Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm haloperidol

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
KHUẤT THỊ OANH
NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU Tố ẢNH HƯỞNG
ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM HALOPERIDOL
KHO Á LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHOÁ 1999 -2 0 04
HÀ NỘI ■ THÁNG 5 - NĂM 2004
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
KHUẤT THỊ OANH
NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU Tố ẢNH HƯỞNG
ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM HALOPERIDOL
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHOÁ 1 999-2004
Người hướng dẫn : PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng
DS. Đào Thị Kim Oanh
Noi thực hiện : Bộ môn bào chế-ĐH Dược
Thời gian thực hiện : 12/2003 đến 5/2004
LỜI CẢM ƠN
/ j f f f Æ f f t / ừ r ự t ó / r ) / f Ợ & ỉ'/ t / ỉ
/ / w / ỹ
ỉừ ỉ / ứ ê í ờ 'f i ( f f f f J M £ ¿ ữ ứ íĩ/ ỉ/ Ç 7 < £ .
'/J/ff/f/f tâíạỊỉe (Bùft ợ , QYt/ ^Xỉnt. ũ (ỉ/i/f, e áe ỉ/f íỉ/ / e áe ed (Tíĩ fậ n tin /i
/tỉỉrí/ỉỢ í/ếĩ/f ữ à ạ /tí p fTfĩ eíềỉ S/rf//ự ạ a á /rìft/f f/ttíte /ỉ/ê ỉỉ /¿/trú/ /ííí ĩí/ ềtàự
c5 /tỉ
- / / / /
e /t â s i f / t à f t / t eả s n ếời ^7fị. ^M ạ ưụêỉt (ZJàft ^7//.A
ffflợtíạj*t ẨŨmA eànạ. eá e f///ỉụ ed Aâ tnâềt ấà& f'/tr /Tü e d /ỉ/t/ĩ/tụ ạ /ú p rfĩĩ,
tT ịĩ /tạ í ừ ê ỉ t ợ / ỉ t / / m ư ạ u á / / ' ỉ / i / t e /t t /à/ft / í í ậ ế t f/ừí/.
¿ ự /t at/fi f'/fíỉft e ả m ớfo e ấ e / / f t ỉ t / e â ( S ậ fffếìỉf f ừ ậ f / ụ - ữirìứí/, (Bậ //irĩ/t

ĩ 7 ổ fU Í 09/íffờr (8ậ ffiá*t fl/fâft fú'/f ¿¿f/f/f ftạ/ỉ/è/ff, (3ậ n t ắ * i ( ^ r U ỉự /tế//f/ê/j f//ứử'
¿/tí Ættt e / t â t ỉ e ả s t i f>*/ eáe //iítụ eẠ ạ / á & i ĩ à e á e e á * t / u ỉ t ĩ à / ụ i / i / ù*
ffvt'àfiợ & ạ / /t&e 60íỉrft' < 9 í â ỉ đ ã t/ợ ụ / ư ỉ ơ ỉ ù í Ợĩ/Í/Ỉ đ ĩ ĩ esn iff ( ĩ/ 5 ểtà/n
/ffì{' íừ ìỶ i Ợỉ/a.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2004
SV: Khuất Thị Oanh
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP Bristish Pharmacopoeia
CT Công thức
DĐVN Dược điển Việt Nam
ĐK Điều kiện
EtOH Ethanol 96°
HPLC High Performance Liquid Chromatography
h giờ
PEG Polyetylen glycol
PG Propylen glycol
RH Độ ẩm tương đối
TPHCM Thành phố Hồ Chí Minh
TƯ Trung ương
STT Số thứ tự
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐÊ 1
PHẦN I: TỔNG QUAN 2
1.1. Một số vấn đề cần quan tâm khi xây dựng công thức thuốc tiêm

2
1.1.1. Các thành phần trong thuốc tiêm 2
1.1.2. Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm 7
1.2. Độ ổn định của thuốc 7
1.2.1. Tốc độ phân huỷ thuốc và các yếu tố ảnh hưởng

8
1.2.3. Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc

9
1.3. Halopridol và các dạng bào chế 11
1.3.1. Công thức, tính chất vật lý, hoá học

11
1.3.2. Dược động học và tác dụng dược lý

.

12
1.3.3. Chỉ định 13
1.3.4. Tác dụng không mong muốn 13
1.3.5. Dạng bào ch ế 13
1.3.6. Tư liệu nghiên cứu về độ ổn định của Haloperidol 14
PHẦN I I : THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 15
2.1. Đối tượng, nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu, và phương pháp
nghiên cứu 15
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 15
2.1.2. Nguyên vật liệu 15
2.1.3. Phương tiện nghiên cứu 15
2.1.4. Các phương pháp nghiên cứu
16
2.2. Kết quả thực nghiệm
2.1.3. Phương tiện nghiên cứu 15
2.1.4. Các phương pháp nghiên cứu 16
2.2. Kết quả thực nghiệm

2.2.1. Xây dựng phương pháp định lượng để đánh giá độ ổn định của
haloperidol 20
2.2.2. So sánh phương pháp định lượng HPLC và đo quang trong đánh
giá độ ổn định của haloperidol 26
2.2.3. Xác định độ tan của haloperidol
27
2.2.4. Xây dựng công thức và bào chế thuốc tiêm haloperidol 5 mg/ ml 27
2.2.5. Xác định công thức tối ưu haloperidol 5 mg/ ml

30
2.2.6. Tính toán ngoại suy dự báo tuổi thọ của thuốc tiêm haloperidol
5 mg/ m l 34
PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ x uất
3.1. Kết luận 38
3.2. Đề xuất 38
Phụ lục 1
Phụ lục 2
Phu luc 3
ĐẶT VẤN ĐỂ
Tâm thần phân liệt là bệnh phổ biến và hiện nay đang có chiều hướng gia
tăng ở Việt Nam, điều tra khu vực trong những năm gần đây cho thấy tỷ lệ
mắc tâm thần phân liệt chiếm 0,3-1% dân số [11]. Để điều trị tâm thần phân
liệt người ta thường phối hợp nhiều loại thuốc khác nhau trong đó thuốc chính
là thuốc liệt thần. Haloperidol là một thuốc liệt thần liệt sử dụng chủ yếu trong
điều trị tâm thần phân liệt vào các rối loạn các hành vi khác [17]. Thuốc được
bào chế dưới nhiều dạng khác nhau như viên nén, dung dịch uống, thuốc tiêm
bắp tác dụng kéo dài.
Hiện nay trong nước thuốc tiêm haloperidol decanoat (dung dịch dầu)
nhập của nước ngoài có tác dụng kéo dài, không có loại thuốc tiêm
haloperidol 5mg/ml (dung dịch nước). Đã có một số xí nghiệp, công ty dược

trong nước sản xuất loại thuốc tiêm haloperidol 5 mg/ml. Tuy nhiên,
haloperidol là dược chất khó tan trong nước, dễ bị kết tủa trong quá trình bảo
quản, cũng như bị phân huỷ bởi ánh sáng, nhiệt độ và oxy không khí. Thực tế
tại bệnh viện tâm thần trung ương cho biết hiệu quả điều trị của thuốc tiêm
haloperidol sản xuất trong nước không ổn định. Rất có thể do thuốc tiêm
haloperidol chưa được nghiên cứu đầy đủ về độ ổn định vật lý, hoá học.
Xuất phát tò thực tế trên, với mục đích hoàn thiện qui trình bào chế và
nâng cao độ ổn định của thuốc tiêm haloperidol trong khuôn khổ khoá luận tốt
nghiệp dược sĩ đại học chúng tôi tiến hành nghiên cứu với các mục tiêu :
- 'Xây dựng phương pháp HPLC đánh giá đúng độ ổn định của thuốc tiêm
haloperỉdol 5 mg/ml.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố (thành phần công thức, nhiệt độ,
ánh sáng) từ đó lựa chọn công thức đảm bảo thuốc tiêm haloperidol 5 mglml có
độ ổn định cao
- Thử nghiệm cấp tốc độ ổn định của thuốc từ đố ngoại suy dự báo tuổi
thọ của thuốc tiêm haloperidol 5 mg/ml
1
PHẦN I : TỔNG QUAN
1.1. MỘT SỐ VẤN ĐỂ CẦN QUAN TÂM KHI XÂY DỤNG CÔNG
THỨC THUỐC TIÊM
Nghiên cứu xây dựng công thức và quá trình bào chế là khâu đầu tiên và
quan trọng quyết định chất lượng của dạng bào chế. Để thuốc có hiệu lực điều
trị cao, an toàn trong sử dụng, hiệu quả về kinh tế cần phải lựa chọn công thức
và qui trình bào chế trên cơ sở nghiên cứu đảm bảo độ ổn định và sinh khả
dụng của thuốc
1.1.1. Các thành phần trong thuốc tiêm
Các thành phần trong thuốc tiêm gồm: Dược chất, dung môi, các chất
khác, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc tiêm
1.1.1.1. Dược chất
Tương tự như các dạng thuốc khác dược chất là thành phần chính trong

thuốc tiêm có tác dụng điều trị hay phòng bệnh. Nhưng khác với các dạng
thuốc uống hay thuốc dùng ngoài, thuốc dùng theo đường tiêm được đưa vào
mô bỏ qua hàng rào bảo vệ tự nhiên của cơ thể [1]. Vì vậy dược chất trong
công thức thuốc tiêm phải đảm bảo các đặc tính sau:
- Có độ tinh khiết cao, đạt các tiêu chuẩn của thuốc pha tiêm.
- Ổn định về mặt vật lý, hoá học, sinh học trong suốt thời hạn sử dụng.
Một dược chất có thể tồn tại dưới nhiều hình thức khác nhau (dạng acid
hay base tự do, cũng có thể tồn tại ở muối kết tinh hay vô định hình, khan hay
ngậm nước). Các dạng khác nhau của cùng một dược chất thường khác nhau
độ tan trong nước cũng như về độ ổn định dưới tác động của các thành phần
có trong thuốc tiêm hay điều kiện bảo quản khác nhau. Do đó khi xây dựng
công thức thuốc tiêm phải hiểu biết về tính chất vật lý, hoá học và dược động
học của dược chất dùng để pha chế thuốc tiêm, đặc điểm của đường tiêm
thuốc từ đó lựa chọn các thành phần, trình tự pha chế hợp lý [1], [23].
2
1.1.12. Dung môi
Dung môi dùng để pha thuốc tiêm có thể là nước cất pha tiêm, các dung
môi đồng tan với nước ethanol, propylen glycol, glycerin, polyetylen
glycol Có thể là dung môi không đồng tan với nước như dầu lạc, dầu vừng
[15]. Dung môi chủ yếu vẫn là nước cất pha tiêm vì nước có khả năng hòa
tan nhiều dược chất, tương hợp với dịch sinh học, không độc, không gây kích
ứng và là dung môi rẻ tiền [15],[26].
Tuy nhiên có rất nhiều dược chât ít tan, dễ bị thuỷ phân khi bào chế dạng
thuốc tiêm dung dịch nước. Trong những trường hợp đó người ta thường sử
dụng hỗn hợp nước với các dung môi đồng tan với nước, [15], [16] nhằm mục
đích:
- Làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước.
- Ổn định dược chất do hạn chế sự thuỷ phân của các dược chất dễ bị thuỷ
phân trong môi trường, đặc biệt là khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao.
- Điều chỉnh tốc độ hấp thu do hỗn hợp dung môi thường có độ nhớt cao

hơn nước.
Việc sử dụng hỗn hợp dung môi để pha thuốc tiêm đã được các nhà bào
chế sử dụng khá phổ biến. Một số công thức thuốc tiêm sử dụng hỗn hợp dung
môi đã được trích ở bảng 1 [1], [7], [24].
Một số dung môi hay được sử dụng để pha thuốc tiêm
Ethanol ịEtOH)
Dùng làm dung môi pha thuốc tiêm loại mới cất và trung tính, có thể có
tác dụng sinh học riêng. Nồng độ EtOH được dùng cho dạng thuốc tiêm có thể
lớn hơn 50%.Tuy nhiên ở nồng độ cao gây đau và hoại tử mô. Nồng độ
thường dùng là 5% -10% [1], [14].
Propylen glycol (PG)
PG có khả năng hoà tan được nhiều dược chất ít tan trong nước, đồng thời
có tác dụng ổn định dung dịch tiêm, hạn chế thuỷ phân dược chất khi tiệt
3
khuẩn ở nhiệt độ cao. Hơn nữa, PG ít độc hơn do được chuyển hoá và thải trừ
nhanh ra khỏi cơ thể. Vì thế PG hay được dùng phối hợp trong các công thức
thuốc tiêm và nhiều dạng bào chế khác. Tuy nhiên PG cũng có thể gây kích
ứng mạnh chỗ tiêm đặc biệt khi tiêm bắp và tiêm dưới da. Nồng độ PG được
sử dụng có thể biến đổi trong khoảng từ 1- 60% [1], [14].
Bảngl : Một số công thức thuốc sử dụng hỗn hợp dung môi
môi
Dược chất
% dung môi trong thuốc tiêm Mục đích
EtOH PG PEG Alcol
benzylic
1 2
Clorodiazepoxyd.HCl
20
1,5
+

Co-Trimoxazol
10 40 1
+
Diazepam
10 40
1,5
+ +
Digoxin
10
40
+
+
Lorazepam
50 18 2
+ +
Natri diclofenac
10
30
2
+ +
Natriphenobacbital
90
+
Natri phenytoin
10
40
+
Mục đích 1: tăng độ tan ; Mục đích 2: tăng độ ổn định
1.1.1.2. Các chất khác.
Để đảm bảo độ ổn định của dược chất, độ an toàn và tác dụng của thuốc

ngoài dược chất và dung môi trong thành phần của thuốc tiêm còn có thếm
một số chất: Các chất làm tăng độ tan, chất điều pH, chất chống ôxy hoá, chất
sát khuẩn, chất đẳng trương [1], [15].
Chất làm tăng độ tan [17, [15].
Thể tích thuốc tiêm cần phải phù hợp với sự dung nạp của đường tiêm
phải đồng thời phải chứa một lượng dược chất đủ để có tác dụng điều trị. Do
vậy, khi pha chế dung dịch thuốc tiêm có dược chất ít tan cần phải sử dụng các
biện pháp thích hợp để làm tăng độ tan của dược chất:
4
- Dùng một dung môi hay hỗn hợp dung môi hoà tan tốt duợc chất
- Dùng chất làm tăng độ tan: Như natri benzoat, natri salicylat thêm vào
trong công thức thuốc tiêm cafein làm tăng độ tan của cafein trong nước,
antipirin hoặc uretan làm tăng độ tan của quinin hydroclorid trong thuốc tiêm
quinin
- Dùng kiềm hoặc acid điều chỉnh pH của dung dịch thuốc đến một giá trị
phù hợp để chuyển dược chất là các acid yếu hay kiềm yếu sang dạng muối
hoà tan tốt nhất trong dung môi.
- Có thể vừa kết hợp sử dụng hỗn hợp dung môi vừa điều chỉnh pH
Chất điều chỉnh pH [1], [15], [16].
pH của dung dịch hay hỗn dịch thuốc tiêm cần được điều chỉnh tới một
giá trị nào đó với mục đích:
- Tăng độ tan của dược chất (xem mục trên)
- Đảm bảo độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm: Tuỳ vào đặc tính lý,
hoá mà mỗi hoạt chất sẽ tồn tại ở một pH thích hơp (ít bị phân huỷ, ít bị ôxy
hoá, không chuyển dạng kết tủa) trong quá trình pha chế, cũng như trong
quá trình bảo quản, phân phối, sử dụng thuốc.
Sự biến đổi pH thuốc tiêm có thể xảy ra trong quá trình bảo quản thuốc
giảm độ ổn định của thuốc. Sự cần thiết phải duy trì pH thuốc tiêm ở một giá
trị thích hợp, đảm bảo thuốc có độ ổn định cao đồng thời cho phép các hệ đệm
sinh lý của cơ thể nhanh chóng điều chỉnh pH nơi tiêm về pH máu là 7,4.

- Giảm đau, giảm kích ứng và hoại tử nơi tiêm thuốc: Cơ thể có thể chịu
đựng được pH từ 4- 10 nhờ các hệ đệm sinh lý của cơ thể. Nhưng nếu pH quá
kiềm (>10) hay quá acid (< 3) sẽ gây kích ứng mạnh, đau nơi tiêm thậm chí
có thể gây hoại tử mô đặc biệt là khi tiêm dưới da hay tiêm bắp.
- Tăng sinh khả dụng cuả thuốc'. Với các thuốc tiêm bắp hay tiêm dưới
da, dược chất phải hấp thu qua màng sinh học từ nơi tiêm vào tuần hoàn rồi từ
đó phân bố đến nơi tác dụng của thuốc. Màng sinh học có thành phần chủ yếu
5
là lipid và protein trong đó lớp lipid kép được coi là bộ khung cơ bản [23].
Dược chất có tính thân lipid dễ thấm qua màng sinh học hơn. Đối với các dược
chất là acid yếu hay base yếu mức độ thân lipid của chúng phụ thuộc
vào mức độ ion hoá của dược chất. Dạng không ion hoá tan tốt trong lipid hơn
nên dễ thấm qua các màng sinh học hơn. Do đó cần lựa chọn một pH thích hợp
vừa để đảm bảo độ ổn định của thuốc vừa đảm bảo sinh khả dụng cuả thuốc
Các chất chống oxy hoá.
Nhiều dược chất như, morphin, vitaminC bản thân chúng là các các chất
khử nên rất dễ bị oxy hoá. Kết quả làm giảm hàm lượng dược chất trong chế
phẩm, giảm tác dụng của thuốc, thậm chí tạo ra các sản phẩm gây độc cơ thể.
Để hạn chế đến mức thấp nhất quá trình oxy hoá có thể có một số biện pháp:
- Sử dụng dược chất, dung môi, hoá chất có độ tinh khiết cao để hạn chế
sự có mặt của gốc tự do, ion kim loại nặng trong thành phần của thuốc.
- Điều chỉnh pH của chế phẩm đến một giá trị thích hợp mà tại đó tốc độ
phản ứng oxy hoá là thấp nhất.
- Thêm chất chống oxy hoá như: Chất sinh S02 ( muối kali Sulfit, bisulfit,
metabisulfit, dithonit )- Ngoài ra các chất như acid ascorbic, natri
formadehyd sulfoxylat ( Rongalit), thiure
- Thêm chất hiệp đồng chống oxy hoá: Muối natri của acid ethylendiamin
tetra-acetic (Na.EDTA ) một số acid dicarboxylic (acid citric, acid taric )-
Để chống oxy hoá hiệu quả người ta còn phối hợp các kỹ thuật bào chế
như dùng nước cất loại oxy hoà tan, điều chỉnh pH trước khi hoà tan dược

chất, tiến hành pha chế nhanh hoặc pha chế trong thiết bị hoà tan kín để hạn
chế đến mức thấp nhất thời gian của dược chất tiếp xúc với oxy, hàn ống trong
dòng khí trơ đây là biện pháp chống oxy hoá hiệu quả cao [19]. Dùng bao bì
thuỷ tinh màu có tác dụng ngăn tia tử ngoại để đóng thuốc, tiệt khuẩn ở nhiệt
độ thích hợp để hạn chế tác động bất lợi của nhiệt độ cao.
6
1.1.1.4. Bao bì [1], [15]
Bao bì đóng thuốc tiêm là một thành phần không thể thiếu để có một sản
phẩm thuốc tiêm. Bao bì đóng thuốc tiêm có vai trò bảo vệ thuốc tránh các tác
nhân môi trường và duy trì độ vô khuẩn của thuốc, tạo điều kiện thuận lợi khi
vận chuyển, bảo quản và sử dụng. Bao bì có thể bằng thuỷ tinh, chất dẻo
Thuốc tiêm tiếp xúc với bao bì từ khi thuốc được đóng vào, bị tác động
của nhiệt độ cao trong quá trình tiệt khuẩn và tiếp xúc liên tục trong quá trình
bảo quản cho đến khi thuốc được sử đụng cho người bệnh. Trong quá trình lâu
dài như vậy các thành phần của bao bì có thể khuếch tán vào trong thuốc kết
quả là làm biến đổi dược chất trong chế phẩm, do vậy khâu chọn bao bì đóng
vai trò quan trọng trong việc bảo đảm chất lượng thuốc.
1.1.2. Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm.
Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm đóng vai trò quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp
đến chất lượng thuốc tiêm
Một số biện pháp kỹ thuật làm tăng độ ổn định của thuốc
- Đóng ống và hàn ống trong dòng khí trơ
- Tiến hành pha chế nhanh đối với sản xuất qui mô nhỏ và pha chế kín với
qui mô công nghiệp.
- Sản xuất trong điều kiện vô khuẩn hay tiệt khuẩn bằng các biện pháp
thích hợp đối với các dược chất dễ bị phân huỷ bởi nhiệt độ.
1.2. ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
Theo quan điểm của bào chế hiện đại một chế phẩm thuốc muốn đưa vào
sử dụng phải có nghiên cứu đầy đủ về độ ổn định và sinh khả dụng nhằm đảm
bảo an toàn và hiệu quả điều trị của thuốc [16].

Độ ổn định của thuốc tiêm chịu ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố: Các yếu
tố thuộc về công thức như bản chất dược chất, dung môi, pH, các chất khác,
bao bì hay điều kiện bảo quản như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng Do đó việc
nghiên cứu đánh giá độ ổn định của thuốc là một việc rất quan trọng để đảm
bảo chất lượng thuốc.
7
- Các chỉ tiêu chất lượng của dung dịch thuốc tiêm cần được đánh giá khi
nghiên cứu độ ổn định:
+ Lý học: Màu sắc, mùi vị, độ trong
+ Hoá học: Định lượng, sản phẩm phân hủy và tạp chất liên quan.
+Vi sinh vật học: Nội độc tố, độ nhiễm khuẩn, chất gây sốt.
- Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định:
+ Phát hiện được mức độ phân huỷ
+ Xác định được điều kiện bảo quản để có hạn dùng mong muốn
1.2.1. Tốc độ phân huỷ thuốc và các yếu tố ảnh hưởng [4]
1.2.1.1 Tốc độ phân huỷ của thuốc
Tốc độ phân huỷ thuốc (v) là sự giảm hàm lượng của dược chất (dc) theo
, V • . _ _ d c
thời gian v = " d
Các phương trình biểu thị tốc độ phản ứng phân huỷ trong dung dịch
được trình bày trong bảng 2.
Các công trình nghiên cứu cho thấy đa số các dược chất phân huỷ theo
phản ứng bậc 1
Bảng 2: Các phương trình biểu thị tốc độ phản ứng phân huỷ trong dung
dịch thuốc
Tốc độ phản ứng
Phương trình vi phân
Phương trình tích phân
Bậc 0
dc v

V = = K
dt
u
1 «
o
u
II
Bậc 1
<
1!
1
oJ o.
<->■ 1 o
II
n
K = - l n ^
t c
Bậc2
(nếu a=b)
V = - — = KC2
dt
Kt = ^ - - ị -
c Co
Trong đó: K là hằng số tốc độ, c là nồng độ chất tham gia phản ứng
Với phương trình bậc 2: a, b là nồng độ ban đầu của các chất tham gia
phản ứng
8
1.2.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phân huỷ thuốc
Nhiệt độ: Dựa vào thực nghiệm vant-Hoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng
về ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng như sau: Tốc độ phản ứng tăng

lên 2-3 lần khi nhiệt độ tăng thêm 10°c. Cơ sở của nghiên cứu ảnh hưởng của
nhiệt độ đến tốc độ của phản ứng dựa trên phương trình Arrhenius [4], [20].
Ị TI E ( l l ì
® Krp2 2,3 03 ^1^ T2
Trong đó: K là hằng số tốc độ phản ứng, E là năng lượng hoạt hoá
T là nhiệt độ tuyệt đối, R là hằng số khí lý tưởng
Như vậy có thể dùng phương pháp lão hoá cấp tốc để thúc đẩy nhanh tốc
độ phân huỷ thuốc, rút ngắn thời gian theo dõi đánh giá để dự báo tuổi thọ của
thuốc. Phải đảm bảo nguyên tắc là nhiệt độ lão hoá cấp tốc không làm thay đổi
cơ chế phân huỷ thuốc.
Bằng thực nghiêm tính được các giá trị K ở các nhiệt độ khác nhau. Để có
giá trị K chính xác dùng phương pháp bình phương tối thiểu. Từ các giá trị K
và T tính được E, suy ra tuổi thọ ở nhiệt độ thường theo phương trình trên.
Ánh sáng và đồ bao gói
Ảnh sáng và đồ bao gói ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của thuốc. Cơ chế
phản ứng là phản ứng chuỗi do các photon ánh sáng có năng lượng tác dụng
vào phân tử dược chất tạo ra gốc tự do dẫn tới chuỗi các phản ứng phân hủy.
1.2.3. Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc.
1.2.3.1. Cơ sở, trang thiết bị nghiên cứu độ ổn định [4].
Để nghiên cứu độ ổn định cần xây dựng chương trình nghiên cứu khoa
học và hợp lý dựa trên các qui định về độ ổn định của thuốc.
- Các trang thiết bị cần cho bảo quản: Tủ vi khí hậu; tủ lạnh (-2°C—» -8°
C); tủ đá (-18°C-»20°C); đèn tủ ngoại; đèn huỳnh quang
- Các trang thiết bị cần cho thử nghiệm hoá học: Máy sắc kí lỏng hiệu
năng cao, hoặc máy sắc kí khí, máy đo phổ hồng ngoại, máy đo phổ hấp thụ tử
ngoại
9
Điều quan trọng nhất trong phương pháp kiểm nghiệm áp dụng với thiết
bị tương ứng phải đặc hiệu, tách riêng được dược chất và sản phẩm phân huỷ.
Phép định lượng phải đảm bảo độ chính xác, độ tuyến tính

^ 1.2.3.2. Các kiểu thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định.
Nghiên cứu độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc [4], [8]
Đây là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc trong điều kiện
nhiệt độ thực nghiệm cao hơn nhiệt độ thường để thúc đẩy nhanh sự phân huỷ
của thuốc, giảm thời gian nghiên cứu. Nhiệt độ lão hóa được qui định ở bảng 3
Bảng 3: Quy định về điều kiện bảo quản, thời gian thử và số lô thuốc
trong thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định
Loại thử
nghiêm
Điều kiện bảo quản
Thời gian
Số lô tối
thiểu
Cấp tốc
Quy định chung: T°: 40°c ± 5 °c
RH: 75% ± 5%
6 tháng
3 lô
Thử nghiệm bổ sung
T°: 30°c±2°c
RH: 60% ± 5%
Dài hạn
Với các nước châu âu
T°: 25°c ± 2°c
RH: 60% ± 5%
12 tháng
3 lô
(thuốc có
dược chất
bền vững 3

lô, kém bền
vững 2 lô)
Các nước đông nam á
T°: 30°c± 2°c
RH:,6Õ^±5%
Trong thí nghiệm lão hoá cấp tốc, khi xảy ra sự biến đổi có ý nghĩa, tiến
hành thêm ở điều kiện bổ sung
Sự biến đổi có ý nghĩa được qui định như sau:
- Giảm 5% hàm lượng dược chất so với ban đầu thì không đạt yêu cầu về
hàm lượng
- Sản phẩm phân huỷ vượt quá giới hạn qui định.
- Không đáp ứng các yêu cầu đề ra trong tiêu chuẩn như hình thức cảm
quan, mùi vị, màu sắc, độ trong, độ đồng nhất, các chỉ tiêu vật lý, hoá lý.
10
Có thể tiến hành thử nghiệm khắc nghiệt: Nhiệt độ là 50°c, 60°c, 70°c,
độ ẩm 75%, có tác động của ánh sáng .hay nhiệt độ thấp (-5 đến 5°C)
Bảng 4: Nhiệt độ và thời hạn bảo quản
Ttn(°C)
30 40 50 60 70 80 90 100
At(°C) 10 20 30 40 50 60 70 80
Thời hạn kiểm tra (ngày)
92 46 23 11 6
69
34 17
Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện dài hạn
Nhằm đánh giá một cách toàn diện kể cả tiêu chuẩn chất lượng, không
đánh giá được trong phương pháp lão hóa cấp tốc. Từ đó kết luận một cách
chính xác tuổi thọ của thuốc [4], [8].
Để đánh giá đầy đủ độ ổn định của thuốc cần khảo sát một số chỉ tiêu về
hàm lượng dược chất trong sản phẩm hoặc nguyên liệu làm thuốc, một số chỉ

tiêu về độ ổn định dạng bào chế thuốc tiêm như: Sự kết tủa, sự biến mầu dung
dịch, sự đông vón, tập hợp, độ vô khuẩn, chất gây sốt [4]
1.3. HALOPRIDOL VÀ CÁC DẠNG BÀO CHẾ
Haloperidol là thuốc an thần chủ yếu, tiêu biểu cho nhóm an thần kinh đa
năng, an thần kinh, chống thao cuồng, ảo giác [2]. Halopridol thuộc dẫn chất
butyrophenol được sử dụng chủ yếu trong bệnh tâm thần phân liệt. Trên thị
trường Việt Nam hiện nay chỉ tồn tại một số chế phẩm thuốc tiêm haloperidol
dung dịch nước của các nhà sản xuất Việt Nam.
1.3.1. Công thức, tính chất vật lý, hoá học
-Công thức [16]
OH
C21H23C1FN02
M=375.9
Tên khoa học: 1 Butanone, 4-[4-4(clorophenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]
-l-(4-fluorophenyl)
11
- Tính chất vật lý [22], [25], [27]
Vô định hình, vi tinh thể, màu trắng hay vàng nhạt, hấp thụ cực đại ở
X = 246 ± '2nm; pKa = 8,3- Nhiệt độ nóng chảy dạng base là 148°c dạng muối
hydroclorid là 226 - 227,5°c.
- Độ tan [5], [23].
Độ tan 1/10.000 trong nước, 1/60 trong alcol, 1/15 trong cloroform, 1/200
trong ether, ít tan trong dicloromethan, metyl alcol
Dạng muối hydroclorid độ tan trong nước là 300mg/100ml
Ngoài ra còn tồn tại ở dạng haloperidol decanoat
1.3.2. Dược động học và tác dụng dược lý [2], [6], [17], [21].
Haloperidol là thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenol.Theo các
nghiên cứu dược lý cho thấy haloperidol tác dụng lên thần kinh trung ương,
ngoài ra còn có tác dụng chống nôn mạnh. Người ta cho rằng tác dụng an thần
mạnh là do ức chế receptor dopaminergic trung ương, tuy nhiên cơ chế chính

xác của tác dụng chống tâm thần là chưa rõ ràng, cơ chế chống nôn vẫn chưa
được làm sáng tỏ. Một số thuốc thuộc nhóm phenothiazin như clopromazin,
procloperazin, haloperidol ảnh hưởng trực tiếp tới vùng cảm nhận hoá học có
lẽ là do chẹn dopamin ở vùng này.
Haloperidol được đưa vào cơ thể theo nhiều đường khác nhau: Đường
uống, đường tiêm Với thuốc đưa theo đường tiêm bắp nồng độ đỉnh (Cmax)
đạt được sau 10-20 phút. Tác dụng dược lý sau 30- 45 phút, trạng thái cân
bằng đạt được sau 1 tuần. Sinh khả dụng từ 32- 86%, trung bình 60%. Tiêm
bắp dạng halopeirol decanoat nồng độ đạt được sau 1 ngày, nồng độ đỉnh đạt
được trong khoảng 6-7 ngày. Nồng độ ổn định kéo dài trong 3 tháng. Với
thuốc đưa theo đường uống nồng độ đỉnh đạt được sau 4- 6 giờ, thời gian bán
thải của thuốc là 24 giờ, sinh khả dụng khoảng 60%.
Haloperidol được phân bố vào cơ thể chủ yếu ở gan, ít hơn ở phổi, não,
thận, lách, tim. Qua được hàng rào rau thai và sữa mẹ, liên kết với protein
huyết tương 92%. Thuốc được chuyển hoá chủ yếu qua cytocrom P450 của
12
microsom gan. Haloperidol và chất chuyển hoá được thải trừ chậm qua nước
tiểu và phân và một lượng nhỏ thải trừ ở dạng chưa biến đổi. Dạng tiêm bắp
haloperidol decanoat thải trừ rất chậm.
1.3.3. Chỉ định [2], [6], [17].
Dùng điều trị các chứng loạn thần kinh khác nhau như tâm thần phân liệt,
tình trạng hoang tưởng, ảo giác, thao cuồng, rối loạn hành vi tư cách, hội
chứng Tourette ở trẻ em và người lớn.
Trong chuyên khoa khác: Tác dụng chống nôn, gây mê, làm dịu các phản
ứng sau liệu pháp tia xạ, hoá trị liệu và bệnh ung thư.
1.3.4. Tác dụng không mong muốn [6], [17].
Hội chứng ngoại tháp xảy ra từ 40%- 70% tổng số người điều trị.
Haloperidol thường làm tăng nồng độ prolactin trong huyết tương tuỳ
thuộc liều dùng
Tác dụng không mong muốn khác: Đau đầu, chóng mặt, trầm cảm, an

thần, hội chứng Parkinson, ngồi nằm không yên, loạn vận động muộn có thể
xảy ra khi dùng kéo dài
1.3.5. Dạng bào chế [6], [10], [11], [28].
- Viên nén haloperidol: 0,5mg; 1,5mg; 5,0mg; 10mg; 20mg
Biệt dược: Haloperidol
- Dung dịch uống haloperidol: 0,05% ; 0,2%
- Haloperidol tiêm:
+ Dung dịch nước: 5mg/ml; 10mg/ml
Một số chế phẩm đang lưu hành trên thị trường Việt Nam
Halopridol, ống lml, 0,5% - Xí nghiệp dược phẩm TƯ5, Đà Nẵng
Halopridol, ống lml, 0,005g- Công ty dược- Vât tư y tế Hải Dương
Halopeirdol, ống lml, 0,5% - Công ty dược phẩm Pharmadic TPHCM
+Tác dụng kéo dài (haloperidol decanoat) trong dung dịch dầu: 50 mg/ml;
100 mg/ml
Biệt dược: Hadol, halopidol, halidol, haldol decanoat
13
1.3.6. Tư liệu nghiên cứu về độ ổn định của haloperidol
- Theo tài liệu [22] benzyl alcol có thể bảo vệ haloperidol chống lại sự
phân huỷ của ánh sáng.
- Haloperidol bị phân huỷ bởi ánh sáng do đó phải bảo quản tránh ánh
sáng.
- Tài liệu [28] đã đưa ra nghiên cứu tuổi thọ của dung dịch haloperidol
(0.5 mg/ml) trong acid lactic 1%, pH >3 ở 25°c từ 62 đến 64 tháng và 110°c
là 42 đến 50 ngày.
Một số sản phẩm phân huỷ của haloperìdol [18]
- Công thức a: 4-(4-chlophenyl)-4-hydroxy piperidine
- Công thức b: 4-fluorobenzoic acid
- Công thức c: 4[-4-(4-clorophenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-l-(4-
hydroxylphenyl) - 1- butanone. Hydroclorid
- Công thức d: Trans-4[-4-(4-clorophenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-l-

4fluorophenyl)-1 -butanone, N-oxide-monohydrat
- Công thức e: Cis-4[-4-(4-clorophenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-l-
(4fluorophenyl)-1 -butanone, N-oxide
- Công thức /: 4[-4-(4-clorophenyl)-3, ố-dihydro-l(2H)-piridinyl]-l-
(4fluorophenyl)-l butanone
- Công thức các sản phẩm phân huỷ xem phụ lục 1
14
PHẦN n : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN
CỨU, VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
- Haloperidol nguyên liệu
- Mẫu thuốc tiêm haloperidol 5mg/ml xí nghiệp dược phẩm A. Số lô
011203, ngày sản xuất 23.12.2003, hạn dùng: 12- 2005
- Các mẫu tự bào chế
2.1.2. Nguyên vật liệu
Tên
Nơi sản xuất
Tiêu chuẩn chất lượng
Acid lactic
Trung Quốc
BP
Propylen glycol
Trung Quốc BP
Etanol 96°
Trung Quốc BP
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Acid hydroclorid

Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Dinatrihydrophosphat
Trung Quốc
BP
Kalidihydrophosphat
Trung Quốc
BP
Methanol(chiết) Trung Quốc
BP
Methanol
Prolabo-Pháp
HPLC
Acetonitril
J.Baker-Mỹ
HPLC
Tetrahydrofuran
Merch-Đức HPLC
Triethylamin
Merch-Đức
HPLC
Acid phosphoric
J.Baker-Mỹ
HPLC
Nước cất pha tiêm
Xí nghiệp DP-TƯ 2
DĐVNIII
2.1.3. Phương tiện nghiên cứu
- Máy sắc kỷ lỏng hiệu năng cao: Spectra System (Thermo Finigan) Mỹ
- Cột sắc kỷ: C18; 250 X 4,6 ram

15
- Máy đo quang phổ: spectronic Unicam - Anh
- Tủ vi khí hậu: Sannyo - Nhật
- Máy đóng ống và hàn ống thuốc tiêm: Rota - Đức
- Máy đo pH: MP-220 - Thụy Sỹ
- Máy siêu âm - Đức
- Cân phân tích: BP-121S-Satorius - Đức
- Máy nén và cột lọc nước
-Tủ sấy, bếp điện, nồi cách thuỷ
2.1.4. Các phương pháp nghiên cứu
2.1.4.1. Phương pháp bào chê thuốc ãêrn [1]
Do đặc điểm của haloperidol là khó tan trong nước để đạt được mục tiêu
ta phải áp dụng phương pháp hoà tan đặc biệt: Kết hợp việc sử dụng hỗn hợp
dung mồi và điều chỉnh pH theo sơ đồ sau.
Sơ đồ 1: Quy trình bào chế thuốc tiêm haloperidol
16
Hoà tan haloperidol trong hỗn hợp dung môi gồm: Acid lactic, EtOH, PG
thêm nước cất pha tiêm đến vừa đủ thể tích, điều chỉnh pH bằng dung dịch
NaOH IN (dung dịch HCl IN) vừa đủ đến pH cần nghiên cứu. Lọc dung dịch
bằng màng lọc (ị) = 0,45 ụm. Kiểm tra bán thành phẩm (độ trong và pH). Đóng
ống (ống đã rửa sạch và sấy khô ở 120°c trong 6 giờ), hàn ống, kiểm tra độ hở
của ống sau đó tiệt khuẩn ở 100°c trong 1 giờ, kiểm nghiệm thành phẩm và
hoàn chỉnh thành phẩm.
2.I.4.2. Phương pháp HPLC để định tính và định lượng Haloperidol
Tiến hành chuẩn bị mẫu và chạy sắc ký với các điều kiện sau:
- Pha động: Tuỳ vào hệ dung môi khảo sát (pha động lắc siêu âm 30 phút
và đuổi khí, chỉ sử dụng trong ngày)
- Cột sắc ký: C18 - 250 X 4,6 mm
- Tốc độ dòng: lml/phút
- Detector u v : 248 nm

- Thể tích tiêm mẫu: 15 jUl
Yêu cầu: - Các píc thu được phải gọn, tỷ lệ kéo đuôi < 2
- Phải có sự tuyến tính giữa nồng độ và diện tích píc trong
khoảng khảo sát
Định tính: Dựa trên nguyên tắc so sánh sắc ký đồ của mẫu chuẩn và mẫu
thử khi chạy sắc ký
Định lượng: Dựa trên nguyên tắc định lượng viên nén haloperidol bằng
HPLC [27]
Mẩu chuẩn: Cân một lượng chính xác haloperidol chuẩn (mẫu chuẩn của
viện kiểm nghiệm) pha loãng trong pha động (lắc siêu âm để hoà tan) thu được
dung dịch có nồng độ 100 /Jg/ml.
Mẫu thử: Lấy một thể tích thuốc tiêm chính xác haloperidol cho vào bình
định mức, Dha loãng trong pha động đến nồng độ tương đương với mẫu chuẩn
Định lượng bằng HPLC các mẫu với các điều kiện trên, kết quả thu được
biểu thị bằng diện tích píc dựa vào thời gian lưu. Từ đó tính được lượng m
(mg) haloperidol trong thể tích thuốc tiêm đã lấy theo công
17
c là nồng độ của haloperidol trong mẫu chuẩn (mg/ml)
St là diện tích píc của mẫu thử
Sc là diện tích píc của mẫu chuẩn
f là hệ số pha loãng của mẫu thử
2.1.4.3. Phương pháp đo quang phổ trong định lượng thuốc tiêm
Haloperidol [27]
Mẫu chuẩn: Cân lượng chính xác haloperidol hoà tan trong HC1 (1/20)
(lắc siêu âm để hoà tan), tiếp tục pha loãng để đạt được nồng độ 20 ụg/mì
Mẫu thử: Lấy một thể tích chính xác thuốc tiêm pha loãng cùng với HC1
(1/20) và chiết bằng ether lấy lớp acid pha loãng bằng HC1 (1/20) đến nồng độ
mẫu thử tương đương mẫu chuẩn.
Đo quang ở bước sóng X =248 nm. Kết quả được tính được là hàm lượng
haloperidol trong mẫu thử.

f.Cc.At
V.Ac
Cc: Nồng độ dung dịch chuẩn và thử
Ac, At: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và thử
f: là hệ số pha loãng, V là thể tích mẫu thử
2.1.4.4. Phưong pháp lão hoá cấp tốc
Thử nghiệm lão hoá cấp tốc ở các điều kiện khác nhau như sau:
- Điều kiện 1: 40°c ± 2°c và ánh sáng (cường độ 15.000 lux), 1 tháng lấy
mẫu 1 lần
- Điều kiện 2: 60°c ± 2°c 11 ngày lấy mẫu 1 lần
- Điều kiện 3: 70°c ± 2°c 6 ngày lấy mẫu 1 lần
- Điều kiện 4 :100°c ± 2°c lấy mẫu ở các thời điểm 8h; 16h; 24h
2.1.4.5. Phương pháp xác định độ hoà tan của dược chất.
18
Dùng một lượng haloperidol thêm vào đó một lượng nước cất lắc siêu âm
trong 3 giờ để tạo dung dịch bão hoà, lọc tiến hành pha loãng để định lượng
hàm lượng dược chất hoà tan bằng HPLC, tính toán hàm lượng hoà tan theo
phương pháp ở phần 2.1.4.1. Tiếp tục siêu âm cho đến khi định lượng thấy
hàm lượng không tăng lên. [12].
2.1.4.6. Phương pháp xử lý sô' liệu.
Bố trí theo phần mềm thí nghiệm MODDE 5.0
Xử lý theo phần mềm ANNA
Tính toán kết quả trên MS- EXCEL [3]
n: là số thí nghiệm; R: là hệ số tương quan
Nếu: R >0 là tương quan thuận; R <0 là tương quan nghịch
0,7 < \Rị <1 thì X, Y tương quan chặt chẽ
0,5 < ịRị <0,7 thì X, Y tương quan '
0,3 < \R\ <0,5 thì X, Y tương quan yếu
n
^YV

- Phân tích tương quan : R =
¿(Xi-X).(Yi-Y)
- Độ lêch chuẩn: SD = s =
- Phương sai: s2 =
-

-
n-1
- Đô lêch chuẩn tương đối: RSD ==.100%
u,. c 2 _ (na -1 )s ẩ + (nb - 1)sb
- Độ lệch chuẩn chung: SẨ =


-
na +nb - 2
ọ
- Độ lệch chuẩn chung: Sq =
19