Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng

BỘ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGUYỄN KHÁNH Dự
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT s ố PHAM m à u a zo ic
VÀ NGHIÊN CỨU ÚNG DỤNG
( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1999-2004)
Người hướng dẫn : TS.GIANG THỊ SƠN
TS.NGUYỄN NGỌC ANH
Nơi thực hiện : BỘ MÔN HOÁ HŨU cơ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Thời gian thực hiện : 03 - 05/2004.
HÀ NỘI, THÁNG 5-2004
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
DĐVN
Dược điển Việt Nam
DMF
Dimethyl formamid
D
Đường kính trung bình
d
Khối lượng riêng
IR
Phổ hồng ngoại
M
Khối lượng phân tử
MS
Phổ khối
n
Chỉ số khúc xạ
s
Độ lệch chuẩn

SKLM
Sắc ký lớp mỏng
PTPƯ
Phương trình phản ứng
T°c
Nhiệt độ nóng chảy
T°s
Nhiệt độ sôi
uv
Phổ tử ngoại
MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Đặt vấn đề 1
Phần 1: Tổng quan 2
1.1. Sơ lược lịch sử nghiên cứu và ứng dụng phẩm màu azoic
2
1.2. Tính chất chung của phẩm màu azoic 4
1.2.1. Tính chất vật lí 4
1.2.2. Tính chất hóa học 6
1.3. Phương pháp tổng hợp các hợp chất azoic 8
1.3.1. Phương pháp chung 8
1.3.2. Phương pháp sử dụng trong thực nghiệm 10
Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 16
2.1. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu 16
2.1.1. Hóa chất, phương tiện 16
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 17
2.2. Kết quả thực nghiêm và nhận xét 19
2.2.1. Tổng hợp hóa học 19
2.2.2. Khảo sát tính chất vật lí và kiểm tra độ tinh khiết 29
2.2.3. Xác định cấu trúc 33

2.2.4. Thăm dò tác dụng sinh học 37
2.3. Nhận xét và bàn luận 41
2.3.1. Tổng hợp hóa học 41
2.3.2. Thử tác dụng sinh học 42
Phần 3: Kết luận và đề xuất 43
Tài liệu tham khảo
Phụ lục
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:
TS. Giang Thị Sơn
TS. Nguyễn Ngọc Anh
Là các thầy, cô giáo đã tận tình chỉ bảo hướng dẫn em trong suốt quá trình
học tập cũng như thực hiện đề tài tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn TS. Cao Văn Thu (bộ môn Vi sinh học), TS. Đỗ
Ngọc Thanh (phòng thí nghiệm Trung tâm) cùng các thầy, cô giáo và các cán bộ
kỹ thuật viên bộ môn Hoá hữu cơ đã giúp đỡ tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em
thực hiện và hoàn thành khoá luận tốt nghiệp.
Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè trong và ngoài trường đã động
viên khích lệ và giúp đỡ nhiệt tình để em có thể hoàn thành khoá luận tốt nghiệp
này.
Hà Nội, ngày 31 tháng 05 năm 2004
Sinh viên: Nguyễn Khánh Dự
ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong quá trình phát triển của ngành dược, tổng hợp hoá dược ngày càng
khẳng định được vai trò quan trọng của mình. Không chỉ dừng lại ở việc nghiên
cứu các hoạt chất làm thuốc trong thiên nhiên, các nhà hoá học đã tổng hợp, bán
tổng hợp ra các chất mới xuất phát từ những chất thiên nhiên có hoạt tính sinh
học. Những chất mới được tổng hợp ra vẫn giữ được hoạt tính sinh học, đồng thời
hạn chế được những tác dụng phụ của các chất ban đầu, được ứng dụng rộng rãi
trong chẩn đoán; phòng và điều trị bệnh. Vì vậy, tổng hợp ra các hoạt chất làm

thuốc là vấn đề rất được quan tâm trong thực hành hữu cơ.
Phẩm màu azoic là nhóm hợp chất hữu cơ được sử dụng rộng rãi để làm
phẩm nhuộm để nhuộm vải, nhuộm cao su, da, giấy .Trên thế giới, nghành công
nghiệp sản xuất thuốc nhuộm rất phát triển và sản xuất thuốc nhuộm có cấu trúc
azo chiếm khoảng 50% tổng sản lượng thuốc nhuộm hàng năm [ 8 ].
Với mục đích nghiên cứu tổng hợp để sàng lọc những hợp chất hữu cơ có
hoạt tính sinh học, em thực hiện đề tài nghiên cứu tổng hợp một số phẩni
màu azoic và nghiên cứu ứng dụng ", với mục tiêu đề ra là:
1. Tổng hợp một số hợp chất hydroxy azoic và amino azoic.
2. Xác định cấu trúc, khảo sát tính chất hoá lý của các chất tổng hợp được.
3. Thăm dò tác dụng kháng khuẩn của những chất đó.
1
PHẨN 1:TỐNG QUAN
l.l.Sơ lược lịch sử nghiên cứu và ứng dụng phẩm màu azoic [2], [8], [22]:
Các phẩm màu azoic( hợp chất azoic thơm ) là những chất trong phân tử
có chứa nhóm azo (-N=N-) liên kết với hai nhân thơm,chúng có công thức
chung là Ar-N=N-Ar\ Các hợp chất azoic này đều có màu rất đậm do chúns
có nhóm mang màu -N=N- liên hợp với hệ thống điện tử 71 của nhân thơm.
Do có nhiều tính chất quí giá như có màu đậm có khả năng nhuộm màu
cao được sản xuất từ các nguồn nguyên liệu rẻ tiền dễ kiếm có đủ gam màu và
độ bền màu thích hợp nên hợp chất azoic thơm rất được ưa chuộng làm phẩm
nhuộm để nhuộm xơ cellulose, len, tơ tằm, một số xơ nhân tạo và tổng hợp,
nhuộm cao su, giấy, da, nhựa hóa học, .do đó các hợp chất này còn hay được
gọi là phẩm màu azoic.
Lịch sử phát triển của phẩm màu azoic gắn liền với lịch sử phát triển
của hóa học hữu cơ, hóa học thuốc nhuộm và của nhiều nghành công nghiệp
trên thế giới đặc biệt là công nghiệp sản xuất thuốc nhuộm và công nghiệp
dệt.
Năm 1858, P.Griess phát hiện ra phản ứng diazo hóa và sau đó đã tổng
hợp ra những hợp chất azoic đầu tiên (nâu Bismarck, vàng anilin, crysoidin).

Năm 1865, những hợp chất màu đầu tiên trong nhóm azoic đã được công ty
Robert Dale và Co de Manchester sản xuất trên quy mô công nghiệp. Ngày
nay, tầm quan trọng của nhóm thuốc nhuộm azoic ngày càng tăng và chúng
chiếm khoảng 50% tổng sản lượng thuốc nhuộm được sản xuất hàng năm trên
thế giới[8], [9], [22].
Trong qúa trình nghiên cứu các hợp chất azoic, người ta đã gắn vào
phân tử các hợp chất này những nhóm trợ màu mang tính acid hoặc base có
khả năng tồn tại dưới dạng phân cực hoặc ion hóa. Các nhóm này thường
được gắn ở hai đầu phân tử của thuốc nhuộm để tạo ra qúa trình hút và đẩy
điện tử, kết qủa là điện tích ion hoặc điện tích nhóm phân cực ở một mức độ
2
ề
nào đó phân bố đều khắp hệ thống liên hợp. Như vậy màu của chất thu được
phụ thuộc rất lớn vào pH môi trường, các chất này được dùng làm chỉ thị
pH[10].
Methyl da cam có khoảng chuyển màu ở pH = 3,0 - 4,4.
Vàng da cam đỏ
(Môi trường kiềm) (Môi trường acid)
Một số chất màu azoic được dùng làm chỉ thị để định tính, định lượng
một số ion, ví dụ: Tropeolin00(diphenylamin-(4-azo-l)-benzen-4-sulfonatkali )
làm chỉ thị xác định Zn2+,Mg2+, cr, ,Methyl da cam(4-dimethylamino-azo-
benzen-4’-sulfonatnatri)Làm chỉ thị xác định Cl2,Br2,Sn(II),Ti(III),Cr(II), ,
làm thuốc thử để định lượng As(III)(phương pháp thể tích), Br0 3'(phương
pháp so màu) [7].
Một số chất mầu azoic được dùng làm chất nhuộm mầu tiêu bản
trong thực nghiệm kính hiển vi, ví dụ: Sudan, Stilbazo,Xinamic bazơ [7].
Năm 1932, Mietsch và Clarer gắn nhóm -S 0 2-NH2 vào phẩm nhuộm
Crysoidin thu được Protonsil(4-sulfonamido Crysoidin) có mầu đỏ, có tác
dụng kháng khuẩn [5].
Crysoidin Nhóm sulfonamid

Từ phát hiện đó, sau một loạt những nghiên cứu tiếp theo người ta đã
tìm được Sulfanilamid có tác dụng trên vi khuẩn cả invitro và invivo được ứng
dụng vào điều trị nhiễm khuẩn mở đầu cho thời kì sản xuất và sử dụng
Sulfamid.
3
1.2.Tính chất chung của phẩm màu azoic [8], [9],[10], [21], [22]:
1.2.1.Tính chất vật lý:
a.Tính tan:
- Các phẩm màu azoic thường ở dạng bột rắn tan trong chất béo, Acetat
ethyl, alcol, hydrocarbon thơm và một số dung môi hữu cơ khác.
- Nếu trong phân tử của hợp chất có chứa nhóm sulfoacid(-S03H),
carboxylic(-COOH), hydroxyl(-OH) thì hợp chất có khả năng tan
trong nước nếu được điều chế dưới dạng muối Na+, K+.
- Trong phân tử hợp chất azoic không có nhóm hydroxyl(-OH), amino(-
NH2) thì hợp chất đó không có khả năng tan trong dung dịch acid,
kiềm. Nếu trong phân tử hợp chất azoic có nhóm hydroxyl(-OH) hợp
chất đó có khả năng tan trong dung dịch kiềm, đặc biệt trong các hợp
chất có nhóm hydroxyl ở vị trí para. Nếu trong phân tử hợp chất azoic
có nhóm amino(-NH2) hợp chất có khả năng tan trong dung dịch acid.
b.Tính mang màu:
Hệ thống mang màu của phẩm màu azoic là một hệ thống nối đôi liên
hợp mà trong đó có chứa nhóm azo(-N=N-). Sự tham gia của nhóm azo vào
trong hệ thống liên hợp của thuốc nhuộm đã dẫn đến khả năng linh động của
mạch điện tử do các nguyên tử Nitơ có những đôi điện tử chưa phân chia đã
tham gia vào sự chuyển dịch điện tử của toàn mạch. Do đó, các hợp chất azoic
thơm đều có màu sâu và gam màu trải rộng, phụ thuộc vào cấu tạo các hợp
phần của nó [8].
Điều đặc biệt là màu của các hợp chất azoic thơm phụ thuộc vào pH môi
trường. Với những hợp chất azoic thơm chứa các nhóm trợ màu có khả năng
ion hóa hoặc phân cực mạnh tham gia vào hệ thống điện tử liên hợp của toàn

phân tử có bước chuyển màu ở một khoảng pH nhất định, được nhận thấy
bằng mắt thường. Các hợp chất này hay được sử dụng làm chất chỉ thị
pH(Methyl da cam, Methyl đỏ, Tropeolin, )[7].
4
Ví dụ Methyl đỏ (đổi màu ở pH= 4,2- 6,2):
/C O Õ
___
ỵCOOH
Màu vàng Màu đỏ
(Môi trường kiềm) (Môi trường acid)
c.Tính chất tạo phức với các ion kim loại hóa trị II(Me2+):
Khi trong phân tử hợp chất azoic thơm có chứa các nhóm chức sau đây
ở vị trí ortho so với nhóm azo: -OH,-COOH,-OCH3,-NH2, thì chúng có khả
năng tạo phức với ion kim loại hóa trị II như Co2+,Ni2+,Cu2+, [9].
Ví dụ: phức của 2-amino-azo-benzen với Cu2+:
Khi tạo phức với ion kim loại độ bền màu của phẩm nhuộm azo với ánh
sáng tăng lên khoảng 2 lần [9].
d. Một số azoic đơn giản( như Azobenzen) tồn tại dưới hai dạng đồng phân
Syn và Anti, dạng Syn thường không bền thu được khi đồng phân hoá dạng
Anti [21]:
Mặt khác, khi hoà tan trong acid mạnh, cấu hình Syn và Anti ở dạng
proton kết hợp với acid đó và có hình dạng khác nhau [21]:
5
Ar H A r u
\ © / \© /H
N N
'1 fi
N N
A/ Ar
Một số hợp chất azoic có nhóm hydroxy^ở vị trí ortho hoặc para so với

nhóm azo có thể tồn tại dưới hai dạng đồng phân là azophenol-quinon
hydrazon [2 1]:
(AzophenoI)Ar—N=N— — OH -» *~ Ar— NH-N \ c=Q(Quinon hydrazon)
1.2.2.Tính chất hoá học:
Tính chất hoá học của hợp chất azoic thơm bao gồm tính chất của nhóm
azo, tính chất của nhân thơm và tính chất của các nhóm chức( đặc biệt là
nhóm -OH và nhóm -NH2 có mặt trong phân tử)[22].
a.Tĩnh chất hóa học của nhóm azo:
• Tác dụng của chất khử [8],[9],[21]:
Các chất khử mạnh như Na2Sx; Sn, Zn, Fe trong acid HCL ; SnCL2;(TiCl3+
HjSO^^VSC^+HjSO^^Na^C^+NaOH) khử nhóm azo trong phân tử hợp
chất azoic thơm thành các amin, phản ứng có dạng tổng quát [22]:
[H] [H]
Ar-N=N-Ar' ——► Ar-NH -NH-Ar'-^—Ar-NH2 + Ar'-NH2
• Tác dụng của các chất oxy hoá [8],[9],[21]:
Với tác dụng của một số tác nhân oxy hoá nhẹ như Hydroperoxyd, acid
cromic hợp chất azoic chuyển thành azoxy:
[0] +
Ar-N=N-Ar'— —*■ Ar-N=N-Ar'
I-
0
Với tác nhân oxy hoá mạnh( như Kali permanganat) có thể phân cắt
phân tử tạo thành nitrobenzen:
6
Ar-N=N-Ar'
[O]
2 Ar-NOọ
b.Tính chất hoá học của nhân thơm [8], [9],[22]:
• Phản ứng halogen hoá:
Br2 và Cl2 tác dụng với hợp chất azoic thơm tạo ra các sản phẩm bị

halogen hoá ở nhân thơm:
yCL
N = N - ^ ( ^ ) — OH ^ 3 » N=Ị^Ĩ CL + CL— ( j 3 y — '° H
N : l
• Phản ứng nitro hoá:
Sử dụng acid nitric đậm đặc phản ứng với hợp chất azoic thơm sẽ xảy
ra phản ứng oxy hoá ở nhóm azo và nitro hoá vào nhân thơm:
_ _
__
J°2
/ ^ \ + HNO, / ^ \ + / ^ \
—N=N-
Khi sử dụng acid nitric đậm đặc kết hợp với đun nóng nhẹ hoặc sử
dụng acid nitric bốc khói ở ngay nhiệt độ thấp hợp chất azoic bị phân hủy tạo
nên cation diazoni ban đầu và sản phẩm azo thành phần bị nitro hoá:
/NOo
HO3 S
=N-
- < 5 +
• Phản ứng sulfon hoá:
Tác nhân phản ứng là acid sulfuric đậm đặc, tuỳ theo tỷ lệ các chất
tham gia phản ứng mà chất bị sulfon hoá theo mức độ khác nhau:
0 _N'N_0 'Ỉ^ <0 ^ N'N^ 0 >_sOỉH^
■ ho3s
— N=N so3h
c. Tính chất hoá học của các nhóm chức chứa trong phân tử:
7
Chúng ta hay gặp hai nhóm chức là hydroxyl(-OH) và amino(-NH2), khi
chúng có mặt trong phân tử, hợp chất azoic sẽ có tính chất của phenol hay
amin thơm. Đặc biệt khi có mặt nhóm chức -NH2, hợp chất azoic có thể tiếp

tục bị diazo hoá và ghép đôi tạo nên các sản phẩm Diazo, Triazo, .(polyazo):
HNCỊ2 r © 1 © H-Ar"
Af—N=N—-Ar -NH2—— *■ [Ar— N=N—Ar*—N=N
J
Cl— —►Ar—-N=N—-Ar—N=N— Ar"
monoazo Diazo
1.3.Phương pháp tổng hợp hợp chất azoic:
1.3.1.Phương pháp chung [22]:
* Các phản ứng khử hợp chất azoxy, dẫn chất nitro hay nitroso (phản
ứng điều chế từ các dẫn chất này dùng để tổng hợp các hợp chất azoic đối
xứng).
-Khử hoá hợp chất nitro: các hợp chất nitro có thể bị khử tạo thành hợp
chất azoic. Tác nhân khử thường dùng là Na hoặc Mg trong alcol hay
Zn+NaOH
2Ar—N 0 2 - ! Ì ỉL Ar—N=N—Ar -55-*. Ar—N=N—-Ar
ò0
-Khử hoá hợp chất azoxy: Phản ứng được thực hiện dễ dàng và cho hiệu
xuất cao với xúc tác của sắt hoặc sắt oxalat, kiềm mạnh. Freundler đã cho
hydrazonbenzen tác dụng với azoxy benzen xúc tác kali ethylat trong alcol thì
cũng thu được azo benzen [22].
©
Ar—N=N—Ar+ Ar—NH-NH—Ar

►2Ar—N=N—Ar+ H20
ó®
Người ta cũng có thể khử hoá hợp chất azoxy bằng phản ứng với hợp
chất cơ magie [22]:
©
Ar—N=N—Ar + 2R-M gX

*• A r—N=N— Ar+ R-R+ (MgX^O
O0
8
- Khử hoá dẫn chất nitroso: Các hợp chất nitroso thơm có thể bị khử tạo
thành các dẫn chất azoic khi tác dụng với các amin bậc một hoặc các aryl
hydrazin.
C6H5NO + C6U ^U 2 C 6H5-N=N- C6H5 + H20
6C.H5-NO +4C6H-NH-NH2

► 5C6H5-N=N- CgH +6ĨỊP +2N2
*Các phản ứng oxy hoá hợp chất hydrazin thế( hợp chất hydrazoic) hay
các hợp hất amin thơm.
- Oxy hoá các amin [22]:
2Ar-NH 2 + 0 2- ^ ì - Ar-N=N- Ar + H p
- Oxy hoá các hydrazin và các hydrazin thế: Các hydrazin(
hydrazobenzen và đồng đẳng) trong alcol bị oxy hoá thành dẫn chất azoic với
xúc tác là KMn04, các Halogen, các oxyd nitơ, thuỷ ngân oxyd , chì oxyd
[22]:
4 C6H5-N=N-C6H5+ 302

►2C6H5-NH-NH2+6HỌ +2N2
*Các phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất amin thơm với các dẫn chất
nitroso, dẫn chất nitro và phenyl hydrazin, najỂo quỉnon với phenyl hydrazin.
- Phản ứng ngưng tụ giữa dẫn chất nitro thơm và phenyl hydrazin [22]:
A r^N 02+ C6H-NH-NH2

► Ar -N=N- C6H5
- Phản ứng ngưng tụ của naphtoquinon với phenyl hydrazin [21],[22]:
H^N-HN-^ + o =/ \= o —- HO-/ \-N=N-<^ + Hp
*Phản ứng ngưng tụ muối diazoni với nhân thơm hoạt hoá

HNỌ> © Ar— H
Ar— NH2 —— Ar— N = N

Ar—N=N—Ar'
9
1.3.2.Phương pháp sử dụng trong quá trình thực nghiệm:
*Phương pháp tổng hợp hợp chất azoic đi từ muối diazoni và các hợp
chất thơm có hydro linh động được tiến hành qua hai giai đoạn: diazo hóa
amin thơm bậc nhất và phản ứng kết hợp muối diazoni với hợp chất thơm cố
hydro linh động.
Giai đoạn I: Phản ứng diazo hóa amin thơm bậc nhất:
^ Cơ chế phản ứng: Quá trình diazo hóa amin thơm bậc nhất( những
amin thơm bậc nhất này gọi là diazo thành phần) bao gồm chuỗi phản ứng:
nitroso hóa amin thơm bậc nhất, phản ứng tách proton và phản ứng loại
nước[8]:
© ©
A r-N H 2 + tiỵ/ ÌỈĨĨ^A r-N H ^ -N nhan» A r-N H 2-N =0
\ z \ -Z ?
nhanh +HXr © -, ©
Ar-NH—N =0

► Ar-N=N—O H - ^ [A r- N = N ] X
—H —H2O
Trong phản ứng trên thì giai đoạn phản ứng nitroso hóa amin thơm bậc
nhất là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng diazo hóa.Phản ứng xảy ra theo
cơ chế thế ái điện tử, tác nhân của phản ứng là 0=N-Z được acid nitrơ tạo ra
khi tác dụng với các chất khác trong môi trường phản ứng, 0=N-Z có thể là:
NO+, 0=N-C1, 0=N-Br, 0=N-N02 [8]:
-Trong môi trường acid Sulfuric đặc:
HN02+2H2S04

- 0=N + u p +2HSÕ4
-Trong môi trường acid hydro cloric:
HN02+ HC1 - - 0=N-C1 + H20
-Trong môi trường acid hydro bromic:
HN02+ HBr ^ ■ - 0=N-Br + H20
-Trong môi trường nước:
10
2HN02+ H p - 0=N-N 02+ 2H20
2H N02 0=N-N0 2 + H20
Theo hoạt độ ái điện tử của các tác nhân diazo hóa có thể xếp chúng
theo thứ tự sau: 0=N+ > NO-Br > NO-C1 > N0-N 02. Như vậy khi tiến hành
phản ứng diazo hóa trong môi trường nước thì N20 3 luôn là một trong những
tác nhân nitroso hóa, sự tham gia của các tác nhân khác tùy thuộc vào môi
trường phản ứng [8].
► Điều kiện phản ứng [3], [4], [8], [11], [12], [13], [14]:
- Vì acid nitrơ và sản phẩm muối diazoni không bền, chúng dễ bị phân
hủy ngay ở nhiệt độ thường, vì thế trước khi tiến hành phản ứng phải làm lạnh
bình phản ứng xuống 0°-5° c và duy trì điều kiện này trong suốt quá trình
phản ứng.
- Dùng dư acid vô cơ để tránh phản ứng phụ do muối diazoni vừa tạo ra
phản ứng với amin tự do chưa bị diazo hóa trong khối phản ứng tạo sản phẩm
là hợp chất Ỷriazen ( Ar-N=N-NH-Ar) không màu.
- Kết thúc phản ứng diazo hóa cần phải khử hết lượng acid nitrơ còn dư
để tránh phản ứng phụ gây cản trở phản ứng kết hợp azo sau này. Các chất khử
acid nitrơ dư thường dùng là acid Sulfamic hoặc Urea chúng loại acid nitrơ dư
theo các phản ứng sau[8]:
HN02+ H^NSO^

*- N2! + U2S04 + H20

2 H N Ơ 2 + H ^ C O N H ^

* N 2I + C 0 2ỉ + 3 H20
^ Khi tiến hành phản ứng diazo hoá các amin thơm bậc nhất người ta
thường sử dụng muối natri nitrit với acid vô cơ trong môi trường nước [8]. Khi
sử dụng acid sulfuric đặc thì tác nhân của phản ứng diazo hoá là NO+ có khả
năng thế ái điện tử mạnh tuy nhiên acid sulfuric đặc dễ gây sulfon hoá sản
phẩm và không an toàn cho người làm thí nghiệm, acid nitric cũng không
được dùng vì dễ gây nổ nguy hiểm và xảy ra các phản ứng phụ như nitro hoá,
11
oxy hoá sản phẩm. Người ta hay dùng acid sulfuric hoặc acid clohydric ở dạng
dung dịch loãng [8], [11].
* Những amin hoà tan tốt trong dung dịch acid thì phản ứng tiến hành
nhanh, những amin khó hoà tan sẽ phải đun nóng cho tan sau đó làm lạnh
chuyển chúng về dạng huyền phù. Những amin thơm này được tiến hành diazo
hoá theo phương pháp thuận [8], tức là nhỏ từ từ dung dịch natri nitrit vào
dung dịch hoà tan trên. Những amin không có khả năng hoà tan trong dung
dịch acid nhưng lại có khả năng hoà tan trong dung dịch kiềm thì phải tiến
hành diazo hoá theo phương pháp nghịch [8], tức là hoà tan amin vào dung
dịch kiềm, cho natri nitrit vào trộn đều rồi đổ từ từ vào dung dịch acid.
Sản phẩm của phản ứng diazo hoá là cation diazoni tồn tại dưới dạng
muối. Muối diazoni khan thường dễ gây nổ nên không tách ra khỏi dung dịch
mà sử dụng ngay cho phản ứng kết hợp azo tiếp theo [1],[2],[8],[9],[13],[22].
^ Cấu tạo và sự biến đổi của hợp chất diazo [8]:
• Phản ứng diazo hoá gồm một số giai đoạn tạo ra các dạng cấu dạng của
hợp chất diazo phụ thuộc vào môi trường và bản chất các nhóm thế có trong
hợp chất:
ÕH - H H+ +
Ar-NH-N=0 -*

► Ar-N=N-OH •*—Ị*- Ar-N=N-0 -*3—*- Ar-N=N-OH «<_ >A r-N ^
nitrosamin diazohydrat H diazotat OH diazohydrat OH diazoni
Anion diazotat được tạo nên khi pH môi trường tăng, và tồn tại dưới hai
dạng đồng phân lập thể sau:
/N = N \ /N = n / °
Ar o hV Ar
Syndiazotat Antidiazotat
Dạng Syndiazotat không bền dưới tác dụng của acid chúng dễ chuyển
thành diazohdrat rồi thành cation diazoni. Dạng anti ngược lại rất bền nó chỉ
chuyển được về dạng syn dưới tác dụng của ánh sáng tử ngoại. Trong tất cả
12
các cấu dạng của hợp chất diazo thì chỉ có dạng cation diazoni là có hoạt tính
tham gia phản ứng thế ái điện tử sau này. Khi bị chuyển thành các dạng khác,
đặc biệt là dạng anti diazotat hợp chất này sẽ khó tham gia phản ứng ghép đôi
azo.
Giai đoạn II: phản ứng kết hợp muối diazoni với nhân thơm có
hydro linh động
r 1 — —
Ar-N=NjX + Ar'-H ► Ar-N=N-Ar' +H +x
Ar-N+2X' là muối diazoni ở dạng hoạt động trong đó cation Ar-N2+ là
tác nhân thế ái điện tử, Ar’-H gọi là azo thành phần [8]. Các azo thành phần là
những hợp chất thơm có các nguyên tử carbon có mật độ điện tử cao hơn
những nguyên tử carbon khác trong phân tử do trong phân tử có chứa các
nhóm thế có khả năng cho điện tử như hydroxyl(OH), amino(-NH7) Trong
phản ứng kết hợp azo nguyên tử hydro ở vị trí carbon giàu điện tử sẽ bị thay
thế bằng cation diazoni. Sự thay thế đó xảy ra khác nhau trong các trường hợp
*
cụ thể sau:
+Hợp chất azo thành phần là các amin thơm [8]:
*Cơ chế phản ứng:

R có thể là gốc alkyl hoặc hydro.
* Điều kiện phản ứng:
Nhóm amino chỉ có khả năng làm giàu mật độ điện tử cho nhân thơm
khi chúng tồn tại ở dạng tự do (chưa bị ion hoá). Để đảm bảo điều kiện này thì
phản ứng phải được thực hiện trong môi trường acid nhẹ trung tính hoặc
kiềm. Tuy nhiên, trong phản ứng thế ái điện tử này, tác nhân phản ứng là
13
cation diazoni lại hoạt động mạnh trong môi trường acid. Trong môi trường
kiềm, kiềm yếu một số amin phản ứng với hợp chất diazoni theo một cơ chế
khác, tạo sản phẩm Triazen ngoài mong muốn [3],[4],[8].
[ Ar-×N ]x + H^-Ar'

► Ar-N=N-NH-Ar' + HX
Vì vậy việc lựa chọn khoảng pH thích hợp để tiến hành phản ứng azo
hoá sao cho đạt hiệu quả cao là rất cần thiết. Phần lớn các amin thơm tham gia
phản ứng kết hợp azo trong điều kiện acid yếu hoặc trung tính (pH=3,5-=-7).
Trong điều kiện này cation diazoni vẫn tồn tại ở dạng hoạt động mà các amin
thơm thì chưa bị ion hoá [2], [8], [9], [15].
- Tiến hành phản ứng theo phương pháp nghịch [8]: hợp chất azo thành
phần được hoà tan trong acid rồi được phối hợp vào dung dịch diazo thành
phần.
+ Hợp chất azo thành phần là các phenol:
■Cơ chế phản ứng [8],[14],[16]:
• Điều kiện phản ứng:
Các hợp chất vòng thơm có chứa nhóm hydroxyl có thể tham gia phản
ứng kết hợp azo ở dạng tự do hoặc dạng đã bị ion hoá. Tuy nhiên, dạng ion
hoá có hoạt độ cao gấp nhiều lần so với dạng tự do vì anion o có khả năng
cho điện tử vào nhân thơm mạnh hơn nhóm hydroxyl tự do. Tuy nhiên hợp
chất diazoni sẽ bị giảm hoạt độ trong môi trường kiềm.Việc lựa chọn điều
kiện phản ứng phải đảm bảo sao cho các chất tham gia phản ứng phải tồn tại ở

dạng hoạt động và tránh các phản ứng phụ xảy ra. Phản ứng ghép đôi azo từ
muối diazoni với hợp chất vòng thơm có nhóm hydroxyl thường được tiến
hành trong môi trường trung tính hoặc kiềm nhẹ, pH = 7^-9[8].
-Tiến hành phản ứng theo phương pháp thuận[8]: Phối hợp dung dịch
muối diazoni vào dung dịch azo thành phần .
+Đối với các azo thành phần là amino phenol:
Trong trường hợp này hợp chất azo thành phần chứa cả hai nhóm cho
điện tử là nhóm amino và nhóm hydroxyl sẽ gây nên khả năng cạnh tranh của
các vị trí giàu điện tử trên nhân thơm. Xét về khả năng cho điện tử ta có thể
sắp xếp một thứ tự sau: -OH < -NH2 < -O' [8]. Như vậy trong môi trường acid
yếu và trung tính thì nhóm amino có xu hướng quyết định vị trí kết hợp. Còn
trong môi trường kiềm nhóm hdroxyl sẽ quyết định vị trí kết hợp do nó đã bị
ion hoá thành dạng -O ’.
+ Lý do chọn phương pháp này trong quá trình thực nghiệm:
- Phương pháp đơn giản dễ làm, cho hiệu suất cao.
- Sử dụng nguyên liệu thông thường, dễ kiếm.
- Phù hợp với điều kiện trang thiết bị, cơ sở vật chất, nguyên vật liệu
hiện có.
- Sử dụng acid clohydric loãng(4N) trong phản ứng diazo hoá vì acid
này sẵn có và không gây các phản ứng phụ như acid sulfuric đặc hay acid
nitric.
- Sử dụng Urea để loại acid nitrơ dư vì hoá chất này rẻ tiền và dễ kiếm.
15
+
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
■ ■
2.1. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Hoá chất, phương tiện:
• Hoá chất
Các hoá chất sử dụng là loại thông thường p, PA.

16
- Các hoá chất khác:
Natrinitrit (NaN02), Urea (H2NCONH2), Natriclorid (NaCl),
Natrihydroxyd (NaOH) dung dịch 2N, Hydrocloric acid (HC1) dung dịch 4N,
acid acetic băng (CH3COOH).
- Các dung môi:
Chloroform (CHCI3), Methanol (CH3OH), Ethanol (CH3CH2OH), Iso
butanol (C4Hi0OH), Dietylether (C4H10O), Xylene (C8H10), Cyclohexanon
(C6H10O), Isopropanol (C3H7OH), Aceton (C3H60), Acetat ethyl (C4H80 2),
Toluen (C7H8), n-butanol (C4H9OH), n-hexan (C6H14), Ether dầu hoa, DMF
(C3H7NO), nước cất (H20)
• Phương tiện:
- Dụng cụ: Cốc có mỏ dung tích 100ml, ống đong dung tích lOml,
chậu đựng nước đá, đũa thuỷ tinh, phễu lọc Buchner.
- Giấy quỳ, giấy chỉ thị KI - tinh bột.
- Bản mỏng chạy sắc ký Kieselgel 60 F254 (Merck).
- Máy đo nhiệt độ nóng chảy Gallenkamp.
- Phổ tử ngoại ghi trên máy Cary-IE-UV - Visible spectrophotometer
varian.
- Phổ hồng ngoại ghi trên máy Perkin Elmer.
- Phổ khối ghi trên máy HP-5989B-MS.
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm:
* Tổng hợp hoá học:
Quá trình tổng hợp hoá học tiến hành qua hai giai đoạn liên tục:
+ Giai đoạn 1:
Tổng hợp muối diazoni từ amin thơm bậc nhất.
17
Phương trình phản ứng:
NaNO; ,HCI
Ar NH2 o — 5°c

■ ®_ "
Ar-N=N
C1
Sử dụng ba amin thơm bậc nhất là: Sulfanilamid, sulfathiazol,
sulfamethoxazol.
+ Giai đoạn 2:
Tổng hợp chất azoic từ muối diazoni và hợp chất thơm có hydro linh
động.
Phương trình phản ứng:
At-N eN
Cl°+ H - Ar'—* Ar - N =N - Ar' + HC1
Sử dụng ba hợp chất thơm có hydro linh động là:
P-Naphtol, Resor cin, Anilin.
+ Điều kiện phản ứng:
- Duy trì nhiệt độ 0-5°C trong suốt cả hai giai đoạn để đảm bảo sự bền
vững của acid nitrơ HO-NO (NaN02 + HC1) và muối diazoni ( Ar-N=N Cl0 )
- Dùng dư acid vô cơ ở giai đoạn 1 để tránh phản ứng phụ của muối
diazoni với amin dư.
- Kiểm tra phản ứng diazo hoá ở giai đoạn 1 đã hoàn toàn chưa bằng
giấy chỉ thị KI - tinh bột, dựa trên phản ứng phát hiện HO-NO dư:
2HONO + 2KI + 2HC1 -> I2 + 2KC1 + 2H20 + 2NO
Iod được giải phóng sẽ tác dụng với tinh bột làm cho giấy chỉ thị hiện
màu xanh tím.
- Dùng Urea để loại hết HONO dư sau phản ứng diazo hoá ở giai đoạn
1 để tránh việc tạo ra các sản phẩm phụ cản trở quá trình phản ứng ghép đôi
tạo hợp chất azoic ở giai đoạn 2.
18
h 2n ^
" c = o + 2HN02 — 2N2I + C 02l + 3H20
h 2n ^ 2

* Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM, đo nhiệt độ nóng
chảy.
* Sơ bộ thử độ hoà tan của sản phẩm tổng hợp được trong một số dung
môi thông thường sẵn có.
* Sơ bộ kiểm tra sự thay đổi màu sắc sản phẩm trong các môi trường có
pH khác nhau.
* Xác định cấu trúc dựa trên kết quả phân tích phổ IR, u v , Mổ.
* Thăm dò tác dụng kháng khuẩn dựa trên phương pháp khuếch tán
trên đĩa thạch theo quy định của DĐVN.
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét:
2.2.1. Tổng hợp hoá học:
a. Tổng hợp /3-Naphtol - azo - p - benzensulfonamid (DI ):
Quá trình tổng hợp gồm hai giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Tổng hợp muối diazoni của sulfanilamid
- Phương trình phản ứng:
H2N—0;S—ể H; T ° ĩ H q
\
__
/ 0 -5 ° C
(M = 172,21)
- Tiến hành:
Hoà tan 0,86g (5,0ụ,mol) sulfamilamid trong 5ml dung dịch acid
HC14N, làm lạnh dung dịch thu được xuống dưới 5°c trong một chậu nước đá.
Vừa khuấy vừa nhỏ từ từ dung dịch đã làm lạnh xuống dưới 5°c gồm 0,36g
(5,2 I^mol) Natrinitrit hoà tan trong 10ml nước cất vào dung dịch trên đồng
/
N=N
C1'+ h 20
19
thời duy trì điều kiện làm lạnh hỗn hợp phản ứng trong chậu nước đá. Sau khi

cho hết dung dịch Natri nitrit, tiếp tục khuấy trộn hỗn hợp phản ứng 4-5 phút
nữa. Kiểm tra lượng acid nitrơ dư bằng chỉ thị KI - tinh bột: chấm một giọt
dung dịch thử lên giấy chỉ thị, giấy hiện màu xanh tím. Thêm Urea, vài tinh
thể một lần đồng thời khuấy trộn đều và thử phản ứng của chỉ thị KI - tinh bột
cho đến khi phản ứng của giấy chỉ thị âm tính (giấy chỉ thị không hiện màu
xanh tím), sản phẩm của phản ứng là muối diazoni của Sulfanilamid.
+ Giai đoạn 2: Tổng hợp chất azoic bằng phản ứng ghép đôi muối
diazoni của sulfanimid với (3-Naphtol:
- Phương trình phản ứng:
- Tiến hành:
Hoà tan 0,75 g (5,2|imol) Ị3-naphhtol trong ỈOml dung dịch NaOH 2N
làm lạnh đến dưới 5°c trong chậu nước đá, bỏ thêm một ít nước đá đập nhỏ
vào dung dịch. Cho nhanh dung dịch diazo hoá ở trên vào đồng thời khuấy
mạnh, thử pH môi trường bằng giấy quỳ pH phải ở khoảng 7-8. Tiếp tục
khuấy hỗn hợp phản ứng khoảng 10 phút, acid hoá bằng acid HC1 4N đến pH
=3-4. Thêm 2,5g Natri Clorid, để yên cốc phản ứng ở điều kiện lạnh trong
chậu nước đá khoảng 30 phút. Lọc hút lấy tủa, rửa tủa nhiều lần bằng nước
lạnh, tinh chế sản phẩm bằng nước. Sấy tủa ở 60°c trong 6 giờ.
- Kết quả:
• Thu được 0,74 sản phẩm dưới dạng bột màu đỏ thẫm.
• Hiệu suất: 39,76% tính theo sulfanilamid.
b. Tổng hợp P-Naphtol - azo - N (thiazol - 2 - ỵl) - par a benzen
sulfonamid (D2):
20
Quá trình tổng hợp gồm hai giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Tổng hợp muối diazoni của sulfathiazol
- Phương trình phản ứng:
(M = 255,32)
- Tiến hành:
Trong cốc thuỷ tinh hoà tan l,3g (5,l|j,mol) sulfathiazol trong 3,5ml

dung dịch NaOH 2N, đun nóng nhẹ cho tan. Để nguội dung dịch rồi cho thêm
một dung dịch gồm 0,36g (5,2|a,mol) Natri Nitrat trong lOml nước. Rót từ từ
từng giọt dung dịch thu được vào một cốc thuỷ tinh khác đựng 6,0ml dung
dịch acid HC1 4N được làm lạnh trong chậu nước đá, vừa rót vừa khuấy đều.
Sau khi cho hết dung dịch vào cốc acid, tiếp tục khuấy trộn hỗn hợp phản ứng
4-5 phút nữa. Kiểm tra lượng acid Nitơ dư bằng chỉ thị KI-tinh bột: chấm một
giọt dung dịch thử lên giấy chỉ thị, giấy hiện màu xanh tím. Thêm Urea, vài
tinh thể một lần đồng thời khuấy đều và thử phản ứng của chỉ thị KI-tinh bột
cho đến khi phản ứng của chỉ thị âm tính (giấy chỉ thị không hiện màu xanh
tím).
Sản phẩm của phản ứng là muối diazoni của sulfathiazol.
+ Giai đoạn 2: Tổng hợp chất azoic bằng phản ứng ghép đôi muối
diazoni của sulfathiazol với P-Naphtol:
- Phương trình phản ứng:
- Tiến hành:
21