Đề kháng Aspirin và đề kháng Clopidogrel trong bệnh mạch vành

1
MỞ ĐẦU
Bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ tử vong cao nhất trong các nguyên nhân gây tử
vong trên thế giới, trong đó bệnh động mạch vành (BMV) chiếm đến 50% , đây là
bệnh lý xảy ra trên hệ thống động mạch vành do lòng động mạch vành bị hẹp, trên
90% trường hợp căn nguyên là xơ vữa động mạch, BMV đồng thời cũng là vấn đề
sức khỏe cộng đồng đáng quan tâm do tỉ lệ mắc bệnh và tử vong ngày càng gia
tăng. Trong thập kỷ trước (2001) theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, trên thế giới có 7,2
triệu người tử vong, 59 triệu người tàn phế do các biến chứng nhồi máu cơ tim, suy
tim và đột tử, mỗi năm có khoảng 5,8 triệu trường hợp BMV mới được phát hiện.
BMV không những gây tử vong đứng hàng đầu trong tất cả nguyên nhân gây tử
vong, nó còn gây ra tình trạng thương tật, mất sức lao động và gánh nặng cho cộng
đồng và hệ thống chăm sóc y tế, ước tính Hoa Kỳ đã chi 9 tỷ USD mỗi năm cho
việc chăm sóc bệnh nhân mạch vành.
Cùng với sự tiến bộ của y học, trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị và quản lý
bệnh nhân BMV đã có nhiều đổi thay theo chiều hướng tích cực, đặc biệt trong
lĩnh vực dự phòng tiên phát vì thế xu hướng tử vong toàn cầu do BMV ở các nước
phương Tây có giảm hơn, trong dự án “khuynh hướng theo dõi và các yếu tố quyết
định BMV” ở 31 quốc gia, tỷ lệ biến cố mạch vành giảm từ 23% (ở nữ) đến 25%
(ở nam) và tỷ lệ tử vong cũng giảm từ 34 – 42%, nhưng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong
do BMV ở các nước đang phát triển lại có xu hướng gia tăng.
Trong lĩnh vực điều trị bệnh mạch vành cũng có nhiều phát triển hơn trước,
đa dạng hơn phương thức điều trị như thông tim can thiệp, phẫu thuật bắc cầu động
mạch vành bên cạnh phương pháp điều trị nội khoa truyền thống. Ngày nay, với sự
phát triển của nền y học thực chứng thì điều trị nội khoa sau nong hoặc sau phẫu
thuật cầu nối mạch vành vẫn là ưu tiên hàng đầu, trong đó chống kết tập tiểu cầu vẫn
là thuốc lựa chọn đầu tay của các bác sĩ lâm sàng cho tất cả các bệnh nhân BMV (trừ phi
2
có chống chỉ định) , do có nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả giảm tỷ lệ các biến cố
mạch vành và tử vong khi sử dụng các thuốc này như nghiên cứu SAPAT (1992),
Physician’s Health Study (1991), CAPRIE (1996), Antithrombotic Trialist’s

Collaboration (2002), CURE (2001), PCI-CURE (2001)…Từ đó, các hiệp hội tim
mạch lớn trên thế giới đều khuyến cáo trong điều trị BMV: “liệu pháp kháng tiểu
cầu phải được thực hiện sớm, phải cho aspirin càng sớm càng tốt và cho liên tục
kéo dài” . Lợi ích của aspirin được công nhận rộng rãi khi sử dụng trong ngăn
ngừa huyết khối gây tắc mạch, nhưng những biến cố tim mạch vẫn xuất hiện ở
những bệnh nhân được điều trị với aspirin. Có khoảng 10 - 20%, số bệnh nhân
đang điều trị với aspirin có thể bị huyết khối gây lấp mạch khi theo dõi dài hạn,
điều này cho thấy tác dụng chống kết tập tiểu cầu của aspirin không như nhau ở tất
cả các bệnh nhân, từ đó đã có khái niệm “đề kháng aspirin”. Cùng với aspirin,
clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn trong hội chứng mạch
vành cấp và trong các thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Nếu như trong y văn
trước đây chỉ đề cập đến hiện tượng đề kháng aspirin, thời gian gần đây ngày càng
có nhiều tác giả quan tâm đến đề kháng với clopidogrel, những đồng thuận cho
thấy đáp ứng kém với clopdogrel có liên quan chặt chẽ với các biến cố thiếu máu
cục bộ hoặc huyết khối trong stent. Trong nghiên cứu của Lev, tỷ lệ kháng aspirin
là 12,7% và clopidogrel là 24%, đáp ứng kém với thuốc chống kết tập tiểu cầu làm
tăng nguy cơ các biến cố tim mạch bất lợi, nhóm BN kháng với aspirin thì tỷ lệ tử
vong, tái nhồi máu cơ tim và tái thông mạch vành xuất hiện 39,1%; trong khi đó ở
nhóm không kháng aspirin chỉ 23,2% có biến cố tim mạch, 10,3% bệnh nhân tử
vong chung ở nhóm kháng clopidogrel so với 6,8% nhóm đáp ứng với clopidogrel.
Vì thế, hiện nay, các nhà lâm sàng tim mạch rất quan tâm đến khả năng đáp ứng
của tiểu cầu đối với các thuốc chống kết tập tiểu cầu trong điều trị bệnh lý xơ vữa
động mạch nói chung và trong BMV nói riêng, đã có rất nhiều xét nghiệm để đánh
3
giá chức năng tiểu cầu như: đo thời gian chảy máu; kết tập tiểu cầu bằng độ truyền
quang; Phân tích chức năng tiểu cầu (PFA 100® System); Verify now aspirin;
plaletes work; định lượng 11- dehyro thromboxane trong nước tiểu được xem là
công cụ triển vọng để tối ưu hóa hướng dẫn liệu pháp chống kết tập tiểu cầu. Trong
đó, xét nghiệm PFA 100® System đang được sử dụng ở một số trung tâm tim
mạch lớn tại Tp.Hồ Chí Minh. Trong thực hành lâm sàng việc đo đáp ứng của tiểu

cầu với thuốc chống kết tập tiểu cầu rất cần thiết, có vai trò quan trọng trong điều
trị cũng như điều chỉnh liều lượng thuốc trên những BN bệnh tim mạch. Trên thế
giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về lĩnh vực này, nhưng ở Việt Nam còn rất
ít nghiên cứu đề cấp vấn đề này. Tỷ lệ đề kháng aspirin, clopidogrel và các vấn đề
liên quan hiện vẫn còn là khoảng trống y văn trong nước. Từ những suy nghĩ trên,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đáp ứng tiểu cầu bằng xét nghiệm chức năng
tiểu cầu (PFA 100® System) trong điều trị bệnh lý mạch vành” để có cơ sở phù
hợp hơn trong chiến lược dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân có bệnh
mạch vành.
4
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
I. MỤC TIÊU TỔNG QUÁT:
Nghiên cứu đánh giá đáp ứng tiểu cầu bằng xét nghiệm chức năng tiểu cầu
(PFA 100® System) ở bệnh nhân bệnh mạch vành có sử dụng đồng thời hai thuốc
chống kết tập tiểu cầu aspirin và clopidogrel.
II. MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng tiểu cầu với điều trị aspirin và clopidogrel ở
bệnh nhân có bệnh mạch vành.
2. Xác định tỷ lệ đáp ứng tiểu cầu với điều trị aspirin và clopidogrel theo
phân nhóm tuổi, giới, tình trạng hút thuốc lá, thể trạng, phân loại bệnh mạch vành
(cấp hay mạn), tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, bệnh thận mạn,
suy tim, bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ và tiền sử nhồi máu cơ tim .
3. Khảo sát mối tương quan giữa thời gian đáp ứng tiểu cầu (closure time)
của xét nghiệm PFA 100® System với các yếu tố: tuổi, chỉ số khối cơ thể, số
lượng tiểu cầu, bạch cầu, hemoglobin, dung tích hồng cầu, độ thanh thải creatinin
huyết thanh và phân suất tống máu.
4. Khảo sát một số yếu tố nguy cơ liên quan tình trạng không đáp ứng
điều trị aspirin và clopidogrel như: tuổi, giới, tình trạng hút thuốc lá, béo phì, tăng
huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, bệnh thận mạn, suy tim, hội chứng
mạch vành cấp và các thuốc cơ bản điều trị bệnh mạch vành.

III. LỢI ÍCH CỦA ĐỀ TÀI:
• Kết quả nghiên cứu góp phần giúp các nhà lâm sàng tim mạch có cái
nhìn tổng quát về sự đáp ứng của các thuốc chống kết tập tiểu cầu trong chiến lược
điều trị bệnh mạch vành.
5
• Đề tài có thể làm tài liệu tham khảo và là tiền đề cho các nghiên cứu
tiếp theo về vấn đề này.
SƠ ĐỒ BIẾN SỐ
BỆNH NHÂN BỆNH MẠCH VÀNH ĐƯỢC CAN THIỆP ĐẶT STENT
BỆNH NHÂN BỆNH MẠCH VÀNH ĐƯỢC CAN THIỆP ĐẶT STENT
DÙNG THUỐC CHỐNG NGƯNG
TẬP TIỂU CẦU KÉP (ASPIRIN VÀ CLOPIDOGREL)
DÙNG THUỐC CHỐNG NGƯNG
TẬP TIỂU CẦU KÉP (ASPIRIN VÀ CLOPIDOGREL)
XÉT NGHIỆM ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TIỂU CẦU PFA 100
XÉT NGHIỆM ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TIỂU CẦU PFA 100
XÁC ĐỊNH TỶ LỆ
ĐÁP ỨNG CỦA
TIỂU CẦU
XÁC ĐỊNH TỶ LỆ
ĐÁP ỨNG CỦA
TIỂU CẦU
KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG
QUAN GIỮA THỜI GIAN
ĐÁP ỨNG TIỂU CẦU VỚI:
TUỔI, CHỈ SỐ KHỐI CƠ
THỂ, SỐ LƯỢNG TIỂU
CẦU, BẠCH CẦU, HỒNG
CẦU, HEMOGLOBIN,
DUNG TÍCH HỒNG CẦU,

ĐỘ THANH THẢI
CREATININ VÀ PHÂN
SUẤT TỐNG MÁU
KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG
QUAN GIỮA THỜI GIAN
ĐÁP ỨNG TIỂU CẦU VỚI:
TUỔI, CHỈ SỐ KHỐI CƠ
THỂ, SỐ LƯỢNG TIỂU
CẦU, BẠCH CẦU, HỒNG
CẦU, HEMOGLOBIN,
DUNG TÍCH HỒNG CẦU,
ĐỘ THANH THẢI
CREATININ VÀ PHÂN
SUẤT TỐNG MÁU
KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU
TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN
ĐẾN TÌNH TRẠNG
KHÔNG ĐÁP ỨNG VỚI
ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC
CHỐNG KẾT TẬP TIỂU
CẦU: TUỔI, GIỚI, HÚT
THUỐC LÁ, BÉO PHÌ,
TĂNG HUYẾT ÁP, ĐÁI
THÁO ĐƯỜNG, RỐI
LOẠN LIPID MÁU, BỆNH
THẬN MẠN, SUY TIM,
BỆNH MẠCH VÀNH VÀ
MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU
TRỊ CƠ BẢN
KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU

TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN
ĐẾN TÌNH TRẠNG
KHÔNG ĐÁP ỨNG VỚI
ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC
CHỐNG KẾT TẬP TIỂU
CẦU: TUỔI, GIỚI, HÚT
THUỐC LÁ, BÉO PHÌ,
TĂNG HUYẾT ÁP, ĐÁI
THÁO ĐƯỜNG, RỐI
LOẠN LIPID MÁU, BỆNH
THẬN MẠN, SUY TIM,
BỆNH MẠCH VÀNH VÀ
MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU
TRỊ CƠ BẢN
6
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. LỊCH SỬ BỆNH MẠCH VÀNH:
Từ thời cổ xưa, triệu chứng bệnh mạch vành đã được nhắc đến, nhưng mãi
đến thế kỷ thứ 18, mới được các nhà y học quan tâm. Năm 1768, William
Heberden lần đầu tiên dùng thuật ngữ “angina pectoris” để mô tả tình trạng đau
ngực, nhưng đến gần 5 năm sau tình trạng đau ngực này mới được chứng minh có
nguồn gốc từ tim bởi EdWard Jenner Caleb Parry. Năm 1833, Johann Lobstein đã
dùng thuật ngữ xơ vữa động mạch cho thương tổn động mạch vành, đến năm 1846,
Rudolf Wirchow đã chứng minh tình trạng tắc nghẽn mạch vành là nguyên nhân
gây BMV. Cùng thời điểm đó (1850), Richard Quain ghi nhận tình trạng thoái hóa
mỡ ở cơ tim là do tắc nghẽn động mạch vành nhưng đến hơn 30 năm sau, kết quả
giải phẫu bệnh của tình trạng nhồi máu cơ tim mới được Karl Weigert mô tả. Đến
năm 1901, William Osler mới phân loại cơn đau thắt ngực và gọi nhánh trước
ĐMV là động mạch gây đột tử. Một móc quan trọng (năm 1918) hình ảnh nhồi
máu cơ tim (NMCT) qua đo điện tâm đồ bề mặt đã được Herrick và Smith ghi lại.

Năm 1929, Werner Forssmann đầu tiên giới thiệu phương pháp chụp động mạch
vành và kỹ thuật này phát triển nhanh trong những năm đầu 1950 sau đó Judkins
và đồng sự đã giới thiệu thủ thuật chụp mạch vành chọn lọc qua động mạch đùi và
đến năm 1977 kỹ thuật này hoàn thiện bởi Grüntzig.
Tìm hiểu lịch sử, dịch tễ học BMV giúp chúng ta nhìn nhận được tầm quan
trọng của vấn đề, cũng như phương hướng điều trị, phòng ngừa chính xác và hiệu
quả tình trạng bệnh lý này.
1.2. DỊCH TỄ HỌC BỆNH MẠCH VÀNH,,[100]:
BMV là nguyên nhân chính gây tử vong và tàn phế ở các nước phát triển.
Mặc dầu, BMV tần suất tử vong có giảm trong 4 thập kỷ trước tại Mỹ và các quốc
gia khác, nhưng nó vẫn chiếm 1/3 nguyên nhân tử vong chung ở những người trên
7
35 tuổi, ước tính có khoảng một nữa nam giới và nữ giới tuổi trung niên tại Mỹ có
biểu hiện BMV.
Trong báo cáo cập nhập tình trạng bệnh tim mạch và đột quị tại Mỹ (2010),
tần suất hiện mắc (prevalent) BMV trong dân số chung là 17,6 triệu người, trong
đó có 8,5 triệu người NMCT và 10,2 triệu người đau thắt ngực ổn định, đến năm
2011, số người người mắc bệnh có giảm hơn khoảng 16,3 triệu người có BMV,
nhưng biến chứng NMCT vẫn còn cao (7,9 triệu người) và 9 triệu người BMV
mạn, tần suất hiện mắc tăng dần theo tuổi ở cả hai giới.
Theo dữ liệu của NHANES (National Health and Nutrition Examination
Survey), thống kê trên 16,768 người trưởng thành tại Mỹ, tần suất BMV chiếm
3,62% (độ sai chuẩn 0,16) và biến cố NMCT 3,61% (độ sai chuẩn 0,2)
Dữ liệu từ 44 năm theo dõi và 20 năm giám sát trong nghiên cứu
Framingham chứng minh bước đầu tần suất mới mắc biến cố mạch vành bao gồm
cả hai nhóm công nhận và không công nhận về mặt lâm sàng có NMCT, đau thắt
ngực không ổn định (ĐTNKOĐ), đột tử do mạch vành và đột tử không do mạch
vành, dữ liệu quan sát cho thấy, người trên 40 tuổi nguy cơ phát triển BMV là 49%
ở nam và 32% ở nữ, tổng biến cố mạch vành cũng tăng theo tuổi ở cả hai giới, tần
suất mới mắc ở người từ 65 – 94 tuổi gấp 2-3 lần lứa tuổi 35 – 64, dưới 65 tuổi 12

trường hợp/1000 người – năm ở nam và 5 trường hợp/1000 người – năm ở nữ.
Ở các quốc gia phát triển xu hướng tử vong do BMV giảm đi nhiều từ thập
niên 60, nhưng ở các quốc gia đang phát triển (gồm Trung Quốc, Ấn Độ, Cận sa
mạc Sahara Châu Phi, Mỹ La tin và các quốc gia Trung Đông) lại có xu hướng
tăng thêm, từ 9 triệu người (1990) đến 19 triệu người (2020), tỉ lệ tử vong do BMV
tăng 120% đối với nữ và 137% ở nam.
Tại Việt Nam, BMV đang ngày càng gia tăng rõ rệt gây nhiều thay đổi trong
mô hình bệnh tim mạch. Từ năm 1954 đến năm 1962 bệnh này rất hiếm gặp. Mỗi
8
năm tất cả các bệnh viện ở Hà Nội và Hải Phòng chỉ gặp 1 – 2 trường hợp. Sau
năm 1963, tình hình có nhiều thay đổi, mỗi năm số lượng người bị NMCT tăng
dần, theo thống kê của Sở Y tế Tp.Hồ Chí Minh chỉ riêng năm 2000 đã có 3,222
bệnh nhân bị NMCT và tử vong 122 trường hợp. Trong 6 tháng đầu năm 2001 có
1,725 trường hợp NMCT.
1.3. VAI TRÒ THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU VÀ VẤN ĐỀ
KHÁNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH:
1.3.1. ĐẶC ĐIỂM VÀ CHỨC NĂNG CỦA TIỂU CẦU:
1.3.1.1. ĐẶC ĐIỂM TIỂU CẦU:
Tiểu cầu được sinh ra từ mẫu tiểu cầu ở tủy xương, sau đó vỡ thành từng hạt
nhỏ mang hình tròn hay bầu dục, có kích thước 2 – 7 µm, lưu thông trong máu với
số lượng 150,000 – 300,000/mm
3
. Thời gian bán hủy trong máu từ 8 – 12 ngày.
Mặc dầu không có nhân nhưng tiểu cầu có đầy đủ chức năng của một tế bào
nguyên vẹn. Trong bào tương chứa các thành phần sau đây:
+ Actin, myosin và thrombosthenin giúp tiểu cầu co thắt.
+ Các mảnh của hệ lưới nội bào và bộ máy golgi: tổng hợp các
emzym và chứa calcium.
+ Ty thể và hệ thống emzym: tổng hợp adenosin triphosphate
(ATP) và adenosin diphosphate (ADP).

+ Hệ thống các emzyme tổng hợp prostaglandine: vai trò trong
trong các phản ứng tại chổ xơ vữa mô và mạch máu.
+ Yếu tố bền vững fibrin.
+ Yếu tố tăng trưởng: giúp tăng sinh tế bào nội mạc mạch máu, tế
bào cơ trơn mạch máu và fibroblast để sửa chữa các tổn thương thành mạch.
Màng của tiểu cầu cũng có vai trò quan trọng. Trên bề mặt tiểu cầu là một
lớp glycoprotein khiến nó không thể dính vào lớp nội mạc bình thường nhưng lại
9
bám chặt vào mạch máu khi lớp nội mạc bị tổn thương và nhất là khi có sự phô bài
của collagen từ các lớp sâu hơn của mạch máu. Ngoài ra, màng tiểu cầu còn chứa
nhiều phospholipid có vai trò trong cơ chế hình thành cục máu đông.
Hình 1.1. Đặc điểm siêu cấu trúc của tiểu cầu trên tiêu bản cắt ngang dưới
kính hiển vi điện tử phóng đại 30,000 lần.
(Nguồn: Richard A. McPherson, Matthew R. Pincus (2011), Elsevier
Saunders, Philadelphia, p 801 - 821.)
1.3.1.2. CHỨC NĂNG CỦA TIỂU CẦU:
Tiểu cầu chủ yếu tham gia vào cơ chế đông cầm máu ban đầu, tạo nút chận
tiểu cầu, cơ chế diễn ra như sau:
Tiểu cầu đang trôi lơ lững trong dòng máu, khi gặp bất thường thành mạch –
lớp nội mạc bị tổn thương hay các sợi collagen của thành mạch lộ ra, khi đó nó
phồng ra và mọc các tua tủa thêm các chân giả giúp nó dễ dàng bám dính vào
thành mạch.
Các protein co cơ co thắt mạnh để phóng thích ra các hạt, các hạt này giải
phóng các chất như ADP, calcium, các chất hoạt mạch và tiền viêm như yếu tố
von-Willebrand và yếu tố 4 tiểu cầu.
Các enzym tổng hợp Thromboxan A2, sau đó chất này được tiết vào máu,
đồng thời Thromboxan A2 và ADP hoạt hóa các tế bào lân cận là chúng tăng tính
kết dính để bám vào tiểu cầu đã được các tiểu cầu hoạt hóa ban đầu.
10
Sự hoạt hóa của tiểu cầu đã thay đổi cấu hình của các thụ thể glycoprotein ở

bề mặt tiểu cầu vốn liên quan đến sự kết tập tiểu tiểu và tính bám dính của tiểu
cầu vào lớp dưới nội mạc.
Như vậy, khi thành mạch bị tổn thương, nó kích hoạt tiểu cầu theo kiểu dây
chuyền khiến ngày càng có nhiều tiểu cầu bị kích hoạt và càng có nhiều tiểu cầu
đến bám vào chổ tổn thương để hình thành một nút chận tiểu cầu, nút chận này
thường lỏng lẻo nhưng cũng đủ cầm máu trong trường hợp thành mạch bị tổn
thương nhỏ. Sau đó, tiểu cầu kích thích dòng thác đông cầm máu qua cơ chế tăng
sản xuất thrombin. Thrombin biến fibrinogen thành fibrin giúp cho cục máu đông
trở nên bền vững hơn, ngoài ra thrombin còn tham gia sự kích hoạt của tiểu cầu.
Hình 1.2: Chức năng tiểu cầu và các thuốc chống kết tập tiểu cầu tác
động lên các thụ thể trên tiểu cầu.
Chú thích: 5-HT2A: 5-hydroxy tryptamine 2A receptor; GP: Glycoprotein; TP: Thromboxane receptors;
vWF: von Willebrand factor.
Tính hiệu hoạt hóa tiểu cầu
trong tế bào
11
(Nguồn: Antonio Tello-Montoliu, Masafumi Ueno, Dominick J Angiolillo
(2011). Future Cardiol, 7(3), p381–402.)
1.3.2. THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG BỆNH ĐỘNG
MẠCH VÀNH:
Tiểu cầu có vai trò chủ chốt trong thành lập cục máu đông trong lòng động
mạch vành trên nền tảng một mảnh xơ vữa bị nứt hay loét vì vậy cần ngăn chặn
hiện tượng này bằng các thuốc chống tiểu cầu. Vai trò của thuốc chống tiểu cầu
trải dài từ phòng ngừa tiên phát đến thứ phát, từ BMV mạn ổn định đến HCMVC,
vì vậy chúng ta cần nắm rõ vai trò của nó trong thực hành lâm sàng để có những
lựa chọn phù hợp trong chiến lược điều trị.
Có nhiều loại thuốc chống kết tập tiểu cầu dựa trên cơ chế tác động khác
nhau lên các thụ thể trên bề mặt tiểu cầu:
1. Tác động các thụ thể ở màng tiểu cầu: kháng tiếp nhận thể GP IIb/IIIa
và nhóm thienopyridine.

2. Tác động lên chuyển hóa acid arachidonic: ức chế men cyclo –
Oxygenase (COX) cản trở hình thành Thromboxan A2 (TXA2) như aspirin,
sulfinpyrazon, flurbiprofen…
3. Làm tăng AMP vòng của tiểu cầu: dipyridamol.
Dưới đây là hai thuốc được dùng phổ biến trên lâm sàng:
 Aspirin: hoạt chất acid salicylic được phát hiện trong vỏ cây liểu có
tính chất giảm đau và hạ sốt từ rất lâu đời, nhưng mãi đến năm 1838, Raffaele Piria
khám phá ra nó chứa hoạt chất acid salicylic, đến năm 1899, nó được đưa ra thị
trường có tên thương mại là aspirin. Đến năm 1955, aspirin được phát hiện kéo dài
thời gian chảy máu, Beaumont và cộng sự, thấy nó có khả năng dùng để dự phòng
huyết khối, nhưng mãi đến năm 1967 những nghiên cứu bước đầu trong điều trị
bệnh tim mạch mới bắt đầu.
12
Về dược động học, aspirin được hấp thu một phần ở dạ dày, xuống đến
ruột thì thuốc được hấp thu dễ dàng hơn và nhanh chóng được thủy phân thành
acid salicylic là chất chuyển hóa có hoạt tính, liên kết với protein huyết tương tới
75 – 90%. Sau đó, thuốc được đào thải hoàn toàn qua nước tiểu, thời gian bán thải
của acid acetyl salicylic ngắn 15 – 20 phút nhưng của acid salicylic từ 3 – 9 giờ.
Aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529 của men Cyclooxygenase 1 (COX1) của
tiểu cầu, do đó ức chế không hồi phục men COX1 và ngăn không cho acid
arachidonic chuyển thành TXA2. Tác dụng của aspirin làm giảm sản xuất TXA2
và TXA2 là chất làm co mạch mạnh và kích thích gây kết tập tiểu cầu. Trong một
số nghiên cứu gần đây, aspirin còn kích thích các bạch cầu đa nhân tăng tiết NO,
chất này cần thiết để ức chế tiểu cầu kết tập, hậu quả làm tăng GMPc của tiểu cầu
để ức chế men COX1. Ngoài ra, aspirin có vai trò trong bệnh xơ vữa động mạch,
các mono bào gắn vào tế bào nội mạc nhờ các phân tử kết dính E-selectin và
VCAM -1, 2 chất này kích thích bởi TNF-α được giải phóng bởi các mono bào ở
mảng xơ vữa, TNF-α làm tăng sinh một số yếu tố nhân gọi là KB, bình thường KB
bị bất hoạt trong bào tương bởi một protein mang tên IKB. Apirin ức chế sự thoái
giáng của IKB, do đó làm giảm mối liên kết mono bào – đại thực bào với các E-

selectin và VCAM-1 nội mạc và làm cản trở sự tiến triển của mảng xơ vữa động
mạch.
13
Hình 1.3 : Chuyển hóa Arachidonic acid thông qua men cyclooxygenase-1 và
-2 trong hệ thống tim mạch.
Ghi chú: COX: Cyclooxygenase; PG: Prostaglandin; PGI2 : Prostacyclin; TX: Thromboxane.
(Nguồn: Karsten Schrör, Kurt Huber & Thomas Hohlfeld(2011), Biomarkers Med,
5(1), p31-42.)
Trong các khuyến cáo của hội tim mạch lớn trên thế giới và cả ở Việt Nam,
aspinrin được khuyến cáo sử dụng đầu tay cho bệnh nhân có BMV bởi có nhiều
nghiên cứu chứng minh hiệu quả này: Nghiên cứu Veterans Administration (1983);
RISC (1991); Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial; Phycian’s Health Study
(1991); Antithrombotic Trialist’s Collaboration (2002) (xin xem tóm tắt ở phụ lục 2).
 Clopidogrel: là dẫn chất thienopyridin có cấu trúc hóa học giống
ticlodipin (do nhiều tác dụng phụ nên ngày nay thuốc này ít được dùng). Về dược
động học, clopidogrel được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, không bị tác động
của thức ăn hoặc các chất kháng acid, nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương sau uống
khoảng 1 giờ. Thuốc được gan chuyển hóa mới có tác dụng, chất chuyển hóa chính
Tiểu cầu
XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH
STRESS OXY HÓA
Chức năng tiểu cầu
Hình thành huyết khốiKích thích Ức chế
Gen điều chỉnh ngay
(Viêm) Phóng thích các
cytokine
14
thấy trong máu SR 26334, một dẫn chất acid carboxylic không có hoạt tính, chất
chuyển hóa có hoạt tính chưa biết rõ, thời gian bán thải khoảng 8 giờ.
Về tính chất dược lý: clopidogrel ức chế chọn lọc và không hồi phục thụ

thể P2Y12 trên màng tiểu cầu dẫn đến ức chế hoạt hóa tiểu cầu phụ thuộc ADP
làm cho các thụ thể GP IIb/IIIa không được hoạt hóa, các tiểu cầu không kết dính
với nhau. Các nghiên cứu trên mô hình súc vật thực nghiệm thấy clopidogrel chỉ có
tác dụng khi được gan chuyển hóa, tác dụng chống kết tập tiểu cầu, dự phòng
huyết khối cả động mạch và tĩnh mạch mạnh hơn ticlodipin, kéo dài nhiều ngày
sau khi ngưng thuốc.
Hình 1.4. Receptor P2 và cơ chế hoạt hóa clopidogrel.
Ghi chú: CYP: cytochrome P450; ADP: adenosine diphosphate; PLC: phospholipase C; DAG:
Tiểu cầu bắt đầu kết tập
Tiểu cầu kết tập ổn định
15
diacylglycerol; IP3: inositol triphosphate; PIP2: phosphatidylinositol bisphosphate; PKC: protein
kinase C; MLCK-P: phosphorylation of myosin light chain kinase; cAMP: cyclic adenosine
monophosphate; VASP: vasodilator-stimulated phosphoprotein; GP: glycoprotein; PI3K:
phosphatidylinositol 3-kinase; AC: activates.
(Nguồn: D. J. Angiolillo, A. Fernandez-Ortiz, E. Bernardo, et al. (2007), J Am
Coll Cardiol, 49(14), 1505-1516.
Trong thực hành lâm sàng clopidogrel là thuốc chống kết tập tiểu cầu lựa
chọn thứ hai sau aspirin, nhưng hiện nay cũng có nhiều nghiên cứu cho thấy việc
kết hợp đồng thời hai loại thuốc này trong một số tình huống chọn lọc có hiệu quả
cao hơn việc dùng đơn độc. Một số nghiên cứu sau chứng minh điều này: Nghiên
cứu CAPRIE (1996); CURE (2001), PCI-CURE (2001); CLARITY-TIMI 28;
COMMIT-CCS 2 ((xin xem tóm tắt ở phụ lục 2).
Ngoài aspinrin và clopidogrel còn có các nhóm thuốc chống tiểu cầu khác
được dùng trong lâm sàng: thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa hay pydiridamol và
mới hơn là prasugrel và ticagrelor tuy nhiên mức độ ít phổ biến. Vì vậy, chúng tôi
xin không trình bày khuôn khổ luận văn này.
Với những chứng cứ từ thử nghiệm lâm sàng lớn, đáng tin cậy. Vì thế, các
hiệp hội tim mạch trên thế giới đã khuyến cáo rộng rãi việc sử dụng các thuốc
chống kết tập tiểu cầu trên lâm sàng như: Hội Tim và Trường Môn Tim Mạch Hoa

Kỳ (AHA/ACC), Hội Tim Châu Âu (ESC), Hội Tim Mạch Canada (CCS) và cả
Hội Tim Mạch Học Việt Nam (HTMHVN) (xin xem tóm tắt ở phụ lục 3).
1.3.3. ĐỀ KHÁNG THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG ĐIỀU
TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH:
1.3.3.1. ĐỀ KHÁNG ASPIRIN:
Lợi ích của aspirin được công nhận rộng rãi khi sử dụng aspirin trong ngăn
ngừa huyết khối gây tắc mạch, nhưng những biến cố tim mạch vẫn xuất hiện ở
những bệnh nhân được điều trị với aspirin. Có khoảng 10 - 20%, số bệnh nhân
đang điều trị với aspirin có thể bị huyết khối gây lấp mạch trong khi theo dõi dài
16
hạn, điều này cho thấy tác dụng chống kết tập tiểu cầu của aspirin không như nhau
ở tất cả các bệnh nhân. Song song với các kết quả thu được trên lâm sàng thì các
xét nghiệm đo mức độ kết tập tiểu cầu sau khi điều trị với aspirin, mức độ kích
hoạt tiểu cầu và thời gian chảy máu xác định mức đáp ứng của từng bệnh nhân với
điều trị aspirin. Dựa trên lâm sàng không đáp ứng với điều trị aspirin và các xét
nghiệm cận lâm sàng “giảm hay không đáp ứng” với aspirin trên một số bệnh
nhân, mà hiện nay có khái niệm “kháng aspirin”. Thuật ngữ “kháng aspirin” được
sử dụng để mô tả nhiều hiện tượng khác nhau, tình trạng mất khả năng của aspirin
trong ức chế sinh tổng hợp TXA2, gây kéo dài thời gian chảy máu, ảnh hưởng đến
kết quả của một hoặc nhiều test xét nghiệm chức năng tiểu cầu, bảo vệ bệnh nhân
tránh biến chứng huyết khối. Tuy nhiên, theo y văn, chỉ đưa ra hai khái niệm về
hiện tượng này: đề kháng sinh học hay xét nghiệm và đề kháng về lâm sàng,. Sau
đây là các định nghĩa:
Kháng aspirin trong phòng xét nghiệm được định nghĩa khi aspirin không
có tác dụng làm chống kết tập tiểu cầu bởi một trong các xét nghiệm kết tập tiểu
cầu trong phòng thí nghiệm (thời gian chảy máu, test ngưng tập tiểu cầu, PFA
100® System…) có hay không có biến cố lâm sàng.
Kháng aspirin trong cận lâm sàng còn được định nghĩa thất bại của aspirin
về mặt dược học, hoặc thất bại của aspirin trong tác dụng chống kết tập tiểu cầu.
Định nghĩa kháng aspirin theo tác dụng dược học là vẫn còn sản xuất TXA2

mặc dù đang điều trị với aspirin. Sự có mặt của TXA2 được đo thông qua các chất
biến dưỡng của TXA2 trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu.
Căn cứ vào những phương pháp khác nhau để phát hiện tình trạng kháng
aspirin và các định nghĩa về đề kháng sinh học của aspirin. Weber và cộng sự, có
thể chia đề kháng apirin sinh học thành 3 loại:
17
Type 1 – đề kháng dược lực học: dùng aspirin không hiệu quả nhưng thêm
aspirin 100 µM trong ống nghiệm thì ức chế hoàn toàn sự kết tập tiểu cầu với
collagen và ức chế hình thành TXA2.
Type 2 – đề kháng dược động học: Không uống aspirin cũng không thêm
aspirin trên in vitro nhưng vẫn có hiện tượng ức chế kết tập tiểu cầu và ức chế hình
thành TXA2.
Type 3 – giả đề kháng: hiện tượng ngưng tập tiểu cầu vẫn xảy bởi một nồng
độ collagen thấp (1 µg/mL), mặc dầu sự hình thành TXA2 đã bị ức chế hoàn toàn
do uống aspirin.
Kết tập tiểu cầu vẫn tồn tại mặc dù đang điều trị với aspirin được định nghĩa
là thất bại của aspirin trong ức chế kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, sự kết tập tiểu cầu
đôi khi vẫn xảy ra mặc dù aspirin ức chế hoàn toàn sự sản xuất ra TXA2, và sự kết
tập tiểu cầu xảy ra theo con đường khác. Do đó danh từ “kháng aspirin” đôi khi
vẫn chưa chính xác trong một số các trường hợp, như trong trường hợp aspirin ức
chế sản xuất hoàn toàn TXA2 mà tiểu cầu vẫn có thể kết tập gây huyết khối. Vì
vậy, danh từ “không đáp ứng” với điều trị aspirin thích hợp hơn để chỉ sự thất bại
của aspirin trong cả 2 trường hợp: ức chế sản xuất TXA2 và giảm kết tập tiểu cầu.
Kháng aspirin trong lâm sàng được định nghĩa aspirin không có khả năng
ngăn ngừa biến cố gây lấp mạch do huyết khối trên những bệnh nhân xơ vữa động
mạch khi đang điều trị với aspirin. Hiện tượng này còn gọi là thất bại với điều trị
bằng aspirin . Trong một phân tích gộp của các nghiên cứu về dự phòng thứ phát
biến cố tim mạch lớn và biến cố mạch máu não có 25% số bệnh nhân thất bại với
điều trị aspirin trong 2 năm đầu tiên, điều này cũng không có nghĩa là aspirin
không thể ức chế được sự kết tập tiểu cầu mà chỉ thất bại của aspirin trong ngăn

ngừa biến chứng huyết khối.
 Tần suất kháng aspirin:
18
Tổng kết của tác giả L. Macchi và cộng sự về tần suất đề kháng aspirin trên
lâm sàng ở bệnh nhân bệnh lý mạch máu não và BMV cho thấy tần suất kháng
aspirin hiện nay chưa được xác định rõ, theo các nghiên cứu thì tần suất kháng
aspirin dao động rất lớn từ 5% đến 60%, trong các bệnh nhân bị bệnh mạch máu
não, BMV, sau mổ bắc cầu hoặc đặt stent mạch vành và trong nhóm người bình
thường. Sở dĩ, tần suất dao động lớn như vậy vì hiện nay chưa có một chẩn đoán rõ
ràng, chưa có phương pháp xét nghiệm chuẩn để chẩn đoán.
Năm 1978, Metha và cộng sự đã cho những bằng chứng đầu tiên về sự đề
kháng aspirin, trong nghiên cứu này tác giả ghi nhận khoảng 30% số bệnh nhân
bệnh mạch vành có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu thấp sau một liều aspirin duy
nhất. Từ đó đã có nhiều nghiên cứu cho thấy tần suất kháng aspirin ở bệnh nhân có
bệnh mạch máu não khoảng 8 – 34%; bệnh mạch vành mạn ổn định 6 – 29%; nhồi
máu cơ tim cấp 35 – 40%, phẫu thuật bắc cầu mạch vành 42 – 54%; suy tim sung huyết
55% và khoảng 40% ở bệnh nhân có bệnh mạch máu ngoại biên (MMNB) (bảng 1.1) .
Bảng 1.2. Tần suất đề kháng aspirin:
Bệnh Số bệnh
nhân (n)
Liều aspirin
(mg/ngày)
Tần suất kháng
aspirin (%)
Phương pháp
đánh giá
BMV mạn 98 160 29 PFA 100
98 160 5,5 Aggregometry
325 325 9,5 PFA 100
325 325 25 Aggregometry

NMCT 58 75 40 PFA 100
71 160 35 PFA 100
Phẫu thuật cầu
nối mạch vành
40 325 42 Đo thời gian
máu chảy
289 325 54
Suy tim 88 325 55 PFA 100
Bệnh MMNB 100 100 40 PFA 100
Đột quỵ 53 100 34 PFA 100
39 81 56 PFA 100
87 325 28 PFA 100
19
306 325 25 Aggregometry
171 1300 8 Aggregometry
Nguồn: L. Macchi, N. Sorel, L. Christiaens, Current Pharmaceutical Design, 12,
p251-258.
Rất nhiều nghiên cứu cho thấy đáp ứng ức chế tiểu cầu với aspirin khác nhau
tùy theo bệnh nhân. Các nghiên cứu cũng cho thấy mối tương quan giữa kháng
aspirin hoặc đáp ứng thấp aspirin với biến cố tim mạch trên các nhóm BN bị xơ
vữa động mạch ổn định hoặc bệnh nhân HCMVC, sau nong mạch vành hoặc sau
nong mạch máu ngoại vi. Trong đó, những bệnh nhân kháng aspirin có biến cố tim
mạch như tử vong tim mạch, NMCT, tai biến lấp mạch não, phải tái can thiệp
mạch máu nhiều hơn nhóm đáp ứng với điều trị aspirin.
 Cơ chế đề kháng và các yếu tố liên quan:
- Có nhiều cơ chế gây đề kháng aspirin, theo Weber có thể đề xuất thành hai
nhóm cơ chế chung trong đề kháng aspirin là cơ chế nội sinh và cơ chế ngoại sinh:
+ Cơ chế ngoại sinh:
+ Hoạt hóa tiểu cầu bởi các chất ngoại sinh như hút thuốc lá, theo nghiên
cứu của Gum và cộng sự, hút thuốc lá có tỷ lệ đề kháng aspirin cao hơn những

bệnh nhân không hút thuốc lá. Hung và cộng sự đã chứng minh, khói thuốc lá là
yếu tố hoạt hóa tiểu cầu để hình thành cục máu trắng trong bệnh lý mạch vành,
điều này ngăn cản sự ức chế tiểu cầu khi dùng liều aspirin thông thường.
+ Gia tăng số lượng tiểu cầu sinh ra vượt quá sự ức chế tiểu cầu khi uống
aspirin chỉ một lần/ngày do thời gian bán thải của aspirin chỉ 30 phút. Một nghiên
cứu của N. Zimmermann và đồng sự trên 24 bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch
vành và 5 người tình nguyện khỏe mạnh được dùng aspirin liều 100mg/ngày, tác
giả tiến hành đếm số lượng (bằng máy tự động) và đo chất lượng tiểu cầu (bằng
phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu với collagen trong huyết tương giàu tiểu cầu và
nồng thromboxan B2 trong nước tiểu), nhận thấy số lượng tiểu cầu sau 1 ngày
20
phẫu thuật giảm 25% so với trước phẫu thuật (p<0,05) và chúng tăng cao vào ngày
thứ 5 và 10 sau phẫu thuật so với trước phẫu thuật (p<0,05) và độ kết tập tiểu cầu
lúc trước mổ 100% nhưng sau mổ là 95% (ngày 1), 103% (ngày 5) và 91% (ngày
10 sau mổ) khác biệt này không có ý nghĩa thống kê và nồng độ thromboxan B2
trong nước tiểu không thay đổi, phân tích hồi qui đa biến cho thấy số lượng tiểu
cầu non tạo ra sau tình trạng giảm tiểu cầu có ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết
tập tiểu cầu của aspirin ở bệnh nhân có bệnh mạch vành (p<0,001).
+ Không tuân thủ điều trị hoặc dùng liều thấp có thể không đủ ức chế được
tiểu cầu ở một số bệnh nhân trẻ hoặc béo phì.
+ Do tương tác thuốc, sử dụng đồng thời kháng viêm non-steroid khác, gây
tương tác về mặt dược động học, NSAID ngăn không cho aspirin gắn vào COX1.
Nghiên cứu của Catella-Lawson và cộng sự, việc dùng đồng thời aspirin và
ibuprofen làm giảm khả năng bảo vệ tim mạch của aspirin nhưng điều này không
thấy khi có sự kết hợp đồng thời aspirin và rofecoxib.
+ Tăng cholesterol máu: bệnh nhân tăng cholesterol máu làm tăng khả năng
kết tập tiểu cầu và sản xuất TXA2. Trong một số nghiên cứu cho thấy nồng độ
cholesterol máu dưới 4,14 mmol/L có đáp ứng tiểu cầu tốt hơn khi dùng aspirin so
với nhóm bệnh nhân có nồng độ cholesterol cao hơn mức này. Trong khí đó,
nghiên cứu của Sane và cộng sự ghi nhận có đến 60% kháng với aspirin khi nồng

độ cholesterol toàn phần trên 220 mg/dL và LDL-cholesterol trên 130 mg/dL.
- Cơ chế nội sinh: tuổi, giới, một số nguyên nhân di truyền làm thay đổi đáp
ứng của bệnh nhân với aspirin. Nhiều kiểu đa hình di truyền đã được xác định có
liên quan với đề kháng aspirin như đa hình gene COX1, đa hình PLA1/A2 của gen
mã hóa GPIIIa, đa hình gen quy định thụ thể ADP P2Y1 trên tiểu cầu, vWF và thụ
thể collagen. Bệnh nhân đề kháng aspirin do đa hình di truyền cần sử dụng các
thuốc kháng tiểu cầu khác trong phòng ngừa nguyên phát và thứ phát bệnh lý tim mạch.
21
Ngoài những cơ chế trên, các tác giả khác còn đề cập đến một số cơ chế khác[10]:
- Khi đi qua màng ruột, aspirin có thể bị chuyển hóa sang dạng bất hoạt là
salicylic acid bởi men esterase của ruột, trong khi đó các men ức chế bơm proton
có thể làm tăng tác dụng của men esterase.
- TXA2 còn được tổng hợp thông qua COX2 hoặc nguồn gốc từ đơn bào, đại
thực bào và tế bào nội mạc. Trong trường hợp này, aspirin không ức chế được
chức năng tiểu cầu vì TXA2 vẫn còn được sản xuất. Ngoài ra, tiểu cầu còn được
hoạt hóa bởi các yếu tố khác như collagen, ADP hoặc yếu tố von Willebran,
- Bên cạnh đó, sản phẩm của quá trình peroxide hóa lipid là isprostane gây
kích thích thụ thể Thromboxane. Một số yếu tố nguy cơ tim mạch như hút thuốc lá,
đái tháo đường, béo phì, rối loạn lipid máu, tăng đường huyết, tăng homocysteine
máu gây tăng sản xuất isprostane và stress oxy hóa, đưa đến tình trạng kích thích
tiểu cầu không thể ức chế bởi aspirin.
- Hiện tượng viêm toàn thân cũng như các bệnh lý tim mạch (HCMVC, suy
tim), cũng là những yếu tố kích hoạt tiểu cầu và làm giảm tác dụng của aspirin.
22
Hình 1.5 Cơ chế đề kháng aspirin
(Nguồn: 1/ Nguyễn Hữu Khoa Nguyên, Châu Ngọc Hoa (2011), Y Học TP Hồ
Chí Minh, 15(phụ bản số 1, chuyên đề hội nghị khoa học ĐHYD), p16-22.
2/ J. P. Depta, D. L. Bhatt (2008), Am J Cardiovasc Drugs, 8(2), 91-112.)
- Trong thực hành lâm sàng hiện nay, các nhà lâm sàng cũng cần quan tâm
đến kháng aspirin, cần đưa vào các xét nghiệm giúp phát hiện nhóm BN có kháng

aspirin. Nếu những BN có kháng aspirin cần có chiến lược điều trị bằng những
thuốc kháng kết tập tiểu cầu khác như sử dụng thêm clopidogrel trong phòng ngừa
tiên phát huyết khối gây tắc mạch hoặc thêm 1 thuốc chống kết tập tiểu cầu như
cilostazol, hoặc tăng liều duy trì của clopidogrel trên những BN sau nong mạch
máu. Những tiêu chí đánh giá trung gian đã được sử dụng trong các yếu tố nguy cơ
tim mạch như cao huyết áp (đo huyết áp động mạch), rối loạn mỡ máu (nồng độ
LDL Cholesterol, Triglyceride trong máu) , thì trong tương lai đo đáp ứng của
COX2
Tăng hoạt hóa COX2:
Đa hình của gen COX2
Xơ vữa động mạch
Phân hủy mẫu tiểu cầu
Tác nhân kích thích tiểu cầu
không phải TXA2: Epinephrin,
vWF, ADP, Collagen, Hồng cầu,
thrombin
Đa hình các gen khác:
Thụ thể vWF
Thụ thể ADP
Thụ thể GP IIb/IIIa
Thụ thể collagen
Sản xuất TXA2 ngoài
tiểu cầu:
Đại thục bào
Đơn bào
Tế bào nội mạc
Tình trạng lâm sàng tăng kích
hoạt hoạt hóa tiểu cầu:
Viêm hệ thống
Hội chứng vành cấp

Suy tim sung huyết
Dòng máu có lực xé cao
Tăng sản xuất isoprostane:
Hút thuốc
Đái tháo đường
Béo phì
Tăng lipid máu
Tăng triglycerid máu
Tăng homocystein máu
Các yếu tố giảm ức chế COX1:
Không tuân trị
Liều aspirin thấp
Kém hấp thu
Đa hình gen COX1
Bất hoạt do esterase niêm mạc
Béo phì
Trẻ tuổi
Tương tác thuốc:
NSAID
Kích thích thụ
thể
Thromboxane
Tổng hợp
Thromboxane
Arachidonic Acid
Prostaglandin G2/H2 TXA2
Hoạt hóa tiểu cầu/Kết tập
Huyết khối xơ vữa
23
tiểu cầu với thuốc ức chế tiểu cầu rất cần thiết và có vai trò quan trọng trong điều

trị và chọn lựa thuốc điều trị ức chế tiểu cầu trên những BN tim mạch.
- Chẩn đoán: cho đến nay việc chẩn đoán kháng aspirin còn nhiều tranh luận,
do có nhiều xét nghiệm, nhiều tiêu chuẩn khác nhau và các tác giả chưa thống nhất
về điều này. Sau đây là một số tiêu chuẩn gợi ý:
Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán đề kháng aspirin bằng xét nghiệm chức
năng tiểu cầu
Tác giả Kháng aspirin bằng các xét nghiệm tiểu cầu
Gum PA và cs PFA-100 CEPI-CT ≤193 sec
Lee PYvà cs. ARU ≥550
Lev EI, và cs ≥ 2 trong 3 tiêu chuẩn: ARU ≥550, 5 µmol/L ADP-induced
aggregation ≥70%, và 0.5 mg/mL AA-induced aggregation
≥20%
Gum PA và cs 10 µM ADP-induced aggregation ≥70% và độ kết tập tiểu
cầu ≥20% với 0.5 mg/mL AA
Angiolillo DJ và cs PFA-100 CEPI-CT ≤193 giây
Wang JCvà cs ARU ≥550
Macchi Lvà cs PFA-100 CEPI-CT <186 giây
Andersen Kvà cs PFA-100 CEPI-CT ≤193 giây hoặc CADP-CT ≤ 118 giây
Chen WHvà cs ARU ≥550
Christiaens Lvà cs PFA-100 CEPI-CT ≤186 hoặc CADP-CT ≤121 giây
Ghi Chú: AA = arachidonic acid; ADP = adenosine diphosphate;
ARU = đơn vị phản ứng với aspirin thực hiện bằng test Rapid Platelet
Function Assay-ASA;
CADP-CT= collagen/adenosine diphosphate-closure time;
CEPI-CT = collagen/epinephrine-closure time.
(Nguồn: A. D. Ferguson, H. Dokainish, N. Lakkis (2008)Tex Heart Inst J, 35(3),
313-320.)
1.3.3.2. ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL:
Hiện nay, phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu
cầu chuẩn trong NMCT và các thủ thuật nong mạch vành qua da. Nếu như trong y

văn trước đây chỉ đề cập đến hiện tượng đề kháng aspirin, thời gian gần đây ngày
24
càng có nhiều tác giả quan tâm đến sự đề kháng với clopidogrel. Sau đây là các
khái niệm:
Thất bại với điều trị clopidogrel: sau khi điều trị với clopidogrel để dự
phòng biến cố thiếu máu cục bộ do huyết khối xơ vữa động mạch trên lâm sàng
nhưng biến cố vẫn xảy ra, điều này có thể do sự không tuân trị hoặc do hoạt tính
đặc biệt trên chức năng tiểu cầu của clopidogrel hoặc sự đáp ứng không đầy đủ của
clopidogrel hoặc đề kháng clopidogrel[57].
Kháng clopidogrel: được định nghĩa là một tình huống trong đó phong bế
không hoàn toàn các thụ thể P2Y12 trên màng tiểu cầu, được đo lường bằng các
xét nghiệm đặc biệt trong cơ chế ức chế tiểu cầu của clopidogrel ở bệnh nhân tuân
thủ điều trị clopidogrel, điều này có thể xảy ra trong một số trường hợp như: khiếm
khuyết trong hấp thu hoặc chuyển hóa clopidogrel hoặc sự kết hợp clopidogrel với
các thụ thể tiểu cầu đặc biệt.
 Chẩn đoán kháng clopidogrel: cũng như đề kháng aspirin, việc chẩn đoán
kháng clopidogrel hiện vẫn chưa thống nhất, nhiều phương pháp được áp dụng để
đánh giá chức năng tiểu cầu với điều trị clopidogrel nhưng chưa có xét nghiệm nào
là tối ưu. Tổng hợp y văn, tác giả A. D. Ferguson đã đưa ra một số tiêu chuẩn như
sau (bảng 1.3):
Bảng 1.3: Một số tiêu chuẩn chẩn đoán kháng clopidogrel
Tác giả Kháng clopidogrel bằng các xét nghiệm tiểu cầu
Lev EI và cs Đáp ứng>11%, đề kháng ≤10% của thay đổi cơ bản trong ức chế
clopidogrel ở nồng độ 5 và 20 µmol/L ADP
Serebruany VL Giảm đáp ứng clopidogrel khi số lượng tiểu cầu đáp ứng dưới 2
độ lệch chuẩn của trung bình và tăng đáp ứng khi số lượng tiểu
cầu đáp ứng trên 2 độ lệch chuẩn của trung bình dựa trên biểu đồ
phân phối chuẩn của sự kết tập tiểu cầu.
Lepantalo A Đáp ứng >10%, kém đáp ứng ≤10% dựa trên % thay đổi trong ức
chế clopidogrel.

25
Samara WN Đáp ứng >30%, kém đáp ứng 10 - 30%, đề kháng <10% dựa trên
% thay đổi trong ức chế clopidogrel.
Angiolillo DJ Đáp ứng >10%, kém đáp ứng≤10% dựa trên % thay đổi trong ức
chế clopidogrel.
Muller I Đáp ứng ≥30%, kém đáp ứng 10 - 29%, đề kháng <10% dựa trên
% thay đổi trong ức chế clopidogrel.
Ghi chú: các tác giả trên đều dùng phương pháp đo đô kết tập tiểu cầu bằng phương pháp truyền quang.
Nguồn: A. D. Ferguson, H. Dokainish, N. Lakkis (2008), Tex Heart Inst J,
35(3), 313-320.
- Juergen Koessler và cộng sự, ứng dụng kỷ thuật PFA 100 với bộ màng lọc thế
hệ mới INNOVANCE PFA P2Y để chẩn đoán kháng clopidogrel khi CT ≤106
giây, đáp ứng CT >106 giây.
 Tần suất kháng clopidogrel: tần suất đề kháng clopidogrel dao động 5,8
– 25% theo tổng hợp của Patrick Gladding và cộng sự (bảng 1.4)
Bảng 1.4. Tần suất đề kháng clopidogrel:
Tác giả n Xét nghiệm Tần suất %
Geisler 379 Đo kết tập tiểu cầu
bằng độ truyền
quang với ADP
5,8%
Lev 150 24%
Cuisset 292 15 – 25%
Buonamici 804 13%
Nguồn: Patrick Gladding, Mark Webster, John Ormiston, et al. (2008),
American Heart Journal, 155(4), p591-599.
- Juergen Koessler và cộng sự, ứng dụng kỷ thuật PFA 100 với bộ màng lọc thế
hệ mới INNOVANCE PFA PFA P2Y để chẩn đoán kháng clopidogrel khi CT
≤106 giây, đáp ứng CT >106 giây tần suất đáp ứng với thuốc là 84%.
 Cơ chế đề kháng và các yếu tố liên quan:

Clopidogrel là tiền chất được chuyển hóa bởi men cytochrom P450 thành
dạng hoạt động, ức chế không hồi phục sự gắn kết ADP trên thụ thể P2Y12 ở tiểu