Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật

p
m
BỘ T T Ế
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
Đáo TRỌNG TUẤN
BƯỚC ĐẦU NGHIÊN c ứ u DẠNG BÀO CHẾ
VIÊN BAO CỦA BÀI THUỐC CHỮA BỆNH
GAN MẬT
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 1999 - 2004)
- Người hướng dẫn : TS . Lê Kim Loan.
TS . Vũ Văn Điển
- Nơi thực hiện : Bộ môn Dược học cổ truyền
Phòng Bào chế - Viện dược liệu
- Thời gian thực hiện : 2/2004 - 5/20Ỏ4
Hà N ội, tháng 5 - 2004
M l - ỉ l ĩ
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
ALAT : Alamine aminotransfeaza,
ASAT : Aspartat aminotransfeaza.
BGM
: Bài thuốc chữa bệnh gan mật.
BuOH
: n- Butanol.
DĐVN
: Dược điển Việt Nam.
DHCT
: Dược học cổ truyền.
EC : Ethyl cellulose.
EtAc : Ethylacetat.
HBV : Virus viêm gan B.
HEC

: Hydroxy ethyl cellulose.
HPC : Hydroxy propyl cellulose.
HPMC
: Hydroxy propyl methyl cellulose.
MC
: Methyl cellulose.
PEG
: Polyethylen glycol.
SKLM
: Sắc ký lớp mỏng.
YHCT : Y học cổ truyền.
MỤC LỤC
ĐẶT VÂN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Vài nét tóm tắt về bệnh gan mật và thuốc điều trị 2
1.1.1. Bệnh gan mật 2
1.1.2. Các thuốc điều trị
3
1.2. Tóm tắt đặc điểm của bài thuốc 4
1.2.1. Một số kết quả đã nghiên cứu từ bài thuốc 4
1.2.2. Đặc điểm các vị thuốc trong bài thuốc 5
1.3. Tóm tắt kỹ thuật bào chê viên nén 8
1.3.1. Thành phần viên nén và việc lựa chọn tá dược 8
1.3.2. Phương pháp bào chế 11
1.4. Tóm tắt kỹ thuật bao viên 12
1.4.1. Mục đích bao 12
1.4.2. Công thức bao film 12
1.4.3. Tiến hành bao film 13
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14
2.1. Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu 14

2.1.1. Nguyên liệu 14
2.2.2. Phương tiện nghiên cứu 16
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 16
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 17
2.2.1. Điều chế cao đặc dược liệu 17
2.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nén 18
2.2.3. Bao viển 25
2.3. Bàn luận 35
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO 37
■DẶT VAN £)ầ
Bệnh gan mật là bệnh khá phổ biến và có tỷ lệ tử vong cao. Đặc biệt là
viêm gan B, rất dễ dẫn đến xơ gan và ung thư gan, tỷ lệ viêm gan ở nước ta
cũng khá cao. Hiện nay chưa có thuốc đặc hiệu điều trị bệnh này.
Theo thống kê của bệnh viện Bạch Mai, số bệnh nhân gan mật đứng thứ tư
sau bệnh về tim mạch, hô hấp, tiêu hóa và có tỷ lệ tử vong đứng thứ ba sau
bệnh tim mạch và hô hấp
Trên thế giới hiện nay có khoảng 2 tỷ người nhiễm HBV trong đó có hơn
350 triệu người mang HBV mạn tính, 75% số người mang HBV mạn tính sống
ở khu vực châu Á-Thái Bình Dương.Ở Việt Nam tỷ lệ người nhiễm HBV vào
loại cao, khoảng 15-20% dân số [10], [12], [22], [23].
Nguồn dược liệu ở nước ta rất phong phú, nhân dân ta có nhiều kinh
nghiệm dùng các loại cây cỏ làm thuốc trị bệnh. Nhiều bài thuốc đã được
dùng để điều trị bệnh về gan mật tỏ ra có hiệu qủa. Trong qúa trình khám chữa
bệnh TS . Vũ Văn Điền đã dùng bài thuốc gồm các dược liệu: nhân trần,
thiên thảo, hoàng bá, hòe, uất kim, đương quy, bạch thược, chi tử, sinh địa
để điều trị cho một số bệnh nhân thấy có kết qủa khả quan.
Bài thuốc này đã được phòng Đông Y thực nghiệm Viện YHCT TW
nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa, bảo vệ tế bào gan trên động vật thí
nghiệm gây độc bởi CCỈ4 thấy cho kết qủa khá tốt, không độc.

Với mong muốn tiếp tục nghiên cứu bài thuốc để có thể sử dụng thuận tiện
cho bệnh nhân, chúng tôi tiến hành đề tài : “BƯỚC ĐẦU NGHIÊN cứ u DẠNG
BÀO CHÊ VIÊN BAO CỦA BÀI THUỐC CHỮA BỆNH GAN MẬT ” với một sô
nội dung sau :
1- Nghiên cứu bào chế viên nén từ cao đặc của bài thuốc.
2- Từ viên nén nghiên cứu bào chế viên bao film.
3- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của viên bao film.
1
PHẦN I í TỐNG QUÁN
1.1/ VÀI NÉT TÓM TẮT VÊ BỆNH GAN MẬT VÀ THUỐC Đ iều TRỊ
1.1.1/ Bệnh gan mật
♦ Theo Y hoc hien đai
Bệnh về gan mật được chia thành nhiều thể bệnh bao gồm: viêm gan cấp,
viêm gan mạn (thể ổn định và tiến triển), xơ gan, ung thư gan, áp xe gan, viêm
túi mật, sỏi mật, giun chui ống mật.
Có nhiều nguyên nhân dẫn đến các bệnh về gan mật [11], gồm có :
- Nguyên nhân bên ngoài: virus , vi khuẩn (lao, giang mai), kí sinh vật (giun
sán), hóa chất, thuốc, (isoniazid, clopromazin, paracetamol), rượu
- Nguyên nhân bên trong: ứ máu dẫn đến thiếu oxy tế bào gan, rối loạn
chuyển hóa, viêm đường mật
Trong đó viêm gan do virus được xếp đầu về tỉ lệ nhiễm cũng như số bệnh
nhân tử vong hàng năm, đặc biệt là virus viêm gan B có tỉ lệ cao và hậu quả
nặng nề.
Vấn đề điều trị viêm gan do virus vẫn còn gặp rất nhiều khó khăn, chưa có
thuốc đặc hiệu. Mục tiêu chủ yếu trong việc điều trị là làm giảm nhanh các
triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm, hạn chế tiến triển thành xơ gan, ung thư
gan, thường sử dụng các biện pháp [15] : Bất động nghỉ ngơi trong giai đoạn
cấp, đảm bảo chế độ dinh dưỡng hợp lý, các thuốc lợi mật, lợi tiểu, thuốc điều
hòa miễn dịch, thuốc kháng virus.
♦ Theo Y hoc co_ truỵền

Các bệnh về gan mật thuộc chứng”Hoàng đản” và “Hiếp thống”.
Hoàng đản là một thuật ngữ để mô tả tình trạng bệnh lý, thường biểu
hiện trên lâm sàng: mắt vàng, da vàng, nước tiểu vàng đỏ.
Nguyên nhân dẫn đến chứng Hoàng đản chủ yếu do người bệnh cảm
nhiễm phải ngoại tà mà hàng đầu là yếu tố thấp và nhiệt.
2
Phương pháp trị liệu [11], [16].
- Thể thấp nhiệt uất kết nhiệt nặng hơn thấp: thanh nhiệt, lợi thấp, thoái
hoàng. Có thể dùng bài thuốc cổ phương “Nhân trần cao thang” gia giảm.
- Thể thấp nhiệt uất kết, thấp nặng hơn nhiệt: lợi thấp hóa trọc, thanh nhiệt
thoái hoàng. Có thể dùng bài thuốc cổ phương “Nhân trần ngũ linh tán” gia
giảm.
Hiếp thống là một thuật ngữ trong YHCT chỉ chứng đau vùng mạng
sườn, là nơi cư trú của Can Đởm. Khi Can khí thăng giáng bất thường, Đởm
dịch sơ tiết bị rối loạn dẫn đến khí huyết vận hành trong mạch lạc không
thông, ứ trệ lại mà gây đau.
Phương pháp trị liệu [16].
- Thể Can khí uất kết: sơ can lý khí. Có thể dùng bài thuốc cổ phương “Sài hồ
sơ can tán”gia giảm.
- Thể Can Tỳ bất hòa: sơ can kiện tỳ. Có thể dùng bài thuốc cổ phương “Sâm
linh truật cam thang” hợp với “Kim linh tử tán” gia giảm.
1.1.2/ Các thuốc điều trị
♦ Đối với viêm gan cấp: Không có thuốc điều trị đặc hiệu, chủ yếu vẫn là các
biện pháp hỗ trợ như: chế độ ăn uống nghỉ ngơi hợp lý, dùng các loại thuốc bổ
nhất là các vitamin nhóm B [23].
♦ Đối với viêm gan man: Có các nhóm chính sau [9], [20], [23].
- Thuốc điều hòa miễn dịch: thymosin, interleukin 2
- Thuốc kháng virus: vidarabin, acyclovir, levamisole
- Interferon, có cả hai tác dụng kháng virus và điều hòa miễn dịch.
Nói chung hiệu qủa điều trị của các thuốc trên chưa ổn định và có nhiều

tác dụng phụ, giá thành rất đắt khó có thể áp dụng rộng rãi đối với các nước có
nền kinh tế còn thấp như nước ta. Chính vì vậy nhiều công trình nghiên cứu đã
tập trung vào việc tìm kiếm các loại thuốc có tác dụng điều trị, ít tác dụng phụ
từ nguồn dược liệu trong nước.
3
Hiện nay trên thị trường đã có nhiều loại thuốc Đông dược chữa bệnh liên
quan đến gan mật, như:
• “Thanh can giải nhiệt” của cơ sở Phước Tân, dạng bào chế thuốc nước,
gồm các dược liệu: nhân trần, bạch thược, actiso, đương quy
• “Trà nhân trần” của cơ sở Đông Nam Dược, với dạng trà gói 5g.
• “Lợi đởm tiêu thạch hoàn” của Công ty Dược phẩm Ninh Bình, dạng hoàn
cứng, gồm: nhân trần, nghệ, kim tiền thảo, đại hoàng
Một số cơ sở sản xuất trong nước đã cho ra các sản phẩm với dạng bào chế
mới như:
• “Boganic” (actiso, biển súc) dạng viên bao của Công ty Trapharco.
• “Abivina” (bồ bồ), viên bao của Công ty Dược phẩm Hà Thành.
• “Haina”(cà gai leo), viên bao của Viện Dược liệu
Các thuốc này chất lượng chưa ổn định, trong khi các thuốc ngoại nhập
như: viên bao Legalon (Pháp), viên bao Sivylar (Ấn Độ), viên nén Hepatic
(Hàn Quốc), viên bao Chophytol (Pháp) giá lại rất đắt.
1.2/ TÓM TẮT ĐẶC ĐIỂM CỦA BÀI THUỐC
1.2.1/ Một sô kết qủa đã nghiên cứu từ bài thuốc
Bài thuốc gồm các v ị:
Sau qúa trình nghiên cứu các tác giả Phùng Liên Hương, Vũ Văn Điền,
Trần Lưu Vân Hiền bước đầu có một số kết luận sau [15].
- Nước sắc của bài thuốc có flavonoid, alcaloid, coumarin, iridoid, curcumin,
acid amin, chất béo; không thể hiện độc tính cấp qua đường uống ở liều 200g
Nhân trần 20g
Thiên thảo 14g
Hoàng bá 20g

Uất kim 20g
Đương quy 20g
Sinh địa
Bach thược
Hoa hòe
Chi tử
16g
20g
20g
8g
4
dược liệu/kg thể trọng chuột, là liều tối đa có thể cho chuột uống được; có tác
dụng bảo vệ tế bào gan chuột nhắt trắng bị gây ngộ độc bởi CCỈ4, thông qua
ức chế qúa trình peroxy hóa lipid màng tế bào và làm giảm men gan AST và
ALT.
1.2.2/ Đặc điểm các vị thuốc trong bài thuốc
♦ Nhân trần
Là thân cành mang lá, hoa đã phơi hay sấy khô của cây nhân trần
Adenosma caeruleum , họ Hoa mõm sói (Scrophulariaceae).
- Thành phần hóa học: Tinh dầu, flavonoid, saponin, triterpenic, coumarin,
acid nhân thơm [8].
- Công dụng và tác dụng: Dùng chữa các bệnh viêm gan vàng da, viêm túi
mật, sỏi mật, các trường hợp sốt cao, tiểu tiện ít, nước tiểu đỏ. Flavonoid trong
nhân trần có tác dụng chống oxy hóa, bảo vệ tế bào gan [3], [6], [7], [8], [11],
[13].
♦ Thiên thảo
Là bộ phận trên mặt đất đã phơi hay sấy. khô của cây thiên thảo
Anisomeles indica (L.) Kuntze , họ Hoa môi (Lamiaceae).
- Thành phần hóa học: Flavonoid, ovatodiolid, coumarin [21].
- Công dụng và tác dụng: Dùng chữa mẩn ngứa, đau bụng, ăn không tiêu,

viêm gan; có các tác dụng lợi mật, kích thích tiêu hoá [21].
♦ Hoàng bá
Là vỏ thân đã cạo sạch lớp bần của cây hoàng bá Phellodendron chinense
Schneider , họ Cam (Rutaceae).
- Thành phần hóa học: Berberin (1,6%), phellodendrin, magnoflorin,
jatrozirin, palmatin, candixin, menisperin, obakulacton [8].
- Công dụng và tác dụng: Được dùng để chữa các chứng Hoàng đản, lỵ, tiểu
tiện ngắn đỏ, mụn nhọt; có tác dụng kháng khuẩn, lợi mật [3], [8], [19].
5
♦ Uất kim
Là củ nhánh của cây nghệ vàng Curcuma longa L., họ Gừng
ịZingiberaceae).
- Thành phần hóa học: Tinh dầu, tinh bột, hợp chất phenol màu vàng (thường
gọi là curcumin), turmerin [6], [8].
- Công dụng và tác dụng: Dùng để chữa các bệnh viêm gan vàng da, viêm túi
mật, sỏi mật, viêm loét dạ dày, mụn nhọt, làm chóng lên da non các vết
thương [3], [6], [8]. Nghệ có tác dụng: lợi mật, thông mật [6], [11], [13], [18],
[19]; kích thích hệ lưới nội mô, giúp gia tăng sự sinh trưởng các tê bào già cỗi
[6]; chống phát sinh khối u ở chuột nhắt, làm giảm tác hại trên gan vịt có ăn
aflatoxin Bi [11]; tumerin, curcumin có hoạt tính ức chế qúa trình peroxy hóa
lipid màng tế bào gan [18], [27], [28].
Hiện nay nghệ là thành phần có trong nhiều dược phẩm nổi tiếng như:
Hepacleam, Hepatoum, Asclerin, C3-complex, Dorgalic, Centula,Osmin,
Hepatobile
♦ Đương quy
Là rễ phơi hay sấy khô của cây đương quy Angelica sinensis (Oliv.)Diels,
họ Hoa tán (Apỉaceae).
- Thành phần hóa học: Tinh dầu, coumarin, acid amin, vitamin (Bi2,Bi,E),
polysaccarid [5], [8].
- Công dụng và tác dụng: Dùng để chữa các chứng thiếu máu biểu hiện hoa

mắt, chóng mặt, người xanh xao, gầy yếu [3], [5], [8], Nước sắc đương quy
làm giảm độ nhớt của máu, ức chế ngưng kết tiểu cầu ngăn ngừa sự tạo thành
huyết khối [17], [29]; tác dụng bảo vệ tế bào gan chuột nhắt đã gây tổn thương
bằng CC14 [5]; Polysaccarid trong đương quy có khả năng kích thích các tế
bào mầm tạo huyết mau chóng sinh sôi và phân hóa nhanh ở chuột bình
thường cũng như chuột thiếu máu [17], [30].
6
♦ Hoa hòe
Là nụ hoa đã phơi hay sấy khô của cây hoa hòe Styphnolobium
japonicum (L.) Schott, họ Đậu (Fabaceae).
- Thành phần hóa học: Rutin (khoảng 20%). Ngoài ra còn có bectulin,
sophoroidiol, sophorin (A,B,C) [5].
- Công dụng và tác dụng: Được dùng điều trị các trường hợp: đau đầu, cao
huyết áp, xuất huyết như chảy máu cam, lỵ, trĩ chảy máu, phụ nữ băng huyết,
đại tiểu tiện ra máu. Rutin có tác dụng làm bền và làm giảm tính thấm của
mao mạch, làm giảm transaminase trong thương tổn gan [3], [5], [19], [25].
♦ Sinh địa
Là thân rễ phơi hay sấy khô của cây địa hoàng Rehmania glutinosa
(Gaertn.) Libosch., họ Hoa mõm sói (Scrophulariaceae).
- Thành phần hóa học: Iridoid (catalpol, remaniosid A,B,C,D), acid amin,
carbohydrat [5], [8].
- Công dụng và tác dụng: Được dùng để chữa các chứng sốt phát ban hoặc
xuất huyết, chàm, lở ngứa do nhiệt, bệnh tiêu khát, thiếu máu[3], [5], [8],
[11].
♦ Bạch thược
Là rễ phơi hay sấy khô của cây bạch thược Paeonia lactiflora Pall. , họ
Mao lương (Ranunculaceae).
- Thành phần hóa học: Glycosid, acid benzoic, tinh bột, tanin [5], [8].
- Công dụng và tác dụng: Được dùng trong các trường hợp âm hư, huyết hư,
đau đầu hoa mắt, ra mồ hôi trộm, xuất huyết [3], [5], [8]; có tác dụng điều hòa

miễn dịch, bảo vệ gan, làm giảm men transaminase [17]; Glycosid
paeoniflorin có tác dụng giảm đau, chống co thắt trên chuột cống trắng[5].
7
♦ Chi tử
Là hạt phơi sấy khô lấy từ qủa chín của cây dành dành Gardenia
jasminoides Ellis , họ Cà phê (Rubiaceae).
- Thành phần hóa học: Iridoid glycosid (gardenosid, scanzhisid), tanin, tinh
dầu, carotenoid (crocetin) [5], [8].
- Công dụng và tác dụng: Được dùng để chữa các chứng bệnh can đởm: viêm
gan, viêm túi mật, hoàng đản, bàng quang thấp nhiệt, tiểu tiện ngắn đỏ [3],
[8]. Nước sắc dành dành có tác dụng giảm đau, kháng khuẩn và làm tăng tiết
mật [5], [11], [19].
1.3/ TÓM TẮT KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN
Viên nén là dạng thuốc rắn được điều chế bằng cách nén một hay nhiều
loại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược) mỗi viên là một đơn vị liều.
Hiện nay viên nén vãn là loại thuốc phổ biến nhất do có nhiều ưu điểm như:
phân liều chính xác; thể tích nhỏ dễ vận chuyển; che dấu mùi vị khó chịu của
dược chất; dược chất có độ ổn định cao; dễ đầu tư sản xuất lớn; diện sử dụng
rộng [1].
1.3.1/ Thành phần viên nén và việc lựa chọn tá dược
Thành phẩn của viên nén gồm có dược chất và tá dược. Đối với dược chất
có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thẳng thành viên. Tuy nhiên số lượng
dược chất này không nhiều, phần lớn các dược chất muốn dập thành viên nén
phải sử dụng thêm các tá dược.
Một số tá dược hay dùng trong bào chế viên nén [1], [2], [26].
T á dược độn: Thường chiếm tỉ lệ lớn so với dược chất, quyết định tính
chất cơ lý và cơ chế giải phóng của dược chất. Tá dược độn gồm các nhóm
sau:
8
- Nhóm tan được trong nước.

Lactose là tá dược độn được dùng khá phổ biến trong viên nén, vị dễ chịu,
dễ phối hợp được với nhiều loại dược chất. Lactose tồn tại dưới 2 dạng, dạng
ngậm nước (a-lactose.H20), thường dùng cho viên xát hạt ướt do dễ tạo hạt,
hạt dễ sấy khô, viên dễ đảm bảo độ bền cơ học và khả năng giải phóng dược
chất ít bị ảnh hưởng bởi lực nén; dạng khan (chủ yếu là (3- lactose) trơn chảy
và chịu nén tốt hơn a-lactose do đó có thể dùng cho viên nén dập thẳng.
Hiện nay hay dùng lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước có khả
năng chịu nén và trơn chảy rất tốt. Ngoài ra còn có glucose, saccarose,
manitol, sorbitol hay dùng trong viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm.
- Nhóm không tan trong nước.
+ Tinh bột: Là tá dược rẻ tiền dễ kiếm. Tuy nhiên có nhược điểm là hút
ẩm, trơn chảy và chịu nén kém, làm cho viên bở dần ra và dễ bị nấm mốc
trong qúa trình bảo quản.
+ Tinh bột biến tính: Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý
hóa thích hợp, trơn chảy và chịu nén tốt đồng thời làm viên dễ rã.
+ Cellulose vi tinh thể: Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong
viên nén dập thẳng, do có nhiều ưu điểm: chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm viên
dễ rã. Tuy nhiên viên khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút
ẩm.Thường gặp trên thị trường với các tên thương mại khác nhau như: Avicel,
Emcocell, Paronen ,
+ Nhóm bột mịn vô cơ: CaCƠ3, MgCƠ3, MgO, kaolin, bentonit
Trong đó CaCƠ3, MgCƠ3 hay được dùng làm tá dược hút cho công thức
viên nén có chứa dược chất háo ẩm, cao mềm dược liệu.
T á dược dính: Có vai trò liên kết các tiểu phân tạo hình cho viên, đảm
bảo độ chắc của viên, gồm hai loại chính sau.
- Nhóm tá dược dính lỏng Dùng trong phương pháp xát hạt ướt. Có nhiều
loại có mức độ kết dính khác nhau, bao gồm: ethanol, hồ tinh bột, dịch thể
9
gelatin, dịch gôm arabic, dung dịch polyvinyl pyrrolidon, siro, NaCMC, MC,
EC.

- Nhóm tá dược dính thể rắn: Thường dùng cho viên xát hạt khô và dập
thẳng. Dùng các loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, avicel
T á dược rã : Có vai trò làm cho viên rã nhanh và mịn, tạo điều kiện cho
qúa trình hấp thu dược chất về sau. Tá dược rã theo các cơ chế trương nở và cơ
chế vi mao quản.
Các loại tá dược rã hay dùng:
- Tinh bột: Có cấu trúc xốp, tạo được hệ thống vi mao quản phân bố khá đồng
đều trong viên. Thường chia làm 2 phần: rã trong (50-75%), rã ngoài(25-
50%).
- Tinh bột biến tính: Gây rã viên rất nhanh do khả năng trương nở mạnh trong
nước (tăng thể tích 2-3 lần so với khi chưa hút nước).
- Avicel: Khả năng hút nước và trương nở mạnh, ở tỉ lệ 10% trong viên đã thể
hiện tính rã rất tốt kết hợp được vừa rã vừa dính.
Ngoài ra còn dùng một số tá dược rã khác như: các dẫn chất của cellulose,
acid alginic, veegum, amberlit
T á dược trơn: Thường được cho vào viên nhằm mục đích tăng cường độ
trơn chảy của bột hoặc hạt dập viên, chống dính giữa viên và chày cối, làm
cho mặt viên bóng đẹp.
: Tuy nhiên tá dược trơn thường là chất sơ nước do đó có xu hướng kéo dài
thời gian rã của viên. Mặt khác, do làm giảm liên kết liên hạt, một lượng quá
thừa tá dược trơn sẽ làm cho viên khó đảm bảo độ bền cơ học.
Các loại tá dược trơn hay dùng:
- Acid stearic và muối: Có tác dụng giảm ma sát và chống dính, có xu hướng
kéo dài rõ rệt thời gian rã của viên.
10
- Talc: Có tác dụng làm trơn và điều hòa sự chảy, tỷ lệ thường dùng từ 1-3%
so với hạt khô. Do ít sơ nước nên bột Talc không ảnh hưởng nhiều đến thời
gian rã của viên.
- Aerosil: Bột rất mịn và nhẹ khả năng bám dính tốt. Tỷ lệ dùng thấp từ 0,1-
0,5%. Tác dụng chính là điều hòa sự chảy của bột hoặc hạt.

Ngoài ra còn nhiều tá dược trơn khác như : tinh bột, avicel, PEG 4000,
PEG 6000, natri lauryl sulfat, natri benzoat
1.3.2/ Phương pháp bào chê
Có ba phương pháp bào chế viên nén: tạo hạt ướt, tạo hạt khô và dập
thẳng. Mỗi phương pháp có những ưu nhược điểm và phạm vi ứng dụng khác
nhau [1].
Phư ơng p h áp tạo hạ t ướt: Có nhiều ưu điểm như dễ đảm bảo độ bền
cơ học của viên, dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng
dược chất trong viên. Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là:
dưới tác đông của nhiệt và ẩm có thể làm giảm sự ổn định của dược chất, quy
trình kéo dài tốn mặt bằng và thời gian sản xuất, trải qua nhiều công đoạn bao
gồm: trộn bột kép, tạo khối ẩm, xát hạt, sấy hạt, sửa hạt, dập viên.
Phương p háp tạo h ạt khỏ: Có ưu điểm là tránh được nhiệt và ẩm đối
viên. Tuy nhiên để áp dụng phương pháp này dược chất phải có khả năng trơn
chảy và liên kết nhất định. Phương pháp này được tiến hành qua các công
đoạn: trộn bột kép, dập viên to, tạo hạt, dập viên.
Phương p háp dập thẳng: Là phương pháp dập viên không qua công
đoạn tạo hạt do đó tiết kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian, đồng thời
tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng thường dễ
rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm lượng dược
chất giữa các lô mẻ sản xuất nhiều khi là khá lớn.
11
Trong đa số trường hợp, muốn dập thẳng người ta phải thêm tá dược dập
thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất.
1.4/ TÓM TẮT KỸ THUẬT BAO VIÊN
1.4.1/ Mục đích bao
Viên nén sau khi dập xong có thể tiến hành bao với những mục đích khác
nhau [14]:
- Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất.
- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi.

- Cải thiện hình thức viên, tăng độ cứng cho viên.
- Cải thiện sinh khả dụng của dược chất.
-Hạn chế sự tương tác giữa các thành phần trong viên bằng cách bao riêng
pellet trước khi đóng nang hay dập viên.
Trên thực tế có 2 cách bao viên: bao đường và bao film. Bao đường có
nhược điểm là vỏ bao dầy ảnh hưởng đến độ rã của viên, bao đường thường
khó bảo quản do dễ hút ẩm. Bao film có ưu điểm: khối lượng vỏ bao ít hơn
so với bao đường, nhân bao ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm, vỏ bao
bền vững hơn so với bao đường.
1.4.2/ Công thức bao film
Bao film là qúa trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất, thành phần chính
trong công thức bao film gồm chất tạo film, chất hóa dẻo, chất màu, dung môi
[2], [14].
Chất tạo film: Với film bao bảo vệ chất tạo film thường là các polyme tan
trong dịch vị, hay sử dụng các dẫn chất của cellulose như:
- HPMC : Có ưu điểm là màng bao cứng, có sức căng cao, ít hút ẩm, không có
mùi vị riêng và ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên.
-EC : Có độ ổn định tương đối cao, không hút ẩm có độ nhớt vừa phải có thể
dùng kết hợp với một polyme khác như HPMC hoặc PEG để tăng tính dẻo dai
của màng bao.
12
Ngoài ra còn có: HPC, HEC, MC, Eudragit E, PVA
Chất hóa dẻo: Có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, chống
nứt vỡ và tăng khả năng bám dính của màng bao vào nhân bao. Thường dùng
các chất như glycerin, propylen glycol, polyethylen glycol, dibutylphtalat,
acetylat monoglycerid, dầu thầu dầu
Chất màu: Mục đích là làm tăng vẻ đẹp của viên, dễ phân biệt sản phẩm
và cản ánh sáng để tăng độ ổn định của thuốc. Thường dùng loại màu không
tan do làm giảm tính thấm của màng bao với độ ẩm, tăng tỷ lệ chất rắn trong
màng bao.

Dung môi: Để đảm bảo thu được màng bao film liên tục, nhẵn, có độ bền
thích hợp. Các dung môi thường dùng là: nước, alcohol, keton, esther, clorinat
hydrocarbon, aceton.
1.4.3/ Tiến hành bao film [2], [14]
Chuan bi:
- Tính lượng chất bao cần sử dụng: Được tính căn cứ vào khối lượng của màng
bao trên diện tích bề mặt viên. Các màng bao bảo vệ thân nước thường ở mức
2-4mg/cm2 diện tích bề mặt viên, màng bao bảo vệ sơ nước thường ở mức 1-
2mg/cm2 diện tích bề mặt viên.
- Pha chế dịch bao.
- Chuẩn bị viên.
Bao viên:
Để tạo được một lớp màng mỏng đồng nhất bao phủ toàn bộ bề mặt viên
cần có nhiều qúa trình thực hiện đồng thời. Có thể chia thành 3 qúa trình
chính: Phun dịch bao lên bề mặt viên, đảo viên, sấy khô.
Qúa trình sấy phải phù hợp với tốc độ bao, tốc độ phun càng cao thì năng
lực sấy phải càng lớn và ngược lại.
13
PHAN
2
ì THƯC NGHIÊM VÀ KẾT QỎÁ
2.1/ NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cú u .
2.1.1/ Nguyên liệu
♦ Cao đặc dược liệu:
Các vị thuốc được mua tại phố Lãn Ông - Hà Nội, đạt tiêu chuẩn
DĐVN III, được chế biến theo phương pháp cổ truyền, vị Thiên thảo được thu
hái tại Ba Vì, cắt đoạn 3-4cm phơi sấy khô.
1. Sinh địa
2. Uất kim
3. Thiên thảo

4. Chi tử
5. Hoàng bá
6. Nhân trần
7. Bạch thược
8. Hòe
9. Đương quy
Tiến hành chiết theo phương pháp ngấm kiệt với dung môi là cồn 70°.
Dịch chiết được cô cách thủy ở nhiệt độ dưới 60°, đến thể chất cao đặc đạt tiêu
chuẩn theo quy định.
Công thức các dược liệu tương ứng với lOOg cao đặc như sau:
Nhân trần lOOg
9
Anh 1: Các vị trong bài thuốc
14
Thiên thảo 70g
Hoàng bá lOOg
Uất kim 100g
Đương quy lOOg
Hoa hòe 80g
Sinh địa lOOg
Bạch thược lOOg
Chi tử 40g
Ảnh 2; Cao đặc dược liệu của bài thuốc
♦ Tá dược:
- Lactose, Avicel, HPMC, EC (Pháp).
- MgCƠ3, Talc, PEG400, sắt oxyd đỏ, Titandioxyd, Erythrosine lake (Trung
Quốc).
- Bột uất kim: rửa sạch uất kim, ngâm nước 2- 3 giờ, ủ mềm, thái lát, sấy khô
ở 60°c, xay thành bột, lấy phần bột mịn dưới rây số 180.
♦ Hóa chất:

- Cloroform, n-Butanol, Ethylacetat, Toluen, Acid acetic, Acid formic, Acid
oxalic, Acid boric, Amoniac (Trung Quốc, các dung môi mua về được xử lý
lại để dùng).
- Silicagel G (Merk).
- Methanol, Ethanol 96° (Viện hóa học công nghiệp).
15
2.1.2/ Phương tiện nghiên cứu.
Máy dập viên KORSCH
Nồi bao viên ERWEKA
Máy thử độ rã LOG AN
Máy thử độ mài mòn CAMPBELL ELECTRONICS
Máy đo độ cứng ERWEKA TBH200
Cân phân tích độ ẩm HA60-PRECISA
Máy quang phổ UV-VIS 752
Máy chụp ảnh và lưu ảnh sắc ký đồ CAMAG-RESPONSTARS
2.1.3/ Phương pháp nghiên cứu.
♦ Điều chế cao đặc dược liệu : Dược liệu được tán thành bột thô chiết bằng
cồn 70° theo phương pháp ngấm kiệt, dịch chiết được cô thành cao đặc theo
phương pháp của DĐVNIII.
♦ Phương pháp bào chế
- Bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng.
- Bao viên theo phương pháp bao màng mỏng trong nồi bao truyền thống theo
kỹ thuật chung.
♦ Các phương pháp dùng trong đánh giá chất lượng:
- Đánh giá chất lượng cao đặc dược liệu theo DĐVN III
- Đánh giá chất lượng viên nén và viên bao:
+ Độ đồng đều khối lượng: thử theo chuyên luận viên nén của DĐVN III,
phụ lục 8.3.
+ Độ rã: thử theo chuyên luận viên nén và viên bao của DĐVN III, phụ lục
+ Độ cứng: thử trên máy đo độ cứng ERWEKA TBH200.

16
+ Độ mài mòn: tiến hành trên máy thử độ mài mòn CAMPBELL
ELECTRONICS
Công thức tính độ mài mòn:
X=100x(mi- m2)/mi
Trong đó X: Độ mài mòn(%)
mi: Khối lượng mẫu ban đầu(g)
m2 : Khối lượng mẫu sau khi thử nghiệm(g)
+ Định tính một số dược liệu trong thành phẩm: bằng phương pháp SKLM.
2.2/ KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1/ Điều chê cao đặc dược liệu
Để chuẩn bị cho việc nghiên cứu bào chế viên nén từ bài thuốc, tiến hành
điều chế cao đặc dược liệu như sau:
- Các dược liệu mua về được chế biến theo phương pháp cổ truyền: sinh địa,
uất kim, đương quy, bạch thược được ủ mềm, thái lát mỏng.
- Phơi, sấy khô (ở nhiệt độ 60°C) tất cả các dược liệu trong bài thuốc.
- Cân các dược liệu tương ứng với lượng 150 thang gồm có :
- Xay thô các dược liệu trên, dùng cỡ mắt sàng 2mm.
- Trộn đều các bột thô dược liệu theo nguyên tắc đồng lượng.
- Thấm ẩm bằng 20 lít cồn 70°, cho vào bình ngấm kiệt. Chiết bằng phương
pháp ngấm kiệt với 40 lít cồn 70°.
- Ép bã, toàn bộ dịch chiết thu được đem để lắncr rồi Inc nua hônp
Nhân trần 3,0kg
Thiên thảo 2,lkg
Hoàng bá 3,0kg
Uất kim 3,0kg
Đương quy 3,0kg
Hoa hòe 2,4kg
Sinh địa 3,0kg
Bạch thược 3,0kg

Chi tử 1,2kg
- Cô dịch chiết trên bếp cách thủy đến thể cao lỏng. Để lắng trong 72 giờ, lọc
qua vải xô sạch gấp hai lần.
- Cô cao lỏng trên bếp cách thủy ở nhiệt độ < 80°c đến thể cao đặc.
Kết qủa: Thu được 3kg cao đặc có thể chất mềm dẻo, mầu nâu đen, có
hàm ẩm là 17%.
2.2.2/ Nghiên cứu bào chế viên nén
Lưa chon 2hương. ỵhÓỊ? bào chế
Phần lớn các loại cao đặc dược liệu hút ẩm rất mạnh, khi bào chế các loại
thuốc viên có thành phần là cao dược liệu thường phải dùng một lượng lớn các
loại tá dược mới có thể tiến hành bào chế được. Như vậy bệnh nhân trong một
ngày sẽ phải dùng rất nhiều viên nếu muốn có hiệu qủa điều trị (số viên sẽ
được tính tương đương với số g dược liệu trong bài thuốc). Vì vậy việc nghiên
cứu tìm tỷ lệ tá dược ít nhất là vấn đề cần thiết.
Mặt khác phương pháp xát hạt ướt đối với dược chất là cao đặc dược liệu
cũng cần phải có lượng tá dược lớn hơn nhiều so với lượng cao, vì vậy chúng
tôi lựa chọn phương pháp bào chế là dập thẳng với cách tiến hành như sau:
- Trộn đều tá dược độn, tá dược hút, tá dược rã theo nguyên tắc đồng lượng.
- Đun chảy cao đặc dược liệu trên bếp cách thủy, thêm một ít nước vừa đủ
(để dễ dàng trộn đều với tá dược), sau đó thêm các tá dược đã trộn ở trên
khuấy trộn đều, phân tán hết tá dược vào khối cao đặc.
- Sấy cao ở 50- 55°c dưới áp suất giảm đến khô.
- Xay cao khô, rây qua rây lmm. Trộn đều với tá dược rã ngoài (nếu có) và tá
dược trơn.
- Dập viên với chày có đường kính 9mm, khối lượng một viên là 0,27g. Tiến
hành trong điều kiện độ ẩm môi trường < 70%.
18
Lưa chon tá dươc xâ\ dưng công thức
• Lựa chọn tá dược là bột uất kim
Nếu dùng các loại tá dược thông thường thì lượng dược liệu tương đương

trong viên chỉ được tính từ cao. Nếu dùng tá dược là bột của chính các dược
liệu cấu thành nên bài thuốc thì lượng dược liệu tương đương trong một viên
được cộng thêm cả lượng tá dược này, như vậy sẽ góp phần làm giảm số lượng
viên trong liều dùng cho bệnh nhân.
Qua khảo sát các dược liệu trong thành phần bài thuốc, chúng tôi chọn bột
uất kim vì có các ưu điểm sau:
- Bột uất kim có chứa nhiêu tinh bột mà tinh bột cũng là một loại tá dược
hay được dùng trong bào chế viên nén.
- Cao uất kim là loại cao dễ chảy nhất trong sô các loại cao (nếu chiết riêng
biệt từng loại dược liệu) trong bài thuốc.
Để khảo sát ảnh hưởng của tá dược bột uất kim trong điều chế cao khô,
chúng tôi tiến hành xây dựng các công thức với tỷ lệ cao đặc và bột uất kim
như sau:
Bảng 1: Tỷ lệ cao đặc và bột uất kim
Công thức
Thành
1
2 3 4
Cao đặc dược liệu(g)
1 1
1 1
Bột uất kim(g)
1 0,75 0,5 0,25
> Nhận xét:
Cao khô ở công thức 1,2,3 dễ xay do cao khô giòn, không bị chảy dính
chứng tỏ ở các tỷ lệ 1:1 , 1:0,75 và 1: 0,5 lượng bột uất kim đủ khả năng
đảm nhiệm vai trò tá dược hút trong công thức.
19
Cao khô ở công thức 4 chảy dính trên máy trong khi xay chứng tỏ bột uất
kim qua ít không đủ lượng cần thiết với vai trò là tá dược hút. Như vậy không

thể tiến hành dập viên với công thức này.
Chúng tôi tiếp tục khảo sát chất lượng của viên nén được bào chế từ các
loại cao khô tương ứng ở 3 công thức 1,2,3-
Kết qủa như sau:
Bảng 2: Công thức viên sử dụng tá dược là bột uất kim
Công thức
Thành
1
2
3
Cao đặc dược liệu(g)
0,16
0,19 0,20
Bột uất kim(g)
0,16
0,13 0,12
Nước(ml)
0,01 0,01 0,02
Talc(% so với khối lượng cốm)
2
2 2
Kết
qủa
Thời gian rã (phút)
10 12 12
Lực gây vỡ viên (kp)
1,6
1,8
1,9
> Nhận xét: cả ba công thức đều đạt tiêu chuẩn độ rã nhưng không đạt độ

bền cơ học cần thiết, lượng bột uất kim trong viên càng nhiều thì độ chắc của
viên càng giảm. Như vậy bột uất kim có khả năng hút tốt nhưng khả năng chịu
nén lại kém. Công thức 3 với lượng tá dược trong viên là ít nhất, có lực gây vỡ
viên lớn nhất là l,9kp vãn chưa đủ đảm bảo cho viên có độ bền cơ học cần
thiết cho qúa trình bao viên về sau.
Tuy vậy từ ba công thức này chúng tôi nhận thấy lượng tá dược trong viên
như ở công thức 3 là phù hợp hơn cả. Từ đây chúng tôi dự kiến công thức cho
một viên gồm :
Cao đặc của bài thuốc 0,20g
Nước 0,02ml
20
Tá dược 0,12g
Talc 2% (so với lượng cốm khô)
• Lựa chọn tá dược thay thế bột uất kim
Chúng tôi tiếp tục khảo sát tìm tá dược thích hợp thay thế bột uất kim để
cải thiện độ chắc cho viên.
Tiến hành bào chế hai công thức như sau:
Bảng 3: Công thức viên với tá dược hút thay thế bột Uất kim
Công thức
Thành
5 6
Cao đặc dược liệu(g)
0,20 0,20
MgCOs
0,06
0,12
Bột uất kim(g)
0,06
-
Nước(ml)

0,02 0,02
Talc(% so với khối lượng cốm)
2 2
Kết
qủa
Thời gian rã (phút)
13
18
Lực gây vỡ viên (kp)
2,3
2,7
> Nhận xét: Khi dùng MgCƠ3 để thay thế cho bột uất kim thì thấy
MgCƠ3 cũng là một là tá dược hút rất tốt và khả năng chịu nén của MgCƠ3
cũng tốt hơn so với bột uất kim. Lực gây vỡ viên ở công thức 6 đã đạt 2,7kp
tuy vậy độ rã của viên cũng tăng lên vượt qúa giới hạn cho phép.
Để cải thiện hơn nữa độ chắc, độ rã của viên, chúng tôi tiến hành tiếp hai
công thức bào chế với các tá dược Avicel PH101, bột uất kim, MgCƠ3, chia tá
dược rã Avicel PH101 làm hai phần: rã trong và rã ngoài.
21
Bảng 4: Công thức viên với tá dược Avicel PH101
Công thức
Thành
7
8
Cao đặc dược liệu(g)
0,20
0,20
MgCƠ3 -
0,06
Bột uất kim(g)

0,06
-
Avicel
PH101(g)
rã trong
0,03
0,03
rã ngoài
0,03 0,03
Nước(ml)
0,02
0,02
Talc(% so với khối lượng cốm)
2 2
Kết
qủa
Thời gian rã (phút)
8
7
Lực gây vỡ viên (kp)
3,5 2,8
> Nhận xét: Avicel cải thiện rõ rệt độ rã của viên, độ chắc của viên cũng
khá hơn. Tuy vậy viên ở cả hai công thức vẫn chưa đạt độ chắc cần thiết, ở
công thức 7 viên còn hút ẩm mạnh khi để ở điều kiện thường.
Kết luận: Thực nghiệm khảo sát các công thức trên cho thấy viên bào chế
dùng ngay chính bột các dược liệu cấu thành nên bài thuốc để làm tá dược hút
là một việc rất khó khăn do khả năng chịu nén của các bột này kém khả năng
hút cũng không tốt bằng tá dược hút vô cơ khiến viên bào chế ra hoặc dễ bị bở
hoặc dễ bị chảy.
Ở công thức 8 viên đạt tiêu chuẩn về độ rã và ở điều kiện thường không bị

chảy như ở công thức 7, tá dược MgCƠ3 thay thế hoàn toàn bột uất kim đảm
nhiệm tốt vai trò là tá dược hút, Avicel là tá dược rã có khả năng chịu nén tốt.
Tuy nhiên khả năng chịu nén của MgCƠ3 và Avicel vẫn chưa đủ đảm bảo độ
bền cơ học cần thiết cho viên. Vì vậy chúng tôi tiếp tục lựa chọn tá dược chịu
nén.
22