Artemether
1.1.2.1. Cấu trúc hoá học và đặc tính của artemether [34]
Artemether có công thức phân tử là khối lượng phân tử: 298,4
và có công thức cấu tạo như sau:
Tên khoa học: [3R - (3R, 5aS, 6S, 8aS, 9R, lOR, 12S, 12aR)] - Decahydro - 10
- methoxy - 3,6,9 - trimethyl - 3,12 - epoxy - 12H - pyranol [4,3 - j] - 1,2 -
benzodioxepin.
- Nhiệt độ nóng chảy : 86,0 - 90,0°c.
- Năng suất quay cực; Dung dịch lOmg/ml trong ethanol tuyệt đối có năng
suất quay cực từ +168 đến +173.
Artemether là tinh thể hình kim, màu trắng, hầu như không tan trong
nước, tan nhiều trong dicloroethan và aceton, tan tốt trong ethyl acetat và
ethanol tuyệt đối.
Dẫn chất methyl ether của DHA có 2 đồng phân quang học là a - DHA
methyl ether và p - DHA methyl ether. Hai dạng này có tính chất vật lý và hoá
học tương tự nhau, nhưng dạng Ị3 có hoạt tính trên ký sinh trùng sốt rét mạnh
hon dạng a.
1.1.2.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng của AM.
* Tác dụng: Artemether có tác dụng nhanh và mạnh trên các chủng
Plasmodium. Kết quả nghiên cứu lâm sàng ở Trung Quốc , Myanmar, Việt
nam cho thấy AM đặc biệt có hiệu quả để điếu trị sốt rét do Plasmodium
falciparum (đặc biệt là chủng đã kháng cloroquin và chủng đa kháng) và sốt
rét do Plasmodium vivax. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu,
tác dụng hiệu quả đối với thể thông thường cũng như thể nặng.
Sau khi dùng thuốc 24 giờ thấy giảm sốt rõ rệt, thuốc diệt được khoảng
90% lượng ký sinh trùng trong máu. Sau 2 - 3 ngày thấy hết KST trong máu.
Với liều 960 mg chia 5 ngày, tất cả 100% bệnh nhân khỏi bệnh và không có

hiện tượng tái phát. Tác dụng hạ sốt và diệt KST trong máu không phụ thuộc
vào liều.
Artemether có hiệu lực chống sốt mạnh hơn ART khoảng 2 lần in vitro.
Nồng độ ức chế trung bình của AM là 0,57 - 6,1 nmol/1, trong khi của ART là
từ 10“^ đến 10~’ mol/1 [14].
Nghiên cứu in vivo trên chuột nhiễm Plasmodium berghei và
Plasmodium falciparum thấy: Liều điều trị trung bình (ED^ịo) của AM là
55 mg/kg. Trên khỉ, ED50 của AM là 7,1 mg/kg [21].
Tác dụng diệt KST sốt rét của AM không phụ thuộc vào liều và khác
nhau ở từng vùng địa lý. Ví dụ: dùng liều 480 mg chia 5 ngày chữa khỏi được
90% bệnh nhân ở Trung Quốc nhưng ở Thái Lan thì không [14].
* Cơ chế tác dụng [4]: Khi vào cơ thể, artemether chuyển hoá thành
DHA - chất chuyển hoá có hoạt tính mạnh hơn AM. Cũng như các dẫn chất
sesquiterpen - lacton khác, artemether có tác dụng diệt KST là do có cầu nối
peroxyd nội phân tử. Cơ chế tác dụng qua hai giai đoạn;
+ Cầu peroxyd phá vỡ tạo ra gốc tự do hữu cơ. Dưới tác động của sắt và
Haem (sắt dạng tự do), gốc tự do thâm nhập vào hồng cầu bị nhiễm
Plasmodium.
+ Gốc tự do sẽ alkyl hoá những phân tử protein cần thiết cho sự phát
triển của ký sinh trùng sốt rét.
1.1.23. Dược động học
* Trên động vật thí nghiệm [21]:
Một số kết quả nghiên cứu trên thỏ: Dung dịch AM trong dầu tiêm bắp
có SKD khoảng 37-50%. Trên chó, tiêm bắp dung dịch AM trong dầu lạc, liều
10 hoặc 30mg/kg, c„,ax đạt được sau 2 - 4 giờ [14].
Trên chuột, tiêm tĩnh mạch dung dịch AM trong Cremophore vói liều
lOmg/kg, thuốc đạt là 6231 ± 1837 ng/ml. Khi tiêm bắp, thuốc đạt nồng
độ huyết tương tối đa là 692 ± 243 ng/ml. Sau 28 phút cho chuột uống AM
trong dầu vừng với liều 10 mg/kg, đạt 381 ± 113ng/ml và sinh khả dụng
đường uống trên chuột là 19,7 ± 2,8% [21].

Sau khi hấp thu vào máu, AM dễ dàng phân bố vào các tổ chức, nhất là
mô mỡ. Trên chuột thí nghiệm AM có thể tích phân bố là 0,67 1/kg. Trong cơ
thể, AM dễ dàng chuyển hoá thành DHA. Khi cho chuột uống liều 10 mg/kg,
tỷ lệ AM chuyển thành DHA là 12,4% [14].
* Trên người:
Artemether được hấp thu tương đối nhanh, kết quả nghiên CÚII trên
người tình nguyện khoẻ mạnh ò Trung Quốc bằng phương pháp thử nghiệm
miễn dich phóng xạ cho thấy: Sau khi tiêm bắp AM liều 3,2; 6 và 10 mg/kg
thì sau 4,1; 9,0 và 7,3 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu. Nồng độ tối đa
trong máu không tăng theo liều, xấp xỉ 1000 ng/ml. T| / 2 tương ứng là7,l; 10,9
và 13,2 giờ [29].
Một công trình nghiên cứu khác, thử trên người tình nguyện ở Trung
Quốc, định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector điện hóa cho
thấy: Tiêm bắp liều 6 mg/kg và 10 mg/kg thì sau 5,2 và 6,3 giờ thuốc đạt nồng
độ tố i đa trong m áu, tương ứng là 1,5 và 2,2 ỊLig/ml. Tj/ 2 tương ứng là 7,7 và
11,1 giờ.
Khi cho 8 bệnh nhân bị sốt rét do Plasmodium falciparum uống AM với
liều khởi đầu 200 mg, sau 10 giờ uống tiếp 100 mg, 4 ngày sau uống
100 mg/lần/ngày. Xác định nồng độ AM trong máu bằng sắc ký lỏng hiệu
năng cao với detector tử ngoại thu được kết quả: thuốc đạt c„ax trong máu là
416 - 419 |ig/ml, sau 1-3 giờ, Ti/2 xấp xỉ 4 giờ [14].
Artemether có hoạt lực mạnh ở mô chất béo, mô tuyến thượng thận. Khả
năng liên kết protein là rất cao (97,9%) [8]. AM chuyển hóa nhanh chóng và
rộng rãi, chuyển hoá qua gan lần đầu mạnh, các microsom gan chuyển hoá
AM thành DHA do sự demethyl hoá, chủ do enzym CYP3A4 [19].
1.1.2.4. Tác dụng phụ và độc tính [14], [21]
Nói chung, artemether là thuốc có ít tác dụng phụ và độc tính thấp. Trên
chó, tiêm bắp liều 10 mg/kg/ngày trong 8 ngày, không thấy có sự thay đổi
nào. Trên chuột, dùng liều 200 mg/kg/ngày trong 14 ngày mới xuất hiện độc
tính.

Khi nghiên cứu in vitro với nồng độ lnmol/1 AM, nhận thấy có sự phá
huỷ Haem trong hồng cầu. Trên khỉ Ấn Độ, liều 25 mg/kg/ngày, điều trị trong
14 ngày có hiện tượng giảm số lượng hồng cầu lưới, Trên chó, khi dùng liều
400-800 mg/kg thấy có triệu chứng không bình thưòfng ở thần kinh trung
ương, giảm chức năng gan, giảm số lượng hồng lưới. Nhưng hầu như các triệu
chứng này đều mất sau 48 giờ.
Một thử nghiêm khác trên chó dùng liều 10 mg/ngày điều trị trong
28 ngày có dấu hiệu độc thần kinh. Đối với chuột thí nghiệm, artemether gây
động thai ở thời k ỳ sớm của thai kỳ .
Artemether có thể gây độc với tim. Tác dụng này gặp ở những bệnh
nhân Việt Nam bị sốt rét nặng điều trị AM liều cao. Tuy nhiên, ở liều điều trị
artemether vẫn an toàn .
1.1.2.5. Tương tác thuốc [14], [29]
- Khi phối hợp AM với mefloquin thì hiệu quả điều trị cao và tỷ lệ tái
phát giảm đáng kể. Nếu dùng đơn độc AM, sau 3 ngày tỷ lệ tái phát là 50%.
Nếu điều trị 5-7 ngày thì tỷ lệ tái phát là 10%. Nhưng nếu dùng AM 300 mg,
sau đó 24 giờ uống 750 mg mefloquin, thì tỷ lệ khỏi là 94%. Nếu tăng liều
mefloquin lên 1250 mg (chia 2 lần cách nhau 6 giờ), tỷ lệ khỏi là 100% và
không có tái phát.
- Ngoài ra, có thể phối hợp AM với những thuốc sốt rét khác có T|/ 2 dài
như Lumefantrin
- Tương tác thức ăn: Nếu uống AM cùng thức ăn dầu lipid, sinh khả
dụng AM tăng hai lần. Do vậy nên uống AM lúc ăn.
1.12.6. Liều dùng - cách dùng [8]
- Đường tiêm: Nguời lớn: Tiêm bắp 300 mg cho ngày đầu, 100 mg/ngày
cho 4 ngày tiếp theo. Trẻ em: Tiêm bắp 3,2 mg/kg cho ngày đầu và 1,6
mg/kg/ngày cho 4 ngày tiếp theo.
- Đường uống: Nguời lófn; Uống 300 mg cho ngày đầu, 100 mg/ngày
cho 4 ngày tiếp theo.
Trẻ em; Uống 3,2 mg/kg cho ngày đầu và 1,6 mg/kg/ngày cho 4 ngày

tiếp theo.
1.1.2.7. Chế phẩm - Dạng bào chế{ĩ>\
- Dạng thuốc tiêm:
+ Artemether 80 ( hộp 5 ống, mỗi ống có 80 mg AM trong 1 ml dầu dừa)
dùng để tiêm bắp.
+ Artemether 20 cho trẻ em, ống Iml có 20 mg AM.
+ Artenam ống tiêm Iml có 100 mg AM.
- Dạng viên nén:
+ Artenam viên nén 50 mg AM.
+ CoArtem : hộp 16 viên nén bao film chứa 20 mg AM, phối hợp với
Lumefantrin theo tỷ lệ AM : Lumefantrin = 1:6 . [7]
- Dạng thuốc đặt.
- Dạng thuốc bột pha hỗn dịch.
Artesian lọ bột 38 g có chứa 300 mg AM, lắc với 100 ml nước tạo thành
hỗn dịch có màu cam.
- Dạng viên nang: Artemos 40 mg, vỉ 12 nang.
1.2.Hẻ phân tán rán [31, [11]
Sử dụng hệ phân tán rắn đã và đang là một trong những biện pháp để cải
thiện độ tan và tốc độ tan, làm tăng sinh khả dụng của dược chất ít tan.
1.2.1. Khái niêm
Hệ phân tán rắn là một hệ trong đó một hoặc nhiều dược chất phân tán
trong các chất mang thân nước, trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo
bằng phương pháp thích hợp.
1.2.2. Phương pháp tiến hành
Hệ phân tán rắn có thể được chế tạo theo những phương pháp sau đây:
+ Phương pháp đun chảy : Áp dụng với dược chất bền với nhiệt và chất
mang có nhiệt độ nóng chảy thấp,
+ Phương pháp dun^ môi : Áp dụng cho dược chất và chất mang không
bền với nhiệt, có nhiệt độ nóng chảy cao và tan trong dung môi.
+ Phương pháp nẹhiền : Áp dụng cho dược chất và chất mang không bền

với nhiệt và ít tan trong dung môi.
Ngoài ra còn có phương pháp kết họp các phương pháp trên.
1.2.3. Chất mang trong hệ phân tán rán
- Chất m ang sử dụng trong HPTR phải đáp ứng những yêu cầu: Dễ tan trong
nước hoặc thân nước, không độc, trơ về mặt dược lý, có nhiệt độ nóng chảy
thấp (nếu dùng cho phương pháp đun chảy), bền vững cả về hoá lý tính và
nhiệt động học. Chất mang phải làm tăng độ tan cuả dược chất ít tan.
- Một số chất mang hay dùng : Acid citric và sucinic, các acid mật, sterol và
dẫn chất, đường như; manitol, sorbitol . . . , ure, chất diện hoạt như; Tween,
poloxamer, polymer, các PEG . . .
Gần đây người ta đã bắt đầu ứng dụng cyclodextrin và dẫn chất làm chất
mang trong HPTR. Ngoài khả năng cải thiện độ tan của dược chất ít tan,
cyclodextrin còn có tác dụng ổn định dược chất trong HPTR, thích hợp cho
bào chế nhiều dạng thuốc.
1.3. B- cvclodextrỉn
Cyclodextrin (Cyd) là những sản phẩm thiên nhiên, được điều chế từ tinh
bột bằng phương pháp vi sinh. Lần đầu tiên, cách đây trên 100 năm, Willerrs
đã phân lập được Cyd từ môi trường nuôi cấy Bacillus amylobacter. Sau đó,
Schardinger xác định được cấu trúc vòng và tính chất hoá học của Cyd.
Hiện nay, Cyd được sử dụng rộng rãi trong ngành dược, thực phẩm, mỹ
phẩm, nông hoá
1.3.1. Cấu trúc
Trong công nghiệp, sản xuất 3 loại chính là a - cyclodextrin
(cyclohexaamylose), ị3 - cyclodextrin (cycloheptaamylose) và Y - cyclodextrin
(cyclooctaamylose) bao gồm 6, 7 và 8 đơn vị glucopyranose liên kết a - 1,4.
H
OR
0 ^ 5 5 -
/ í
H2 OR

- o -
-R2O
H
Hình 1. Cấu trúc của p - cyclodextrin
Ngày nay, người ta đã tổng họfp được nhiều dẫn chất có những thuộc tính
lý, hoá và sinh học tốt hơn Cyd. Chẳng hạn như: các dẫn chất methyl và ethyl
được tạo thành do alkyl hoá các nhóm hydroxyl, còn các dẫn chất
hydroxypropyl và hydroxyethyl do hydroxyalkyl hoá, dẫn chất glucosyl và
maltosyl (các Cyd nhánh ) bằng cách thay thế các nhóm hydroxyl chính bởi
saccarid. Các dẫn chất Cyd ion hoá cũng đã được tổng hợp. Tới nay, đã có trên
50 dẫn chất của Cyd được lưu hành trên thị trưòfng thế giới. Tuy nhiên, cũng
chỉ có một số ít Cyd và dẫn chất được nghiên cứu dùng làm tăng tính thấm của
dược chất qua da, như: p - cyclodextrin, 2 - hydroxypropyl - p - cyclodextrin
(HP - pCD), diethyl - p - cy c lo d e x trin (DE - pCD), triethyl - p - cyclodextrin
(TE - pCD), dimethyl - p - cyclodextrin (DM - pCD), carboxymethylethyl -
p - cyclodextrin (CME - Ị3CD) và Y - cyclodextrin (y - CD) [21
1.3.2. Tính chất lý hoá của cyclodextrin
Các cyclodextrin có khả năng tạo thành phức với nhiều phân tử của nhiều
dược chất khác. Các phức mới hình thành có đặc tính thân nước, vì vậy có thể
cải thiện được độ tan và tốc độ tan của nhiều dược chất ít tan.
Do cấu trúc khác nhau, các cyclodextrin và dẫn chất có một số tính chất
lý hoá khác nhau, chẳng hạn như độ tan, sức căng bề mặt, thời gian bán thải
Bảng 1. Một số tính chất của cyclodextrin và dẫn chất
Cyclodextrin
Độ tan
trong nước
(g/100 ml)
Sức căng
bề mặt
(dyn/cm^)

Hàm lượng
nước(%)
Thời gian
bán thải
(giờ)
|3 - cycldextrin
1,85 71,9 13,0
5,4
a - cyclodextrin
14,5
- -
-
Y - c y c lo d e x trin
23,3
- - -
Diethyl [3 - Cyd
5,0x10-3
52,5
< 1
12,2
Triethyl p - Cyd
1,8x10-^
53,2 < 1
• 9,7
HP ị3 - Cyd
>50 71
-
-
DHP [3 - Cyd
>50 70

-
-
DM f3 - Cyd
Tan tốt
- -
-
CME p - Cyd
Tan tốt
-
- -
1.3.3. Một sô ứng dụng của cyclodextrin trong bào chế
13,3.1. Làm tăng tính thấm qua da của dược chất
Cho tới nay, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu sử dụng Cyd và dẫn
chất như: a - Cyd, ß - Cyd, DM - ß - Cyd, HP - ß - Cyd, Y - Cyd, RM - ß -
Cyd, ML - ß - Cyd, CM - ß - Cyd, DE - ß - Cyd, SBE - ß - Cyd để làm tăng
mức độ và tốc độ giải phóng, làm tăng hấp thu của nhiều dược chất nghèo tính
thấm qua da: Acitretin, Alkannin, Beclomethason dipropionat, Acid 4 -
Biphenylacetic, Capsaisin, Dexamethason acetat, 17 ß - estradiol, Ethyl 4 -
Biphenylyl acetat, Hydrocortison, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen,
Liarozol, Lidocain, Loteprednol etabonat, Melantonin, Methyl paraben,
Miconazol, Naproxen, Piripedil, Piroxicam, Prednisolon, Prostaglandin El,
s - 9977, Shikonin, Acid sulfanilic, Testosteron, Tolnaftat, Tretinoin,
Acetazolamid, Anandamid, Canabinoid, Cyclosporin, Dehydroepiandosteron,
Dexamethason, Diclofenac, Dipivefrin, Fluorometholon, Pilocarpin,
Levomopamil HCl, Prostaglandin, Talidomid, A9 - Tetrahydrocannobiol,
Tenoxicam [16], [18], [23], [24], [25], [31]
1.3.3.2. Làm tăng độ tan, tốc độ hoà tan và độ ổn định của dược chất ít tan
Đã có nhiều công trình nghiên cứu sử dụng cyclodextrin và dẫn chất làm
tăng độ tan, tốc độ tan và ổn định của nhiều dược chất ít tan với các phương
pháp chế tạo hệ phân tán rắn khác nhau, tỷ lệ dược chất - chất mang khác

nhau: Dung môi, nghiền, lắc siêu âm Có thể kể tới một số dược chất đã được
nghiên cứu: Acid flufenamic, Flubiprofen, Indomethacin, Clofibrat, Rutin,
Metronidazol benzoat, Acetaminophen, Temazepam, Triamteren, Glibomurid,
Natri prostacyclin, Prostaglandin, Nimodipin, Acid propiohydroxylamie, Acid
salicylic, Phénobarbital, Ibuprofen, Phenytoin, Picotamid, Digitoxin,
Nifedipin, Camptothecin, Sulfamethizole, Diltiazem, Artemisinin, Quinapril,
Intraconazol [12], [13], [15], [20], [26], [30], [33], [35], [36].
1.33.3. Sử dụng làm tá dược trong dạng thuốc tác dụng kéo dài
Các tác giả Nhật Bản đã sử dụng dẫn chất thân dầu của cyclodextrin để
làm tá dược cho dạng thuốc tác dụng kéo dài, Chẳng hạn như; Một nhóm
nghiên cứu thuộc khoa dược, trưòfng đại học tổng họfp Kumamoto [32] đã sử
dụng diethyl và triethyl ß - cyclodextrin tạo phức hợp rắn với Diltiazem,
Nakanishi và cộng sự [12] sử dụng triacetyl - ß - cyclodextrin tạo phức với
acid flufenamic nhằm mục đích chế tạo dạng thuốc rắn có tác dụng kéo dài.
1.4. Hỗn dich thuốc và bốt pha hỗn dich
1.4.1. Hỗn dịch thuốc
l .l.l.K háỉ niệm
Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể bao gồm một hay nhiều dược chất rắn
không tan được phân tán đồng nhất trong chất dẫn, dưới dạng các tiểu phân có
kích thước cỡ > 0,1 |im [1].
1.4.1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự ổn định của hỗn dịch thuốc [1],
[10], [22]
Có hai khía cạnh của sự ổn định của hỗn dịch, đó là ổn định về mặt vật
lý và ổn định về mặt hoá học :
- Sự ổn định về mặt hoá học liên quan chặt chẽ tới quá trình phân huỷ
thuốc. Quá trình này thường theo phản ứng bậc không, tốc độ phân huỷ thuốc
là hằng định, phụ thuộc vào độ tan bão hoà của thuốc. Người ta có thể tăng độ
ổn định của thuốc bằng cách điều chỉnh pH, thêm chất ổn định và chất bảo
quản. Ngoài ra, ánh sáng, nhiệt độ, vết kim loại nặng cũng có thể làm hỗn
dịch kém bền, vì thế cần phải chú ý trong quá trình bảo quản chế phẩm.

- Sự ổn định về mặt vật lý: Là khả năng duy trì mức độ phân tán đồng
nhất của hỗn dịch và bị ảnh hưỏíng bởi:
+ Kích thước tiểu phân phân tán: Tiểu phân càng mịn, hỗn dịch càng bền.
+ Độ nhớt của hỗn dịch: Độ nhớt càng lớn, hỗn dịch càng bền.
+ Sự chênh lệch tỷ trọng giữcựĩiôi trường phân tán và pha phân tán: Sự
chênh lệch càng nhỏ, hỗn dịch càng bền vững.
+ Sức căng bề mặt phân cách giữa các tiểu phân dược chất rắn và môi
trưòfng phân tán: Sức căng càng lớn, hỗn dịch càng kém bền.
1.4.2. Thuốc bột pha hỗn dịch
1.4.2.1. Khái niệm
Tliuốc bột để pha hỗn dịch là dạng thuốc bột đặc biệt có chứa các dược
chất và tá dược, thường có chứa chất gây phân tán và chất ổn định, để trước
khi dùng có thể chuyển thành dạng hỗn dịch một cách dễ dàng bằng cách lắc
với một chất dẫn thích hợp.
1.4.2.2. ưu điểm của thuốc bột pha hỗn dịch:
- So với thuốc bột để uống thông thường : Vì thuốc pha thành hỗn dịch
trước khi uống nên khắc phục được nhược điểm khó uống của thuốc bột. Hơn
nữa sinh khả dụng thưcttig cao hofn thuốc bột.
- So với hỗn dịch : Bảo quản, vận chuyển dễ dàng hơn.
1.4.23. Một sô tá dược có trong thành phần thuốc bột pha hỗn dịch
- Chất gây thấm : Làm giảm sức căng mặt ngoài và giảm năng lượng
tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và dung môi lỏng, làm cho chất rắn dễ thấm chất
lỏng hơn. Các chất gây thấm thường dùng là các chất diện hoạt:
+ Chất diện hoạt ion hoá: natri laurylsulfat, benzalkonium clorid
+ Chất diện hoạt không ion hoá; Tween 20, 40, 60, 80, poloxamer.
- Chất làm tăng độ nhóft: Hay dùng gelatin, gôm thiên nhiên (gôm
adragant, xanthan ), dẫn chất cellulose như: Na. CMC, HPMC, HPC
- Chất điều chỉnh pH và hệ đệm: Tạo giá trị pH thích hợp nhằm ổn định
dược chất, mặt khác còn có tác dụng điều vị. Ví dụ như : Acid citric
- Chất điều hương, điều vị: Đặc biệt thích hơp cho hỗn dịch uống. Ví dụ

như các loại tinh dầu, vanilin, đường, siro
- Chất bảo quản chống sự phát triển của các loại nấm mốc, vi khuẩn như
các paraben, benzalkonium clorid, thimerosal
- Tá dược độn : Lactose, saccarose
- Tá dược hút: CaCOj, MgCOs giúp cho bột khô tơi và thưòng dùng
cho thuốc bột có thành phần lỏng hoặc mềm.
- Chất màu: Để kiểm tra độ đồng đều của thuốc bột và để thu hút sự chú
ý của khách hàng.
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguvẽn vát liêu, thiết bỉ và phương pháp nghỉẽn cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu
STT
Tên nguyên vật liệu
Tiêu chuẩn
1
Acid citric
USP XXIII
2
Acid clohydric đặc
Tinh khiết hoá học
3
Aerosil
USP XXIII
4 Artemether TCCS
5
Avicel CL611
Dược điển Châu Âu 1997
6
Benzalkonium clorid USP XXIII
7

Bột hương cam
Dược dụng
8
Bột màu cam
Dược điển Pháp X
9
Đường trắng
DĐVN III, 2002
10
Ethanol tuyệt đối
DĐVN III, 2002
11
Gôm xanthan TF
Dược điển Châu Âu 1997
12
Natri laurylsulfat USP XXIII
13
Nipagin
USP XXIII
14 Nipazol
USP XXIII
15
Tween 80
USP XXIII
2.1.2. Thiết bị và phương tiện nghiên cứu
- Máy đo độ hoà tan ERWEKA - DT
- Máy quang phổ uv - VIS HE XIOS GAMMA
- Cân phân tích BP - 121S SARTARIUS
- Máy đo thể tích biểu kiến ERWEKA - SVM
2,2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn
2.2.1.1. Phương pháp đun chảy
Áp dụng với PEG 6000.
- Cân PEG 6000, đun chảy, phối hợp dược chất theo tỷ lệ đã định
- Làm lạnh nhanh trong nước đá
- Làm khố trong bình hút ẩm
- Nghiền nhỏ và rây qua rây có đưòfng kính mắt rây 0,315 mm
2.2.1.2. Phương pháp đồng kết tủa (phương pháp dung môi)
Áp dụng với chất mang Ị3 - cyclodextrin.
- Hoà tan AM trong một lượng ethanol tuyệt đối
- Hoà tan [3 - cyd trong một lượng nước
- Phối hợp và khuấy kỹ trong một giờ. Lọc qua phễu Buchner.
- Làm khô trong tủ sấy ở nhiệt độ 40°c, sau đó trong bình hút ẩm trong
24 giờ
- Nghiền nhỏ và rây qua rây có đưòíng kính mắt rây 0,315 mm
2.2.13. Phương pháp nghiền
Áp dụng vơi chất mang ị3 - cyclodextrin.
- Cân AM và p - cyd theo tỷ lệ đã định, trộn đều (và chất diện hoạt nếu có)
- Thêm hỗn hợp ethanol- nước
- Nghiền kỹ tạo khối bột nhão
- Làm khô bằng cách sấy ở nhiệt độ 40°c. Để ổn định trong bình hút ẩm
trong 24 giờ
- Nghiền nhỏ và rây qua rây có đường kính mắt rây 0,315 mm.
2.2.2. Phương pháp chê tạo hỗn hợp vật lý
- Rây AM và |3 - cyd qua rây có đưèmg kính mắt rây 0,315 mm.
- Phối hợp hai bột theo tỷ lệ. Sau đó rây lại qua rây trên.
2.2.3. Phương pháp chế tạo thuốc bột pha hỗn dịch
- Sấy khô đưòỉng trắng trong tủ sấy ở nhiệt độ 60°c trong 2 đến 3 ngày,
nghiền thành bột mịn và rây qua rây có đường kính mắt rây 0,315 mm.
- Nghiền và rây các bột qua rây có đường kính mắt rây 0,315 mm.

- Cân các thành phần có trong công thức, trộn theo nguyên tắc trộn bột
kép. Sau đó rây lại bột qua rây trên.
2.2.4. Phương pháp đo độ hoà tan của artemether
Sử dụng máy cánh khuấy
- Nhiệt độ 37 ± l°c
- Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/phút
- Môi trưcmg: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2
- Mẫu thử; Lượng mẫu tương ứng với 50 mg AM
Sau 15, 30, 45, 60, 90 phút hút lấy 10 ml dịch hoà tan, lọc, bổ sung 10 ml
môi trường. Hút chính xác 4 ml dịch lọc, thêm dung dịch HCl IM trong ethanol
tuyệt đối tới vừa đủ 10 ml, Đun cách thuỷ ở 55 ± 1° c trong 5 giờ. Lấy ra để
nguội, đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 254 nm.
Kết quả được tính bằng cách so sánh với mẫu chuẩn.
- Mẫu chuẩn được pha như sau: Cân chính xác khoảng 50mg AM nguyên
liệu. Hoà tan trong lOOml ethanol tuyệt đối. Hút 2 ml dung dịch vừa pha, thêm
dung dịch HCl IM trong ethanol đến vừa đủ 100 ml. Tiếp tục tiến hành như
mẫu thử.
- Song song làm mẫu trắng.
2.2.5. Phương pháp kiểm tra độ ổn định của hệ phân tán rắn
Theo dõi sự hiến đổi hoạt chất hằng sắc kỷ lớp mỏng. Tiến hành như sau:
- Hoạt hoá bản mỏng 120730 phút.
- Dung môi khai triển : ether dầu hoả : ethyl acetat ( 7:3 )
- Mẫu chuẩn: Dung dịch AM 1% trong aceton
- Mẫu thử: Cân một lượng HPTR tương ứng với 100 mg AM, hoà trong 10 ml
aceton, lọc qua giấy lọc.
- Thuốc thử hiện màu: Dung dịch vanilin 1% trong acid sulfuric đặc.
Theo dõi sự thay đổi mức độ tan và tốc độ tan của AM hằng phương
pháp đo độ hoà tan như ghi ở mục 2.2.4.
2.2.6. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của hỗn dịch và thuốc bột
2.2.6.1. Phương pháp đánh giá tốc độ lắng trầm

- Cân 38 g bột thuốc.
- Cho vào ống đong 100 ml. Thêm nước cất vừa đủ đến vạch.
- Lắc đều trong thời gian 7 phút tạo hỗn dịch thuốc.
- Để yên ở nhiệt độ phòng. Sau từng khoảng thời gian nhất định, đọc thể
tích lớp lắng đọng phía dưới.
Tỷ lệ % lóp lắng đọng được tính theo công thức:
a = ^ x l O O
Trong đó: V(3 : Thể tích hỗn dịch ban đầu (ml)
: Thể tích lóp lắng đọng tại thời điểm t (ml)
a : Tỷ lệ % lớp lắng đọng
2.2.62. Phương pháp xác định tỷ trọng biểu kiến của thuốc bột pha
hỗn dịch artemether
- Cân 10 g thuốc bột
- Cho vào ống đong 25 ml
- Gõ trên máy đo thể tích biểu kiến đến thể tích không đổi (khoảng 15
phút)
- Đọc thể tích khối bột (v)
- Tỷ trọng được xác định : d = — = — (g/nil)
V V
2.2.Ó.3. Phương pháp khảo sát độ hoà tan của artemether từ thuốc bột
Tiến hành như đã nêu ở mục 2.2.4.
- Mẫu thử ; Là lượng thuốc bột tương úĩig với 50 mg AM
- Mẫu chuẩn : 50 mg AM nguyên liệu .
2.3. Kết Quả thưc nghiêm và nhân xét
2.3.1. Khảo sát mức độ tan, tốc độ tan của artemether nguyên liệu và trong
hỗn hợp vật lý với j3-cyclodextrín
Tiến hành khảo sát độ hoà tan của artemether theo phương pháp ghi
trong mục 2.2.4. Kết quả được trình bày trong bảng 2 và hình 2.
Bảng 2: Độ hoà tan của AM nguyên liệu và trong HHVL
Thời gian

(phút)
Tỷ lệ (%) AM hoà tan
AM nguyên liệu
HHVL 1:2
HHVL 1:5
HHVL 1:10
15
1,5
15,2
18,1
26,2
30
11,7
16,3 21,8
28,4
45 13,5
18,6
25,8
30,7
60
15,3
25,5 31,9
33,9
90
20,9
26,1
34,6
40,6
45
t

■ AM nguyên liệu
Thời gian (phút)
Hình 2. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của artemether từ các mẫu nghiên cứu
khác nhau
Kết quả thực nghiệm cho thấy: Khả năng hoà tan của AM nguyên liệu rất
thấp, sau 90 phút mới đạt 20,9%. Khi chế tạo HHVL với Ị3-cyd, khả năng hoà
tan dược chất tăng lên. Mức độ tan của AM từ các HHVL tăng khi tỷ lệ (3-cyd
trong hỗn hợp tăng lên. Với tỷ lệ AM : P-cyd là 1:2, thì mức độ tan của AM
tăng lên 1,2 lần, vói tỷ lệ 1:5 tăng 1,6 lần và với tỷ lệ 1:10 tăng 1,9 lần so với
AM nguyên liệu, sau 90 phút thí nghiệm.
Đặc biệt tốc độ tan được cải thiện rõ rệt: Sau 15 phút AM nguyên liệu chỉ
hoà tan được 1,5%, trong khi đó HHVL là 15,2-26,2 %, tăng từ 10-17 lần.
2.3.2. Khảo sát mức độ và tốc độ tan của artemether từ hệ phân tán rắn
với chất mang PEG 6000 và P-cyclodextrin
Đã chế tạo HPTR với 3 tỷ lệ của AM: chất mang là 1: 2, 1: 5 và 1: 10.
Sau đó, tiến hành khảo sát mức độ và tốc độ tan của AM từ HPTR. Kết quả
được trình bày trong bảng 3 và hình 3.