Chuyển Hóa Hemoglobin

CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA


HEMOGLOBIN
HEMOGLOBIN
GV. ĐỖ THANH SỮU
BỘ MÔN SINH HOÁ
I. TỔNG HỢP HEMOGLOBIN
I. TỔNG HỢP HEMOGLOBIN
1. Tổng hợp hem:
Hem gồm protoporphyrin liên kết với Fe
++
- Nguyên liệu : sucinyl CoA, glycin, Fe
++
- Succinyl CoA là chất trung gian của chu
trình Krebs hoặc được tạo thành từ
metylmalonyl CoA.
- Fe
++
có thể được cung cấp từ thức ăn, hoặc
từ sản phẩm thoái hóa của hem hay các
enzym chứa sắt.
Tạo Succinyl CoA từ Malonyl CoA
Tạo Succinyl CoA từ Malonyl CoA
O C~SCoA
CH COOH
CH
3
Metyl malonyl isomerase
O C~SCoA

CH
2
CH
2
COOH
CoE B
12
Metyl malonyl CoA Succinyl CoA
1.1.Tạo acid
1.1.Tạo acid
δ
δ
aminolevulinic (ALA)
aminolevulinic (ALA)

Glycin được hoạt hóa bởi pyridoxal phosphat để
có thể kết hợp với nhóm carbonyl của succinyl
CoA tạo thành acid α amino β ceto adipic, chất
này nhanh chóng khử nhóm carbonxyl để thành
acid δ aminolevulinic (ALA).

Enzym xúc tác: ALA Synthetase

Phản ứng tổng hợp ALA xảy ra trong ty thể.
Thiếu acid pantothenic (Vitamin B
5
trong
CoA) hoặc pyridoxal phosphat (vitamin B
6
) thì

bước đầu tổng hợp hem bị ngăn chặn và đưa đến
bệnh thiếu máu.
Sæû taûo thaình acid aminolevulinic
Sæû taûo thaình acid aminolevulinic



C
O
O
H
C
H
2

C
H
2

C
O
S
C
oA
+
C
H
2

N

H
2

C
O
O
H
C
O
O
H
C
H
2

C
H
2

C
O
C
N
H
2

C
O
O
H

H
C
O
O
H
C
H
2

C
H
2

C
C
O
N
H
2

H
H
C
oA
S
H
C
O
2

B
6

Succinyl CoA Glycin Acid amino ceto adipic Acid aminolevulinic
(ALA)
1.2. Tạo porphobilinogen.
1.2. Tạo porphobilinogen.


Hai phân tử ALA ngưng tụ, loại nước, đóng vòng
Hai phân tử ALA ngưng tụ, loại nước, đóng vòng
tạo thành porphobilinogen
tạo thành porphobilinogen
Xúc tác: ALA dehydratase:
Xúc tác: ALA dehydratase:

1.3.Tạo uroporphyrinogen
1.3.Tạo uroporphyrinogen
Porphobilinogen rời ty thể vào bào tương tiếp tục
chuyển hóa:

4 phân tử porphobilinogen kết hợp loại 3 phân tử
NH
3
, sau đó khép vòng, loại tiếp NH
3
, hình thành
cầu nối Methenyl tạo thành uroporphyrinogen I
Enzym xúc tác uroporphyrinongen I synthetase


Uroporphyrinogen I đồng phân hóa thành
uroporphyrinogen III
Enzym xúc tác uroporphyrinogen III cosynthetase.
Sự tạo thành Uroporphyrinogen III
Sự tạo thành Uroporphyrinogen III



Tetrapyrol mạch thẳng

Uroporphyrinogen I synthetase

Uroporphyrinogen I
NH
3

Uroporphyrinogen III

N
N
N
N
N
CH
2
3NH
3
CH
2
CH

2
CH
2
H
H
H
H
NH
2
A
P
A
P
A
P
A
P
A
P
-
-
-
-
-
-
H
Tạo coproporphyrinogen III
Tạo coproporphyrinogen III

Urophyrinogen III chuyển thành

coproporphyrinogen III
- Các gốc acetat (A) bị khử carboxyl tạo thành
gốc methyl (M)
- Enzym: uroporphyrinogen decarboxylase
xúc tác

Uroporphyrinogen III Coproporphyrinogen III
Uroporphyrinogen III Decarboxylase

Coproporphyrinogen III Protoporphyrinogen IX
Coproporphyrinogen III Decarboxylase, oxydase

Protoporphyrinogen IX Protoporphyrin IX


Protoporphyrinogen IX oxydase

Protoporphyrin IX Hem
Ferrochelatase

1.4. Tạo proto porphyrin IX
1.4. Tạo proto porphyrin IX

Enzym xúc tác là coproporphyrinogen III
decarboxylase và oxydase.

Protoporphyrinogen IX tiếp tục oxy hóa chuyển
cầu nối metylen (-CH
2
-) thành cầu nối methenyl

(-CH=) và tạo thành Protoporphyrin IX
Enzym Protoporphyrin IX oxydase xúc tác.

Coproporphyrinogen III rời bào tương vào ty thể
và bị khử ở gốc propionat (P) ở vị trí 2, 4 tạo gốc
ethyl (E) rồi oxy hóa tiếp chuyển thành gốc vinyl
để tạo thành Protoporphyrinogen IX
Protoporphyrinogen IX

HN
NH
N
N
CH
3

CH
CH
2

CH
3

CH=CH
2

COO
-

CH

2

CH
3

CH
2

CH
2

COOH
CH
3

CH
2

1.5. Tạo hem
1.5. Tạo hem

Protoporphyrin IX kết hợp Fe
++
tạo Hem

Hem synthetase xúc tác (ferrochelatase)
Điều hòa tổng hợp Hb
Điều hòa tổng hợp Hb
Hem đóng vai trò ức chế di lập thể tác động lên enzym
Hem đóng vai trò ức chế di lập thể tác động lên enzym

dị lập thể ALA synthetase làm giảm sự gắn glycin vào
dị lập thể ALA synthetase làm giảm sự gắn glycin vào
succinyl CoA trong giai đoạn đầu
succinyl CoA trong giai đoạn đầu



Glycin + Succinyl CoA
(-) δ ALA synthetase

δ aminolevolinat
δ ALA dehydratase

Porphobilinogen
Protoporphyrinogen IX

HEM

2. TổNG HợP GLOBIN VÀ Sự KếT HợP
2. TổNG HợP GLOBIN VÀ Sự KếT HợP
GLOBIN VớI HEM
GLOBIN VớI HEM

Globin được tổng hợp theo cơ chế tổng hợp của
protein.

Hem tổng hợp xong rời ty thể ra bào tương

Hem kết hợp với globin qua liên kết phối trí giữa
Fe

++
và nitơ của nhân imidazol trong histidin. Quá
trình tổng hợp Hb chủ yếu xảy ra ở cơ quan tạo
huyết như tủy xương, hồng cầu non
II. SỰ THOÁI HÓA Hb VÀ SỰ HÌNH
II. SỰ THOÁI HÓA Hb VÀ SỰ HÌNH
THÀNH SẮC TỐ MẬT
THÀNH SẮC TỐ MẬT

Hồng cầu sống trung bình 120 ngày, khi hồng cầu
chết thì Hb cũng thoái hóa.


Hemoglobin bị phân hủy giải phóng globin và
hem.

Globin chuyển hóa theo đường protein nội bào,
hem tiếp tục thoái hóa.
1. Thoái hóa từ hem đến bilirubin:
1. Thoái hóa từ hem đến bilirubin:
- Tạo verdoglobin: oxy hóa mở vòng porphyrin của
hem giữa gốc pyrol I và II, loại Cα tạo verdoglobin.
- Tạo biliverdin: verdoglobin tách Fe và globin tạo
biliverdin.
- Tạo bilirubin: biliverdin (màu xanh) bị khử bởi
enzym biliverdin reductase tạo thành bilirubin (màu
vàng).

- Bilirubin được tạo ở hệ vỏng nội mô rồi chuyển
vào máu, ở máu bilirubin liên kết lỏng lẻo với

albumin, một phần với α
1
globulin để vận chuyển đến
gan.

- Bilirubin tự do này không tan trong nước, tan trong
dung môi hữu cơ cho phản ứng diazo chậm nên còn
gọi là bilirubin gián tiếp.
SỰ tạo thành biliverdin và bilirubin
SỰ tạo thành biliverdin và bilirubin
2. Thoái hóa từ bilirubin đến urobilin và
2. Thoái hóa từ bilirubin đến urobilin và
stercobilin
stercobilin

Bilirubin tự do liên hợp với acid glucoronic
thành bilirubin diglucuronat và một ít
bilirubin monoglucuronat

Enzym xúc tác glucuronyl transferase.

Bilirubin liên hợp tan trong nước và phản
ứng diazo nhanh nên còn gọi là bilirubin
trực tiếp.

Sự liên hợp bilirubin: Ở gan, một phần ở
thận và ở ruột:
Sự liên hợp Bilirubin
Sự liên hợp Bilirubin
Bilirubin Uridin diphosphat glucurona

(UDP glucuronat)
Glucuronyltransferase
Bilirubin diglucurunat UDP
Sự chuyển hoá của Bilirubin ở ruột
Sự chuyển hoá của Bilirubin ở ruột



Bilirubin liên hợp ở gan được đưa vào mật,
bilirubin là sắc tố mật chủ yếu của người,
biliverdin ở dạng vết, sắc tố mật chiếm 15-20%
trọng lượng khô của mật.

Bilirubin lại theo mật đổ vào ruột, ở ruột bilirubin
liên hợp bị thủy phân giải phóng bilirubin tự do
bilirubin tự do

Ở đại tràng dưới tác dụng của vi khuẩn phần lớn
bị khử rồi thủy phân lần lượt cho urobilinogen và
stecobilinogen (không màu)

Urobilinogen và stercobilinogen được tái hấp thụ
về gan theo tĩnh mạch cửa, còn một phần đào
thải theo phân tạo sắc tố cho phân.
Chuyển hoá mesobilirubinogen và
Chuyển hoá mesobilirubinogen và
stercobilinogen (tiếp)
stercobilinogen (tiếp)

Phần urobilirubinogen và stercobilinogen về

gan oxy hoá trở lại thành bilirubin rồi lại qua
mật đến ruột (chu trình ruột gan)

Một phần nhỏ lại theo máu đến thận và đào
thải theo nước tiểu, ở nước tiểu urobilinogen
oxy hóa bởi oxy của khí trời tạo thành urobilin
có màu vàng sẩm.
Hemoglobin
MAẽU bở oxy hoùa
Verdoglobin
Fe
2+
Globin
Biliverdin
+2H
Bilirubin tổỷ do
Bilirubin lión hồỹp
(Bilirubin diglucurunat)
GAN-MT:
+4H
RUĩT Mesobilirubinogen
(Urobilinogen)
(khọng mỏửu)
+4H
Stercobilinogen
(khọng mỏửu)
Urobilinogen
Urobilin
GAN THN
Urobilin

(maỡu nỏu)
Stercobilin
PHN
(maỡu nỏu)
PHN
MAẽU
Hỗnh 6.9: Sồ õọử chuyóứn hoaù Hb vaỡ quaù trỗnh bióỳn õọứi sừc tọỳ mỏỷt

III. SỰ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA Hb
III. SỰ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA Hb
1. Sự rối loạn trong quá trình tổng hợp hem
1. Sự rối loạn trong quá trình tổng hợp hem

Sự thiếu hụt gen của các enzym chính trong
quá trình sinh tổng hợp từ glycin và succinylCoA
đến porphyrin gây ra sự ứ đọng của các tiền chất
của porphyrin trong hồng cầu, trong các dịch của
cơ thể và trong gan, dẫn đến bệnh porphyrin niệu:

Ứ đọng uroporphyrin I làm nước tiểu có màu
đỏ, dẫn đến thiếu uroporphyrinogen III gây thiếu
máu

Ứ đọng porphobilinogen trong gan gây rối
loạn về thần kinh
2. Sự rối loạn trong quá trình sinh tổng
2. Sự rối loạn trong quá trình sinh tổng
hợp globin
hợp globin


Sự tổng hợp 4 chuổi của sợi globin theo cơ
chế chung của quá trình tổng hợp protein và được
qui định bởi các gen. Trong một số trường hợp có
sự tổng hợp sai lạc .

Vd: Vị trí thứ 6 của chuỏi β globin là glutamat
được thay bằng valin dẫn đến biến dạng cấu trúc
phân tử Hb và hồng cầu (hình lưỡi liềm) gây tan
máu